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Zur Übersicht in der Anlage 1 der BKV

Der Ärztliche Sachverständigenbeirat "Berufskrankheiten" beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales hat in seiner Sitzung am 12. Februar 2016 empfohlen, in die Anlage 1 der Berufskrankheiten-Verordnung folgende neue Berufskrankheit aufzunehmen:

"Chronisch-myeloische oder chronisch-lymphatische Leukämie durch 1,3-Butadien
bei Nachweis der Einwirkung einer kumulativen Dosis von mindestens 180 Butadien-Jahren (ppm x Jahre)"

Die hierzu vom Ärztlichen Sachverständigenbeirat erarbeitete wissenschaftliche Begründung lautet wie folgt:

1. Vorkommen und Gefahrenquellen

1,3-Butadien (CAS-Nr. 106-99-0) ist bei Umgebungsbedingungen ein farbloses Gas mit einem aromatischen Geruch (European Chemicals Bureau 2002). Möglichkeiten der Exposition bestehen vor allem in der Herstellung und der Weiterverarbeitung von 1,3-Butadien.

1.1 Herstellung von 1,3-Butadien

Historisch wurde 1,3-Butadien auch in Deutschland auf Kohle-Karbidbasis hergestellt, in den neuen Bundesländern bis 1992. Dafür standen im Wesentlichen drei chemische Verfahren zur Verfügung (Weissermel und Arpe 1978):

• Das Vier-Stufenverfahren mit Acetaldehyd aus Acetylen
• Einstufige Direktsynthese aus Ethanol nach Lebedew
• Das Reppe-Verfahren

Auf der Basis von Olefinen kamen und kommen insbesondere großtechnisch die Isolierung aus C₄-Steamcrackschnitten und die Dehydrierung von C₄-Alkanen und Alkenen aus Erdgas und Raffinerieabgasen zur Anwendung.

1.2 Verarbeitung von 1,3-Butadien

• Herstellung verschiedener Kautschuksorten (historisch und aktuell) wie z.B. Styrol-Butadien-Kautschuk (SBR), Polybutadien-Kautschuk (BR), Chloropren-Kautschuk (CR), Olefin-Kautschuk (EPM, EPDM), Butyl-Kautschuk (HR), Polyisopren-Kautschuk (IR) und Nitrilkautschuk (NBR)
• Herstellung von Methylmetacrylat-Butadien-Styrol (MBS) als Kunststoff
• Herstellung von Tetrahydrophthalsäureanhydrid als Komponente von Weichmachern durch Addition von Maleinsäureanhydrid an 1,3-Butadien
• Herstellung von Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) und nachfolgende Verarbeitung in der Konsumgüterproduktion
• Herstellung von Adiponitril zwecks Weiterverarbeitung zu Polyamiden (Kunstfasern)
• Herstellung von Treibstoff für Feststoffraketen (Hydroxylterminiertes Polybutadien[HTPB])

Anwendungsbedingt kann der 1,3-Butadien-Anteil im Styrol-Butadien-Kautschuk (SBR) schwanken. Typisch ist ein Verhältnis von 1,3-Butadien zu Styrol von 77:23. Wird der Styrolanteil erhöht, entsteht ein Styrol-Butadien-Latex, dabei sind Styrolanteile bis zu 40-45 % möglich. Diese Latices finden u. a. Anwendung in Teppichklebern, bei der Papierbeschichtung und Dachpappen. Eine weitere Spezialanwendung ist Carboxyl-Latex (XSBR) mit Anteilen von Carboxyl-Säuren von bis zu 5 % und Styrol zwischen 35 % und 85 % und dadurch bedingt auch variablen 1,3-Butadien-Anteilen. Dieser XSBR wird besonders verwendet in Klebern und als Beschichtung (Fedtke und Pritzkow 1992, European Chemicals Bureau 2002).

In der Herstellung von Styrol-Butadien-Polymer schwankte die Exposition mit 1,3-Butadien in früheren Jahrzehnten zwischen 8-20 mg/m³, entsprechend 3,6-8,9 ppm, während sie bei Messungen in letzter Zeit unter 2 mg/m³, entsprechend < 0,89 ppm, lag. Es kamen früher jedoch auch höhere kurzzeitige Expositionen in Höhe von 200 mg/m³, entsprechend 89 ppm, vor (IARC 2008). Tabelle 1 zeigt das Ergebnis von 733 Messungen, die die Präventionsdienste der Unfallversicherungsträger im Zeitraum 1984-2013 durchgeführt haben.

Tabelle 1: 1,3-Butadien-Messwerte nach mindestens sechsstündiger Probenahmedauer, die in den Jahren 1984-2013 von den Unfallversicherungsträgern erhoben wurden (Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung 2014, S. 7)

Die technische Richtkonzentration für 1,3-Butadien betrug bis zum Jahr 2004 für den Bereich der Aufarbeitung nach Polymerisation und für die Verladung 34 mg/m³, entsprechend 15,1 ppm, und im Übrigen 11 mg/m³, entsprechend 4,9 ppm (DFG 2004).

2. Kenntnisse über die Wirkung

2.1 Aufnahme, Metabolisierung und Ausscheidung

1,3-Butadien wird inhalativ aufgenommen und durch mikrosomale Monooxigenasen in sein reaktives Monoepoxid (1,2-Epoxibuten-3) überführt. In der weiteren Metabolisierung entsteht 3-Buten-1,2-diol und 3,4-Epoxi-1,2-Butandiol. 1,3-Butadien wird nach Metabolisierung als 3,4-Dihydroxybutylmerkaptursäure und 2-Hydroxy-3-Butenylmerkaptursäure im Harn ausgeschieden. Diese Metaboliten eignen sich auch für das Biomonitoring (Deutsche Forschungsgemeinschaft 1998 und 2006).

2.2 Tier- und Zellexperimentelle Studien

1,3-Butadien zeigt dosisabhängig eine krebserzeugende Wirkung bei Mäusen und Ratten. Unter anderem werden bei Mäusen Lymphome erzeugt. 1,3-Butadien wirkt nach metabolischer Aktivierung mutagen. D,L-Diepoxybutan, einer der Metabolite des 1,3-Butadien, wirkt selbst in tierexperimentellen Studien bei Mäusen und Ratten krebserzeugend. 1,3-Butadien bildet mit der DNA Addukte, die in Lymphozyten von beruflich exponierten Beschäftigten nachgewiesen werden können. 1,3-Butadien verursacht Chromosomenaberrationen sowie den Austausch des Schwesterchromatids.

Die Bildung und Elemination der krebserzeugenden Metaboliten des 1,3-Butadien, z.B. D,L-Diepoxybutan, ist abhängig von verschiedenen Enzymen, für die Polymorphismen in der Bevölkerung existieren. Beruflich gegenüber 1,3-Butadienexponierte Beschäftigte mit einer niedrigen Aktivität der Epoxidhydrolase zeigten eine vermehrte gentoxische Wirkung durch 1,3-Butadien (IARC 2008).

Die IARC geht von einer ausreichenden Evidenz für eine krebserzeugende Wirkung von 1,3-Butadien nach experimenteller Exposition von Tieren aus (IARC 2008).

2.3 Epidemiologische Studien zur krebserzeugenden Wirkung von 1,3-Budatien

Die wesentlichen Erkenntnisse über die krebserzeugende Wirkung von 1,3-Butadien stammen aus einer historischen Kohortenstudie mit ca. 16.000 Beschäftigten in acht Chemiebetrieben in den USA und Kanada, die Kunstkautschuk (Styrol-Butadien-Polymer) herstellten (Macaluso et al. 1996, Delzell et al. 2001, Sathiakumar et al. 2005, Graff et al. 2005, Cheng et al. 2007).

Die Studie hat den Vorteil eines ausreichenden Kohortenumfangs und einer detaillierten Expositionsermittlung mit Absolutangabe der 1,3 -Butadien-Konzentration und der Berechnung von kumulativen Dosen. Die Kohortenmitglieder sind zusätzlich einer relativ niedrigen Styroleinwirkung und einer Exposition mit Natriumdimethyldithiocarbamat (DMDTC) ausgesetzt. In den Tabellen 2 und 3 sind die aktuellsten Auswertungen in Bezug auf die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der kumulativen 1,3-Butadien-Dosis und dem Leukämie-Risiko dargestellt.

Tabelle 2: Relatives Risiko der Leukämiemortalität in Abhängigkeit von der Kategorie der 1,3-Butadien-Dosis nach der Studie von Graff et al. (2005)

In Tabelle 2 wurde die kumulative 1,3-Butadien-Dosis in Quartile eingeteilt. Es fand sich eine signifikante lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der kumulativen 1,3-Butadien-Dosis. In der zweithöchsten Dosisklasse bestand ein signifikant um den Faktor 2,9 erhöhtes Leukämierisiko und in der höchsten Dosisklasse ein signifikant um den Faktor 3,7 erhöhtes Leukämierisiko (Tabelle 2, Spalte 3). Wegen der Frage, ob das erhöhte Leukämierisiko in dieser Kohorte auf 1,3-Butadien oder andere Gefahrstoffe zurückzuführen ist, wurde in der Studie eine Adjustierung des Leukämierisikos für Styrol und DMDTC durchgeführt. Durch diese Adjustierung sinken die Leukämierisiken, bleiben jedoch erhöht (Tabelle 2, Spalte 4). Zwischen der kumulativen Styroldosis und dem Leukämierisiko fand sich nach Adjustierung für 1,3-Butadien und DMDTC eine inverse Dosis-Wirkungs-Beziehung. Zwischen DMDTC und Leukämie bestand nach Adjustierung für Styrol und 1,3-Butadien keine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung (Daten nicht gezeigt).

Ferner bestand in der Studie ein signifikanter Zusammenhang zwischen der 1,3-Butadien-Dosis und der Mortalität durch chronischlymphatische Leukämie, chronischmyeloische Leukämie und andere Leukämieformen, nicht jedoch in Bezug auf die Mortalität durch akute myeloische Leukämie. Das relative Risiko war in der höchsten Dosisklasse der 1,3-Butadien-Dosis von mindestens 425 (ppm x Jahre) für chronischlymphatische Leukämie um den Faktor 3,9, für chronischmyeloische Leukämie um den Fakto 7,2 und für sonstige Leukämievorkommen um den Faktor 4,0 signifikant erhöht. Der Studie ist nicht zu entnehmen, was unter anderen Leukämieformen verstanden wird. Ferner fand sich kein klarer Zusammenhang zwischen der 1,3-Butadien-Dosis und der Mortalität durch Non-Hodgkin-Lymphom und durch multiples Myelom.

In Tabelle 3 ist die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der 1,3-Butadien-Dosis, die in Dezile eingeteilt wurde, und dem Leukämierisiko dargestellt. Es ergibt sich erneut eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einem signifikant über 2 erhöhten Risiko oberhalb einer 1,3-Butadien-Dosis von etwa 185 (ppm x Jahre). Die Deutsche Forschungsgemeinschaft stufte 1,3-Butadien im Jahr 1998 wegen der krebserzeugenden Wirkung in Tierversuchen und dem Nachweis eines dosisabhängig erhöhten Leukämierisikos bei Beschäftigten in der Kunstkautschukherstellung in die Kategorie 1 der gesichert bei Menschen krebserzeugend wirkenden Gefahrstoffe ein (Deutsche Forschungsgemeinschaft 1998).

Tabelle 3: Relatives Risiko der Leukämiemortalität in Abhängigkeit von der 1,3-Butadien-Dosis nach der Studie von Cheng et al. (2007)

Von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) wurde 1,3-Butadien im Jahr 2008 in die Gruppe 1 der Stoffe eingestuft, von denen ein Krebsrisiko beim Menschen ausgeht. Maßgeblich war der dosisabhängige Anstieg des Leukämierisikos bei Beschäftigten in der Kunstkautschukherstellung. Sowohl die DFG als auch die IARC weisen darauf hin, dass das Leukämierisiko in der Kunstkautschukherstellung von der 1,3-Butadien-Dosis, aber nicht von der Styroldosis abhängig ist. DMDTC ist bislang nicht als krebserzeugend eingestuft. Die Substanz wirkt supprimierend auf das Immunsystem (Cheng et al. 2007). Die IARC (2002) hat Styrol nicht in die Gruppe 1 der Substanzen eingestuft, die bösartige Tumore verursachen. Vielmehr wurde Styrol der Gruppe 2B der möglicherweise krebserzeugenden Stoffe zugeordnet. Es bestehe lediglich begrenzte Evidenz, dass Styrol beim Menschen Krebs verursache. In der aktuellsten Auswertung der größten Kohortenstudie bei ca. 75.000 Styrolexponierten Beschäftigten in dänischen Betrieben, die glasfaserverstärkte Kunststoffe herstellten, fand sich kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leukämie und anderer hämatopoetischer Tumoren (Christensen et al. 2014).

3. Krankheitsbild

Die hämatologischen Kriterien für die Diagnose einer chronisch-myeloischen und chronisch-lymphatischen Leukämie sind Hallek et al. (2008) und Hochhaus et al. (2013) zu entnehmen.

4. Abgrenzung der besonderen Personengruppe

Als besondere Personengruppe im Sinne des § 9 Absatz 1 SGB VII werden Beschäftigte angesehen, die einer kumulativen 1,3-Butadien-Dosis von mindestens 180 (ppm x Jahre) ausgesetzt waren.

5. Anzeigekriterien für einen begründeten Verdacht

Bei der Erfüllung folgender Kriterien ist der Verdacht auf Vorliegen dieser Berufskrankheit begründet:

1. Berufliche Einwirkung von 1,3-Butadien (siehe Kapitel 1).
2. Pathologische Sicherung einer chronisch-myeloischen oder chronisch-lymphatischen Leukämie.

6. Literatur

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