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21. Olaquindox
(CAS-Nr.: 23696-28-8)

(BArbBl. 11/97 S. 44)

Olaquindox wird nach oraler und nach inhalativer Applikation resorbiert; die dermale Resorption ist sehr gering [Greim 1994].

Genotoxizität:

Olaquindox war im Ames-Test und anderen bakteriellen Testsystemen sowohl mit als auch ohne Zusatz von S9-Mix mutagen [Greim 1994]. Ebenfalls positiv ohne Zusatz von S9-Mix waren ein Genkonversionstest an Hefe, ein Schwesterchromatid-Austauschtest an V79-Zellen des Chinesischen Hamsters [Greim 1994], ein Chromosomenaberrationstest an isolierten Humanlymphozyten [Tamura 1977] und ein UDS-Test in vitro an Rattenhepatozyten [Greim 1994].

In verschiedenen in vivo-Testsystemen (Mikronucleus-Test/Ratte, Maus u. Hamster [Greim 1994; Pokorna 1986], Chromosomenaberrationstest im Knochenmark von Mäusen [Sram et al. 1986 a], in Spermatogonien des Chinesischen Hamsters (ab 2 x 300 mg/kg KGW oral; NOEL: 2 x 100 mg/kg KGW) [Herbold 1983] und in Maus-Spermien (ab 20 ppm im Futter, ca. 3 mg/kg KGW/ Tag, 12 Wochen; Gesamtdosis: ca. 250 mg/ kg KGW) [Sram 1986 c]) zeigte die Substanz ein clastogenes Potential. Ebenfalls positiv verlief ein Chromosomenaberrationstest an Ehrlich-Asci-testumorzellen in der Maus in vivo nach einmaliger i.p.-Applikation von 15 bzw. 37,5 mg/kg KGW; im Knochenmark traten bei dieser Dosierung jedoch keine Chromosomenaberrationen auf [Schöneich 1982]. Auch bei Ratten, die über einen Zeitraum von 90 Tagen Olaquindox mit der Schlundsonde in Dosierungen von 20 bzw. 100 mg/kg KGW/Tag (5 Tage/Woche) erhalten hatten, konnten keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark nachgewiesen werden [Schöneich 1983]. Ein weiterer in vivo-Chromosomenaberrationstest wurde an Schweine-Lymphozyten durchgeführt. Je 10 Tiere erhielten dazu über einen Zeitraum von 3 Monaten Futter mit folgenden Olaquindox-Gehalten: 0; 50; 100 (3 Wochen; danach 50 mg/kg für 9 Wochen); 500 mg/kg (nur 3 Tiere). Bereits bei der mit 50 mg/kg Futter niedrigsten getesteten Konzentration (ca. 2 mg/kg KGW/Tag) wurde eine leichte, statistisch jedoch noch nicht signifikante Zunahme der Aberrationen festgestellt. Bei 500 mg/kg Futter (ca. 20 mg/kg KGW/Tag) war die Aberrationsrate signifikant erhöht [Schwerin et al. 1984].

Während in Dominant-Letal-Testen an männlichen Mäusen keine genotoxischen Effekte auftraten (höchste Dosierung: 2 x 1000 mg/kg KGW oral bzw. 500 ppm im Futter für 12 Wochen), führte die 4-wöchige Verabreichung von Olaquindox mit dem Futter bei weiblichen ICR-Mäusen ab 200 mg/kg Futter (ca. 30 mg/kg KGW/Tag) zu einer erhöhten fetalen Letalität und zu vermehrten Präimplantationsverlusten [Greim 1994; Sram et al. 1986 b].

In einem anderen Dominant-Letal-Test an weiblichen NMRI-Mäusen in der Prä-Ostrusphase hatte die einmalige orale Gabe von 1000 mg/kg KGW vermehrt Prä- und Postimplantationsverluste zur Folge bei gleichzeitig verminderter Befruchtungsrate [Greim 1994].

Bei Wistar-Ratten traten nach Verpaarung von mit Olaquindox vorbehandelten Weibchen (4 bzw. 10 mg/kg KGW/Tag oral für 3 Wochen) mit unbehandelten Männchen vermehrt Präimplantationsverluste auf.

Tabelle 1: Tumorinzidenzen bei BR 46-Ratten nach Applikation von Olaquindox im Trinkwasser [Schmähl 1973]

Die Verpaarung von unbehandelten Weibchen mit vorbehandelten Männchen (10 mg/ kg KGW/Tag oral für 8 Wochen) führte zu einer erhöhten Rate an Postimplantationsverlusten [Gandalovicova & Sykora 1986].

Kanzerogenität:

Zur Frage der kanzerogenen Wirkung von Olaquindox liegen Studien an Ratten und Mäusen vor.

Bei Ratten (Stamm: BR 46) führte die lebenslängliche Olaquindox-Behandlung mit dem Trinkwasser (entsprechend 15 bzw. 75 mg/kg KGW/Tag) in beiden Dosisgruppen zu einer erhöhten Tumorinzidenz in Thymus, Hypophyse und Brustdrüse sowie nur in der 75 mg/kg-Gruppe auch in der Nebennierenrinde, möglicherweise bedingt durch die erhöhte Überlebenszeit der Tiere im Vergleich zur Simultan-Kontrolle; historische Kontrolldaten liegen nicht vor (Tabelle 1) [Schmähl 1973].

In einer Fütterungsstudie an Wistar-Ratten, beginnend mit der Verabreichung der Substanz an die Muttertiere vor der Paarung (maximal 27 mg/kg KGW/Tag, 152 Wochen), ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung; die Tumorinzidenzen lagen im Bereich der Kontrollen [Steinhoff & Boehme 1978].

Es wurde auch eine orientierende Studie an je 20 männlichen und 20 weiblichen Wistar-Ratten mit Schlundsonden-Applikation von einmal wöchentlich je 50-150 mg Olaquindox/kg KGW (als Suspension in physiologischer Kochsalzlösung; Gesamtdosis nach 460 Versuchstagen: 4700 mg/ kg KGW) durchgeführt. Als Kontrolle dienten je 25 männliche und weibliche Wistar-Ratten, die NaCl-Lösung i.p. verabreicht bekommen hatten (0,5-1,0 ml/kg KGW/Tag; 658 ml/kg KGW innerhalb von 680 Tagen). Es ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung [Steinhoff 1973].

Bei Mäusen (Stamm: NMRI) ergab sich aus einer Trinkwasserstudie (maximal 75 mg/kg KGW/ Tag, lebenslang) kein Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung (Tabelle 2) [Schmähl 1973].