umwelt-online: EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Anhang 12

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Hinweis:

Der Inhaber einer oder der Antragsteller für eine Zulassung eines Arzneimittels, das unter Verwendung ionisierender Strahlen hergestellt wird, sollte auch die Mitteilung des Ausschusses für Arzneispezialitäten der Europäischen Agentur (CPMP) "Ionising radiation in the ma-nufacture of medicinal products" beachten.

Einleitung

Ionisierende Strahlen können im Verlauf der Herstellung für verschiedene Zwecke eingesetzt werden, darunter zur Verminderung der Keimzahl und zur Sterilisation von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterialen oder Produkten sowie zur Behandlung von Blutprodukten. Es gibt zwei Arten von Strahlen für eine Strahlenbehandlung: Gammastrahlen, die von einer radioaktiven Quelle ausgestrahlt werden, und Hochenergie-Elektronenstrahlen (Betastrahlung), die mit einem Beschleuniger erzeugt werden. Gam-mastrahlung: hier können zwei verschiedene Verfahren angewandt werden:

1. Chargenbetrieb: Die Produkte werden an festgelegten Stellen um die Strahlungsquelle herum angeordnet, wo sie während der Bestrahlung verbleiben.
2. Kontinuierlicher Betrieb: Die Produkte werden durch ein automatisches Fördersystem in die Bestrahlungskammer gebracht, passieren die Strahlungsquelle auf einem definierten Weg und mit einer geeigneten Geschwindigkeit und werden anschließend aus der Kammer herausgeführt.

Elektronenbestrahlung: Die Produkte werden an einem kontinuierlichen oder intermittenten Hochenergie-Elektronenstrahl (Betastrahlung) vorbeigeführt und von diesem in einer Hin- und Rückbewegung bestrahlt.

Verantwortlichkeiten

1. Die Strahlenbehandlung kann vom pharmazeutischen Unternehmer oder - im Lohnauftrag - vom Betreiber einer Bestrahlungseinrichtung (einem "Auftragnehmer") vorgenommen werden; beide müssen im Besitz einer entsprechenden Herstellungserlaubnis sein.

2. Der pharmazeutische Unternehmer trägt die Verantwortung für die Qualität des Produkts, einschließlich der Erreichung des Bestrahlungsziels. Der Auftragsbetreiber der Bestrahlungseinrichtung trägt die Verantwortung dafür, dass die vom Hersteller geforderte Strahlendosis tatsächlich an das Bestrahlungsbehältnis (d.h. das äußerste Behältnis, in dem die Produkte bestrahlt werden) gelangt.

3. Die erforderliche Dosis, einschließlich der begründeten Grenzwerte, werden im Zulassungsantrag für das Produkt genannt.

Dosimetrie

4. Dosimetrie wird definiert als Messung der absorbierten Dosis mit Hilfe von Dosimetern. Das Verständnis und die richtige Anwendung des Verfahrens sind für die Validierung, Abnahme und Kontrolle des Prozesses von essentieller Bedeutung.

5. Die Kalibrierung jeder Charge von Routinedosimetern sollte einem nationalen oder internationalen Standard entsprechen. Die Gültigkeitsdauer der Kalibrierung sollte angegeben, begründet und beachtet werden.

6. In der Regel sollte zur Erstellung der Kalibrierungskurve der Routinedosimeter und zur Messung der Veränderung ihrer Absorptionswerte nach der Bestrahlung ein und dasselbe Instrument verwendet werden. Wird ein anderes Instrument verwendet, sollte die absolute Absorption jedes Instruments ermittelt werden.

7. Je nach Art des verwendeten Dosimeters ist auf mögliche Ursachen einer Ungenauigkeit zu achten, z.B. Änderungen im Feuchtigkeitsgehalt, Temperaturänderungen, Zeitraum zwischen Strahlenbehandlung und Messung, Dosisrate.

8. Die Wellenlänge des Instruments zur Messung der Absorptionsänderungen bei Dosimetern und das zu deren Dickenmessung verwendete Instrument sollten regelmäßig kalibriert werden; die Abstände zwischen diesen Prüfungen sind aufgrund der Stabilität, des Verwendungszwecks und des Gebrauchs festzulegen.

Validierung des Prozesses

9. Mit der Validierung wird der Nachweis erbracht, dass durch den Prozeß, d.h. die Abgabe der vorgesehenen Dosis an das Produkt, die erwarteten Ergebnisse erzielt werden. Die Anforderungen an die Validierung werden ausführlicher in der Leitlinie "Einsatz ionisierender Strahlen bei der Herstellung von Arzneimitteln" beschrieben.

10. Teil des Validierungsverfahrens ist die Erstellung eines Strahlungsverteilungsplans ("dose mapping"), der die Verteilung der absorbierten Dosis innerhalb des Bestrahlungsbehältnisses bei Anordnung des Produkts in einer definierten Konfiguration zeigt.

11. Die Spezifikation einer Strahlenbehandlung sollte mindestens folgende Punkte enthaltend:

1. nähere Angaben zur Verpackung des Produkts;
2. das (die) Beschickungsmuster des Produkts im Bestrahlungsbehältnis. Wenn die Beschickung des Bestrahlungsbehältnisses mit verschiedenen Produkten zulässig ist, ist besonders darauf zu achten, dass es zu keiner Unterdosierung eines Produkts höherer Dichte kommt oder andere Produkte nicht im Strahlenschatten des Produkts höherer Dichte liegen. Jede Beschickung mit verschiedenen Produkten sollte spezifiziert und validiert werden;
3. das Beschickungsmuster der Bestrahlungsbehältnisse um die Quelle (Chargenbetrieb) oder der Weg durch die Kammer (kontinuierlicher Betrieb); d) minimale und maximale Grenzwerte für die aufgenommene Dosis des Produktes [entsprechend einer normalen dosimetrischen Messung];
4. minimale und maximale Grenzwerte für die aufgenommene Dosis des Produktes [entsprechend einer normalen dosimetrischen Messung];
5. Höchst- und Mindestwerte der vom Bestrahlungsbehältnis absorbierten Dosis und zugehöriges Verfahren zur Routine-Dosimetrie zwecks laufender Kontrolle dieser Dosis;
6. sonstige Prozeßparameter, z.B. Dosisrate, maximale Expositionsdauer, Anzahl der Expositionen usw. Wenn die Strahlenbehandlung im Auftrag vorgenommen wird, sollten mindestens die Teile (d) und (e) der Spezifikation der Strahlenbehandlung zu den Vertragsbedingungen gehören.

Wenn die Strahlenbehandlung im Auftrag vorgenommen wird, sollten mindestens die Teile (d) und (e) der Spezifikation der Strahlenbehandlung zu den Vertragsbedingungen gehören.

Abnahme der Anlage