umwelt-online: Wissenschaftliche Stellungnahme zur Berufskrankheit Nr. 1301 der Anlage 1 zur Berufskrankheiten-Verordnung

Wissenschaftliche Stellungnahme zur Berufskrankheit Nr. 1301 der Anlage 1 zur Berufskrankheiten-Verordnung
"Blasenkrebs durch aromatische Amine"

Vom 1. Juli 2016
(GMBl Nr. 33/34 vom 26.08.2016 S. 687, ber. S. 770)

Der Ärztliche Sachverständigenbeirat "Berufskrankheiten" beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales hat am 1. Dezember 2015 die nachstehende wissenschaftliche Stellungnahme zu der Berufskrankheit Nr. 1301 der Anlage 1 zur Berufskrankheiten-Verordnung beschlossen:

Wissenschaftliche Stellungnahme zu der Berufskrankheit Nr. 1301 der Anlage 1 zur Berufskrankheiten-Verordnung "Schleimhautveränderungen, Krebs oder andere Neubildungen der Harnwege durch aromatische Amine"

Über die in dem Merkblatt zu der Berufskrankheit Nr. 1301 (BMA 1964) und in der wissenschaftlichen Stellungnahme (BMAS 2011) aufgeführten Stoffe hinaus sind

1. Azofarbstoffe, aus denen humankanzerogene aromatische Amine abgespalten werden können

Azofarbmittel lassen sich in lösliche Azofarbstoffe und unlösliche Azopigmente gliedern, wobei Azopigmente als nicht bioverfügbar gelten. Aus Azofarbstoffen dagegen können in vivo durch enzymvermittelte Reduktion aromatische Amine abgespalten werden (Golka et al. 2004, BK-Report 1/2014, BGFA-Report 2/2009). Azofarbstoffe werden beispielsweise zur Einfärbung von Textilien, Leder, Papier, Holz, Lebensmitteln, Kosmetika und Mineralölprodukten benutzt (BK-Report 1/2014).

Bei Säugetieren finden sich Azoreduktasen u.a. in der Leber und in den Bakterien der Darm- und der Hautflora (Fouts et al. 1957; Martin et al. 1981; Kennelly et al. 1982; Hartman et al. 1978; Cerniglia et al. 1982; Chung et al. 1978; Bos et al. 1986; Platzek et al. 1999). Für Benzidinbasierte Azofarben konnte das Abspalten von Benzidin durch Azoreduktion beim Menschen gezeigt werden (Genin 1977, Lowry et al. 1980, Meal et al. 1981, Dewan et al. 1988). Handelt es sich bei den aus Azofarbstoffen freigesetzten aromatischen Aminen um kanzerogene Substanzen, können diese Tumore der Harnblase induzieren (BK-Report 1/2014, BGFA-Report 2/2009).

Eine Fall-Kontrollstudie in einem Krankenhaus in Kyoto, Japan, mit 200 männlichen Blasenkrebspatienten und 148 männlichen Kontrollpatienten der gleichen Altersgruppe ergab bezüglich einer Beschäftigung in der Seiden- bzw. Kimonofärberei ein Odds-Ratio von 6,8 (P = 0,002), wobei mindestens sieben der 17 Fälle Kimonos mit benzidinbasierten Farben bemalten. Möglicherweise kam es durch die Angewohnheit einiger Kimonomaler, ihren Pinsel zwischen die Lippen zu nehmen oder abzulecken zu einer besonders hohen Exposition (Yoshida et al. 1971, zitiert nach IARC 201 0b und IARC 2012b, da die Originalarbeit nur in japanischer Sprache vorliegt). Myslak et al. (1991) fanden in einer im Raum Dortmund in Deutschland durchgeführten Fall-Kontrollstudie bei Malern einen deutlichen Anstieg des Risikos an Blasenkrebs zu erkranken (relatives Risiko 2,76; p = 0,01; 95%-Konfidenzintervall 1,21-6,28). Die Studienautoren erwähnen eine häufige Produktion und Verwendung von Azofarbstoffen in Deutschland zur Zeit der Exposition sowie das bei Malern damals übliche selbständige Anmischen der Malerfarben, das mit erheblicher Farbstaubentwicklung einherging. Eine weitere Fall-Kontrollstudie in der Region Mataro in Spanien, in der ebenfalls ausdrücklich die Verwendung von benzidinbasierten Farben thematisiert wurde, ermittelte ein Odds Ratio von 4,41 (95 %-Konfidenzintervall 1,15-16,84) für Personen, die mit dem Färben oder Bedrucken von Textilien beschäftigt waren und hierbei aller Wahrscheinlichkeit nach gegen Azofarben exponiert waren (Gonzales et al. 1988).

Zusätzlich fand sich in einer Mortalitätsstudie von Montanaro et al. (1997) in einer Gruppe von Gerbereiarbeitern eine Häufung von Blasenkrebs als Todesursache (10 beobachtete vs. 4,13 erwartete Fälle, SMR 2,42, 95 % -Konfidenzintervall 1,16-4,46) ¹. In der entsprechenden Gerberei wurden benzidinbasierte Azofarben in großem Ausmaß eingesetzt.

In einigen anderen Mortalitätsstudien mit farbexponierten Arbeitern fand sich kein signifikanter Anstieg der Mortalitätsrate für Harnblasenkrebs (Stern 1987 und 2003, Newhouse 1978, Costantini et al. 1989). Bei Costantini et al. (1989) deutete sich zwar ein Trend im Zusammenhang mit einer längeren Latenzzeit an, jedoch war dieser statistisch nicht signifikant (für eine Zeit von 25-29 Jahren zwischen erster Exposition und dem Versterben an Blasenkrebs ergab sich ein SMR von 3 ,90) ² . Bei Mortalitätsstudien ist zu beachten, dass das Karzinom der Harnwege bei Erstdiagnose in einem frühen Stadium unter Therapie hohe Überlebensraten aufweist. Ein Harnblasenkarzinom, das als "PUNLMP" (papillary urothelial neoplasm of low malignant potential) entdeckt wird, hat eine tumorbedingte Mortalität von 1,2%. Bei einem "low-grade" papillären Karzinom beträgt die tumorbedingte Mortalität 4,4 % (Lopez-Beltran et al. 2004). Da in Mortalitätsstudien nur die Anzahl der Todesfälle, aber nicht die Zahl der überlebenden Erkrankten erfasst wird, sind sie hier nur eingeschränkt geeignet.

Eine englische Studie (Dolin 1992) verglich die Häufigkeit von Berufen in Regionen mit hoher Blasenkrebssterblichkeit mit der in England und Wales durchschnittlichen Häufigkeit. Der Anteil an Textilfärbern war in den Regionen mit hoher Blasenkrebssterblichkeit erheblich höher als im nationalen Durchschnitt, der Häufigkeitsquotient betrug 3,21 (95 % -Konfidenzintervall 1,29-6,62).

Die IARC hat 2010 sowie 2012 eine Bewertung zu benzidinbasierten Farbstoffen veröffentlicht (IARC 201 0b; IARC 2012b). Farbstoffe, die zu Benzidin abgebaut werden können, wurden als Humankanzerogene der Gruppe 1 eingestuft. Die Einstufung beruhte v. a. darauf, dass gezeigt werden konnte, dass der Metabolismus von Benzidinbasierten Farbstoffen sowohl im Tierversuch als auch beim Menschen zur Freisetzung von humankanzerogenem Benzidin führt.

Nach Angaben der Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe sind Azofarbmittel mit einer im Stoffwechsel freisetzbaren kanzerogenen bzw. kanzerogenverdächtigen Arylaminkomponente so zu handhaben, "als ob sie eingestuft wären, wie es der kanzerogenen bzw. kanzerogenverdächtigen Aminkomponente entspricht". In dieser Form wurden Azofarbstoffe auch in die MAK-Liste aufgenommen. Da es sich um eine große Zahl möglicher Kandidaten handelt, erscheint eine Prüfung jedes einzelnen Farbmittels durch die zur Einstufung sonst erforderlichen Tierversuche aktuell nicht möglich und vertretbar (DFG: MAK- u. BAT-Wert-Liste 2015).

Schlussfolgernd sind Azofarbstoffe, aus denen kanzerogene aromatische Amine freigesetzt werden können, geeignet, im Sinne der Berufskrankheit Nr. 1301 Krebs der Harnwege hervorzurufen.

Auramin kommt vor allem in Papierfarben und Pigmentlacken vor. Es wird u. a. beim Färben von Leder, Jute und Baumwolle, aber auch in Kugelschreiberminen verwendet. Des Weiteren wird Auramin z.B. für laborchemische Färbungen, für Feuerwerkskörper und zum Anfärben von Rauch im militärischen Bereich eingesetzt. Die Auraminherstellung findet mittlerweile hauptsächlich in Indien und China statt (IARC 2010a, IARC 2012a).

Die International Agency for Research on Cancer hat die Auraminherstellung als humankanzerogen eingestuft (IARC 2010a; IARC 2012a). Auch in der Richtlinie 2004/37/EG über den Schutz der Arbeitnehmer gegen Gefährdung durch Karzinogene oder Mutagene bei der Arbeit und im Verzeichnis krebserzeugender Tätigkeiten oder Verfahren nach § 3 Abs. 2 Nr. 3 GefStoffV (TRGS 906) wird der Herz-Stellungsprozess für Auramin als kanzerogen eingestuft.

Den Stoff Auramin selbst stufte die Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe bereits 1985 in die Kanzerogenitätskategorie 2 ein (DFG: MAK- und BAT-Wert-Liste 2015), die IARC stufte Auramin als "possibly carcinogenic to humans" in die Kategorie 2b ein (IARC 2012a).

Eine Studie aus Großbritannien zeigte bei Arbeitern, die in der Auraminherstellung beschäftigt waren, einen deutlichen Anstieg der Todesfälle durch Harnblasenkarzinome (sechs beobachtete vs. 0,45 erwartete Fälle, SMR 13,3; 95 %-Konfidenzintervall 4,9-29,0). Arbeiter, die zusätzlich Kontakt zu Benzidin oder ß-Naphthylamin hatten, wurden bei der Studie ausgeschlossen (Case u. Pearson 1954, SMR und Konfidenzintervall aufgrund fehlender Angabe im Originalartikel zitiert nach IARC 2010a).

Der Herstellungsprozess für Auramin ist geeignet, im Sinne der Berufskrankheit Nr. 1301 Krebs der Harnwege hervorzurufen.

Permanente Haarfarben und Stylingprodukte der früheren Jahrzehnte unterscheiden sich teilweise deutlich in ihrer Zusammensetzung von heutigen Präparaten. Es liegen nur wenige Informationen über die genaue Zusammensetzung der früheren Präparate vor, insbesondere bezüglich der Verwendung aromatischer Amine und ihrer Einsatzkonzentration. Bekannt ist die Verwendung von 2,4-Diaminoanisol in Haarfärbemitteln bis ca. 1972 und von 2,4-Toluylendiamin bis ca. 1975 (IARC 2010d). Beide Substanzen wurden von der MAK-Kommission in die Kategorie 2 eingestuft (DFG: MAK- und BAT-Wert-Liste 2015). Das von der MAK-Kommission in Kategorie 1 eingestufte Benzidin fand in Stylingprodukten Einsatz (BK-Report 1/2014).

In den 70er- und 80er-Jahren wurden Tierversuche mit oraler Gabe von damals häufig in permanenten Haarfärbemitteln eingesetzten Substanzen sowie Mutagenitätstests durchgeführt. Es ergaben sich Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität (Ames et al. 1975, NTPa, NTPb, Van Duuren 1980). Bei topischer Gabe konnte an Nagetieren jedoch keine Karzinogenität nachgewiesen werden (Burnett et al. 1980, Burnett et al. 1988).

In einer großen schwedischen Follow-up-Kohortenstudie von Czene et al. (2003) wurden 38.866 weibliche und 6.824 männliche Friseure bezüglich des Auftretens von Malignomen evaluiert. Der Follow-up-Zeitraum betrug 39 Jahre. Bei männlichen Friseuren, die in den 60er Jahren arbeiteten, ergab sich im Follow-up von 1960-1969 ein erhöhtes Risiko an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken (SIR 2,56; 95 % -Konfidenzintervall 1,36-4,39). In späteren Jahren war die Risikoerhöhung rückläufig. Über die gesamte Follow-up-Periode (1960-1998) ergab sich für den älteren Teil der Kohorte (im Jahr 1960 > 45. Lebensjahr) eine SIR von 1,51 (95%-Konfidenzintervall 1,10-2,00). Für den jüngeren Teil der Kohorte (im Jahr 1960 d 45. Lebensjahr) betrug die SIR 1,04 (95 % -Konfidenzintervall 0,74-1,40). In zahlreichen europäischen Ländern wurden in den 80er Jahren mehrere Inhaltsstoffe von Haarfärbemitteln, die im Verdacht standen krebserregend zu sein, verboten (IARC 2010d). Bei weiblichen Friseuren betrug die SIR für Blasenkrebs 1,09 bei einem 95 %-Konfidenzintervall 0,81-1,43. (Czene et al. 2003).

In einer Fall-Kontrollstudie von Gago-Dominguez et al. wurde nach Risikoadjustment bezüglich Zigarettenrauchens u. a. eine Odds ratio von 5,1 (95 % -Konfidenzintervall 1,3- 19,2) für eine Harnblasenkarzinomerkrankung bei Personen, die für zehn oder mehr Jahre als Friseure gearbeitet hatten, ermittelt (Gago-Dominguez et al. 2001).

Bolm-Audorff untersuchte 1993 in einer Fall-Kontrollstudie in Deutschland 300 Patienten (61 Frauen, 239 Männer) mit histologisch gesichertem Urothelkarzinom sowie eine nach Alter, Geschlecht und Wohnort vergleichbare Kontrollgruppe mittels standardisiertem Interview (Bolm-Audorff et al. 1993). Es fand sich u.a. ein signifikant erhöhtes Urothelkarzinomrisiko von 6,5 (95 %-Konfidenzintervall 1,2-36,6) für Beschäftigte in Friseurbetrieben.

Eine weitere Fall-Kontrollstudie in Deutschland wurde mit 531 männlichen Patienten, die ein epitheliales Neoplasma des unteren Harntraktes aufwiesen, sowie ebenso vielen Kontrollen durchgeführt (Kunze et al. 1992). Nach Adjustierung bezüglich des Rauchverhaltens ergab sich eine Odds ratio für eine Exposition durch Friseurtätigkeiten von 1,7 (95 %-Konfidenzintervall 0,6-4,5; zehn exponierte Fälle, sechs exponierte Kontrollpersonen).

Die IARC (IARC 2010d, IARC 1993) evaluierte zahlreiche epidemiologische Studien über das Risiko verschiedener Krebserkrankungen bei Friseuren. Bei 13 analysierten Fall-Kontrollstudien fanden sich für Friseure Odds ratios im Bereich von 0,9 (Glashan et al. 1981, zitiert nach IARC 2010d) bis 9,15 (Dryson et al. 2008). Eine Metaanalyse von elf Studien ergab keinen signifikanten Risikoanstieg bei männlichen oder weiblichen Friseuren ('t Mannetje et al. 1999; Kogevinas et al. 2003). Die IARC folgerte, dass beschränkte Hinweise auf ein erhöhtes Harnblasenkrebsrisiko bei Friseuren bestehen. Die Aussagekraft der Studien wurde häufig dadurch eingeschränkt, dass keine ausreichenden Angaben zur Dauer und zum Zeitraum der Exposition vorliegen. Von Seiten der IARC wurde die arbeitsbedingte Exposition, der Friseure ausgesetzt sind, als wahrscheinlich krebserregend (Gruppe 2A) beim Menschen eingestuft (IARC 2010d).

Eine Metaanalyse von 42 Studien von Harling et al. 2010 zeigte jedoch ein signifikant erhöhtes Blasenkrebsrisiko bei Friseuren, insbesondere bei Friseuren mit einer Tätigkeit von zehn Jahren oder mehr (SIR 1,70; 95 % -Konfidenzintervall 1,01-2,88).

In der Kosmetikverordnung von 1977 wurde die Verwendung von einigen aromatischen Aminen (z.B. ²-Naphthylamin, Benzidin, Toluidine inkl. ihrer Salze und ihrer halogenierten und sulfonierten Derivate, u. a.) bei der Herstellung oder Behandlung kosmetischer Mittel verboten. Für weitere aromatische Amine wurde die zulässige Höchstkonzentration in Oxidationshaarfarben festgelegt, z.B. maximal 10 % für o-/m-/p-Toluylendiamine, ihre N-substituierten Derivate und ihre Salze (Verordnung über kosmetische Mittel 1977).

Der Nachweis der arbeitsbedingten Exposition gegen ein spezielles aromatisches Amin ist meist aufgrund der Datenlage nicht möglich.

Bei langjähriger intensiver Verwendung von permanenten Haarfarben im Rahmen der Tätigkeit als Friseur/Friseurin vor dem Jahr 1977 (in der Regel länger als zehn Jahre) und Verrichtung der Arbeit ohne Handschuhe kann eine Anerkennung der Erkrankung als arbeitsbedingt erfolgen (Harling et al. 2010, BK-Report 1/2014; Bolt 2007).

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1, 2 Um eine konsistente Ergebnisdarstellung zu erzielen, wurden alle in den Original-Studien in Prozent angegebenen Risikoschätzer auf 1 normiert.