umwelt-online: Richtlinie 2009/9/EG zur Änderung der Richtlinie 2001/82/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel (1)

Richtlinie 2009/9/EG der Kommission vom 10. Februar 2009 zur Änderung der Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel

(ABl. Nr. L 44 vom 14.02.2009 S. 10)

gestützt auf die Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel *, insbesondere auf Artikel 88,

(1) Für jedes Tierarzneimittel, das auf dem Gemeinschaftsmarkt in Verkehr gebracht werden soll, muss von einer zuständigen Behörde eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt werden. Hierzu ist ein Antragsdossier vorzulegen, das Angaben und Unterlagen zu den Ergebnissen der mit diesem Tierarzneimittel durchgeführten Prüfungen und Versuche enthält.

(2) Anhang I der Richtlinie 2001/82/EG enthält ausführliche wissenschaftliche und technische Anforderungen an die Prüfung von Tierarzneimitteln, auf deren Grundlage Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittels beurteilt werden sollten. Außerdem enthält er Anleitungen zu Gestaltung und Inhalt des Antragsdossiers.

(3) Die detaillierten wissenschaftlichen und technischen Anforderungen des Anhangs I der Richtlinie 2001/82/EG müssen an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt und insbesondere an eine Reihe von Vorgaben, die sich aus neueren Rechtsvorschriften ergeben, angepasst werden. Gestaltung und Inhalt des Antragsdossiers sollten verbessert werden, um die Beurteilung und bessere Nutzung bestimmter für mehrere Tierarzneimittel geltender Teile des Dossiers zu erleichtern.

(4) Für Impfstoffe, die mehrere Antigene enthalten, sollte ein neues System eingeführt werden, das auf dem Konzept einer Impfantigen-Stammdokumentation (Vaccine Antigen Master File, VAMF) basiert, um die bestehenden Verfahren zur Beurteilung von solchen Tierimpfstoffen zu vereinfachen, und zwar sowohl hinsichtlich der erstmaligen Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen als auch hinsichtlich der anschließenden Änderungen der Genehmigung, die aufgrund von Änderungen beim Herstellungsverfahren und bei der Prüfung einzelner in kombinierten Impfstoffen enthaltenen Antigene beantragt werden müssen.

(5) Damit Impfstoffe gegen antigenvariable Viren so zügig genehmigt werden können, dass die Gemeinschaft rasch und effizient gegen den Ausbruch oder die Ausbreitung von Tierseuchen vorgehen kann, sollte das Konzept des Multi-Strain-Dossiers eingeführt werden. So wird gleichzeitig sichergestellt, dass die Genehmigungen für das Inverkehrbringen auf der Grundlage objektiver wissenschaftlicher Kriterien für Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit erteilt werden.

(6) Die in dieser Richtlinie vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Tierarzneimittel

Anhang I der Richtlinie 2001/82/EG wird durch den Anhang dieser Richtlinie ersetzt.

Die Mitgliedstaaten setzen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, um dieser Richtlinie spätestens am 6. September 2009 nachzukommen. Sie teilen der Kommission unverzüglich den Wortlaut dieser Vorschriften mit und fügen eine Tabelle der Entsprechungen zwischen diesen innerstaatlichen Vorschriften und der Richtlinie bei.

Bei Erlass dieser Vorschriften nehmen die Mitgliedstaaten in den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.

Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

(1) Die Angaben und Unterlagen, die einem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 bis Artikel 13d beiliegen müssen, sind entsprechend den Anforderungen dieses Anhangs vorzulegen und müssen sich an den Leitlinien orientieren, die die Kommission unter folgendem Titel veröffentlicht hat: Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union, Band 6 B, Mitteilung an die Antragsteller, Tierarzneimittel, Struktur und Inhalt des Antrags.

(2) Bei der Zusammenstellung des Antragsdossiers müssen die Antragsteller auch den derzeitigen Wissensstand der Veterinärmedizin und die wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tierarzneimitteln berücksichtigen, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (nachstehend "Agentur") veröffentlicht wurden, sowie die übrigen Leitlinien der Gemeinschaft im Arzneimittelbereich, die die Kommission in den einzelnen Bänden der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union herausgegeben hat.

(3) Bei Tierarzneimitteln, die nicht zu den immunologischen Tierarzneimitteln gehören, sind für den qualitätsbezogenen (pharmazeutischen) Teil (physikalischchemische, biologische und mikrobiologische Prüfungen) des Dossiers alle einschlägigen Monografien einschließlich der allgemeinen Monografien und Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich. Bei immunologischen Tierarzneimitteln sind für die Dossierteile Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit alle einschlägigen Monografien einschließlich der allgemeinen Monografien und Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich.

(4) Beim Herstellungsprozess sind die Anforderungen der Richtlinie 91/412/EWG der Kommission ¹ zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel sowie die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis einzuhalten, die die Kommission in Band 4 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union veröffentlicht hat.

(5) Dem Antrag sind alle für die Bewertung des betreffenden Tierarzneimittels zweckdienlichen Angaben beizufügen, ob diese nun günstig oder ungünstig für das Arzneimittel sind. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über etwaige unvollständige oder abgebrochene Versuche bzw. Prüfungen mit dem Tierarzneimittel vorzulegen.

(6) Pharmakologische, toxikologische sowie Rückstands- und Unbedenklichkeitsprüfungen sind nach den Bestimmungen der Guten Laborpraxis (GLP) durchzuführen, die in der Richtlinie 2004/10/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ² und in der Richtlinie 2004/9/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ³ festgelegt sind.

(7) Die Mitgliedstaaten gewährleisten zudem, dass alle Experimente an Tieren gemäß der Richtlinie 86/609/EWG des Rates ⁴ durchgeführt werden.

(8) Zwecks Überwachung der Nutzen-Risiko-Beurteilung sind der zuständigen Behörde alle neuen Informationen, die nicht im ursprünglichen Antrag enthalten sind, sowie alle Informationen aus der Pharmakovigilanz vorzulegen. Nach Genehmigungserteilung ist den zuständigen Behörden gemäß den Verordnungen (EG) Nr. 1084/2003 der Kommission ⁵ oder (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission ⁶ jede inhaltliche Änderung von Dossiers für Tierarzneimittel vorzulegen, die auf der Grundlage von Artikel 1 dieser Verordnungen genehmigt wurden.

(9) Das Dossier muss die Umweltverträglichkeitsprüfung in Verbindung mit der Freisetzung von Tierarzneimitteln umfassen, die genetisch veränderte Organismen (GVO) im Sinne von Artikel 2 der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ⁷ enthalten bzw. aus solchen bestehen. Diese Angaben sind entsprechend den Bestimmungen der Richtlinie 2001/18/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates ⁸ zu machen, und es sind dabei sämtliche von der Kommission veröffentlichten Leitfäden zu beachten.

(10) Bei Anträgen auf Genehmigung des Inverkehrbringens von Tierarzneimitteln, die für Tierarten und Indikationen bestimmt sind, die nur kleinere Marktsegmente darstellen, ist ein flexibleres Vorgehen zulässig. In solchen Fällen sollten die einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien und/oder Gutachten berücksichtigt werden.

Titel I dieses Anhangs enthält die einheitlichen Vorschriften für Anträge auf Genehmigung nicht immunologischer Tierarzneimittel.

Titel II enthält die einheitlichen Vorschriften für Anträge auf Genehmigung immunologischer Tierarzneimittel.

Titel III enthält eine Beschreibung bestimmter Arten von Genehmigungsdossiers samt den dazugehörigen Vorschriften.

Titel IV enthält die Vorschriften für die Dossiers von Genehmigungsanträgen für besondere Arten von Tierarzneimitteln.

Die nachstehenden Vorschriften gelten für Tierarzneimittel, bei denen es sich nicht um immunologische Tierarzneimittel handelt, sofern in Titel III nicht anders vorgesehen.

Für das Tierarzneimittel, auf das sich der Antrag bezieht, sind der Name, der Name der Wirkstoffe sowie die Stärke, die Darreichungsform sowie die Art und Form der Anwendung anzugeben (siehe Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe f der Richtlinie); ferner ist eine Beschreibung der endgültigen Aufmachung des Arzneimittels einschließlich Verpackung, Etikettierung und Packungsbeilage (siehe Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe l der Richtlinie) vorzulegen.

Es sind der Name und die Anschrift des Antragstellers, der Name und die Anschrift der Hersteller und der Standorte, an denen die einzelnen Phasen von Herstellung, Prüfung und Freigabe erfolgt sind (einschließlich des Herstellers des Fertigprodukts und der Hersteller der Wirkstoffe), sowie gegebenenfalls der Name und die Anschrift des Importeurs anzugeben.

Der Antragsteller muss die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.

Den administrativen Angaben ist ein Beleg beizufügen, dass der Hersteller berechtigt ist, die betreffenden Tierarzneimittel gemäß der Definition in Artikel 44 herzustellen, ein Verzeichnis der Länder, in denen eine Genehmigung erteilt wurde, Kopien aller Zusammenfassungen der Merkmale des Tierarzneimittels gemäß Artikel 14 in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form sowie ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag eingereicht oder abgelehnt wurde.

B. Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage

Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels gemäß Artikel 14 dieser Richtlinie vorschlagen.

Für die Beschriftung der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung sowie für die Packungsbeilage, falls eine solche gemäß Artikel 61 erforderlich ist, ist gemäß Titel V dieser Richtlinie ein Textvorschlag vorzulegen. Zusätzlich muss der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Modelle der endgültigen Aufmachung(en) des Tierarzneimittels in mindestens einer Amtssprache der Europäischen Union vorlegen; das Modell kann nach vorheriger Zustimmung der zuständigen Behörde auf elektronischem Wege und in schwarzweiß vorgelegt werden.

Gemäß Artikel 12 Absatz 3 sind ausführliche kritische Zusammenfassungen der Ergebnisse der pharmazeutischen (physikalischchemischen, biologischen oder mikrobiologischen) Prüfungen, der Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche, der vorklinischen und klinischen Versuche sowie der Prüfungen zur Beurteilung der möglichen nachteiligen Auswirkungen des Arzneimittels auf die Umwelt vorzulegen.

Jede ausführliche kritische Zusammenfassung ist auf der Grundlage des wissenschaftlichen Kenntnisstands zum Zeitpunkt der Antragstellung auszuarbeiten. Sie muss eine Bewertung der verschiedenen Prüfungen und Versuche enthalten, die Bestandteile des Antragsdossiers sind, und alle für die Beurteilung von Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels relevanten Punkte behandeln. Die Ergebnisse der vorgelegten Prüfungen und Versuche sind detailliert aufzuführen und es sind genaue Quellenangaben zu machen.

Alle wichtigen Daten sind in einer Anlage zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich, als Tabelle oder Grafik. Die ausführliche kritische Zusammenfassung und die Anlagen dazu müssen präzise Querverweise zu den Angaben im Zulassungsdossier aufweisen.

Ausführliche kritische Zusammenfassungen sind zu unterzeichnen und zu datieren; außerdem sind Angaben zum Ausbildungsprofil und zur Berufserfahrung des Verfassers zu machen. Die beruflichen Beziehungen des Verfassers zum Antragsteller sind darzulegen.

Ist der Wirkstoff Bestandteil eines Humanarzneimittels, das gemäß den Vorschriften von Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ⁹ genehmigt wurde, so kann statt der Zusammenfassung der Dokumentation über den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel die Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität gemäß Modul 2 Abschnitt 2.3 des genannten Anhangs vorgelegt werden.

Hat die zuständige Behörde öffentlich bekannt gegeben, dass die chemischen, pharmazeutischen und biologischen/mikrobiologischen Informationen über das Fertigerzeugnis ausschließlich im CTD-Format (Common Technical Document) in das Dossier aufgenommen werden dürfen, können die ausführlichen kritischen Zusammenfassungen der Ergebnisse der pharmazeutischen Prüfungen im selben Format wie die Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität vorgelegt werden.

Bei Anträgen, die Tierarten oder Indikationen mit lediglich kleinen Marktsegmenten betreffen, kann das Format der Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität ohne vorherige Zustimmung der zuständigen Behörden verwendet werden.

Teil 2:
Pharmazeutische (physikalischchemische, biologische oder mikrobiologische Daten (Qualität))

Die Angaben und Unterlagen, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j erster Gedankenstrich beizufügen sind, müssen den folgenden Vorschriften entsprechen.

Die pharmazeutischen (physikalischchemischen, biologischen oder mikrobiologischen) Daten müssen sowohl für die Wirkstoffe als auch für das fertige Tierarzneimittel alle einschlägigen Angaben zu Herstellungsprozess, kennzeichnenden Merkmalen und Eigenschaften, Verfahren und Vorschriften zur Qualitätskontrolle sowie Angaben zur Haltbarkeit enthalten und eine Beschreibung von Zusammensetzung, Entwicklung und Darreichung des Fertigarzneimittels umfassen.

Es gelten alle Monografien, einschließlich der allgemeinen Monografien und Kapitel des Europäischen Arzneibuchs, oder in Ermangelung dieser diejenigen des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates.

Alle Prüfverfahren müssen die Kriterien für die Analyse und Kontrolle der Qualität der Ausgangsstoffe und des Fertigerzeugnisses erfüllen und sollten bestehende Leitlinien und Anforderungen berücksichtigen. Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind vorzulegen.

Alle Prüfverfahren sind so genau zu beschreiben, dass sie auf Verlangen der zuständigen Behörde bei Kontrollversuchen reproduzierbar sind: für alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufügen. Die Formeln der Laborreagenzien sind gegebenenfalls durch die Zubereitungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

Sofern zutreffend, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden. Falls andere Referenzzubereitungen und -standards verwendet werden, sind diese anzugeben und ausführlich zu beschreiben.

Falls der Wirkstoff Bestandteil eines Humanarzneimittels ist, das gemäß den Vorschriften von Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG genehmigt wurde, so können statt der Dokumentation über den Wirkstoff bzw. das Fertigerzeugnis die chemischen, pharmazeutischen und biologischen/ mikrobiologischen Daten gemäß Modul 3 der genannten Richtlinie vorgelegt werden.

Die chemischen, pharmazeutischen und biologischen/mikrobiologischen Daten über den Wirkstoff oder das Fertigerzeugnis können nur dann im CTD-Format in das Dossier aufgenommen werden, wenn die zuständige Behörde diese Möglichkeit öffentlich bekannt gegeben hat.

Bei Anträgen, die nur Tierarten und Indikationen mit kleinen Marktsegmenten betreffen, kann das CTD-Format ohne vorherige Zustimmung der zuständigen Behörden verwendet werden.

Unter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung:

Diese Angaben sind durch alle anderen sachdienlichen Daten über die Art der Primärverpackung und gegebenenfalls der Umverpackung sowie erforderlichenfalls über die Art ihres Verschlusses zu ergänzen; dazu gehören auch ausführliche Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die zusammen mit dem Arzneimittel abgegeben werden.

Für die gebräuchlichen Bezeichnungen zur Beschreibung der Bestandteile eines Tierarzneimittels ist unbeschadet der in Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c dieser Richtlinie vorgesehenen Angaben Folgendes maßgeblich:

3.1 Was die "Zusammensetzung nach Menge" aller Wirkstoffe der Tierarzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.

Einheiten der biologischen Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern die Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit der biologischen Aktivität festgelegt hat, ist diese zu verwenden. Falls keine internationale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheiten der biologischen Aktivität unter Verwendung der Einheiten des Europäischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss über die Wirksamkeit der Stoffe geben.

Wenn möglich, ist die biologische Aktivität je Masse- oder Volumeneinheit anzugeben. Diese Angaben sind zu ergänzen:

3.2 Wirkstoffe in Form von Verbindungen oder Derivaten sind quantitativ durch ihre Gesamtmasse und - sofern erforderlich oder sachdienlich - durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.

3.3 Für Tierarzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den erstmals in einem Mitgliedstaat ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs als Salz oder Hydrat systematisch als Masse des aktiven Bestandteils des Moleküls anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Tierarzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.

Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile, der Primärverpackung, einer etwaigen weiteren Verpackung und gegebenenfalls der äußeren Umhüllung sowie die beabsichtigte Funktion der Hilfsstoffe im Fertigerzeugnis und das Herstellungsverfahren gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu erhärten. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen. Die mikrobiologischen Merkmale (mikrobiologische Reinheit und antimikrobielle Eigenschaften) und die Anwendungshinweise müssen nachweislich für den Verwendungszweck des Tierarzneimittels geeignet sein, der im Antragsdossier angegeben wurde.

Es sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Herstellers sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die an der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.

Die Angaben über die Herstellungsweise, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d der vorliegenden Richtlinie beizufügen sind, müssen einen hinreichenden Überblick über die Art der Herstellungsabläufe geben.

,Ausgangsstoffe" im Sinne dieses Abschnitts sind alle in Abschnitt A Punkt 1 genannten Bestandteile eines Tierarzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses einschließlich des Verschlusses.

Das Dossier muss die Spezifikationen und Informationen für die Prüfungen umfassen, die zur Qualitätskontrolle aller Ausgangsstoffchargen durchzuführen sind.

Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen müssen den Angaben im Genehmigungsantrag entsprechen. Werden andere als die in einem Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist dies zu begründen und der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.

Hat die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität ein Eignungszertifikat für einen Ausgangsstoff, Wirkstoff oder Hilfsstoff ausgestellt, gilt dieses als Bezugnahme auf die einschlägige Monografie des Europäischen Arzneibuchs.

Wird auf ein Eignungszertifikat Bezug genommen, versichert der Hersteller dem Antragsteller schriftlich, dass das Herstellungsverfahren seit der Erteilung des Eignungszertifikats durch die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität nicht geändert wurde.

Für die Ausgangsstoffe sind Analysezertifikate zum Nachweis der Einhaltung der festgelegten Spezifikation vorzulegen.

Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die an der Herstellung und Prüfung eines Wirkstoffs beteiligt sind.

Bei einem klar definierten Wirkstoff trägt der Hersteller des Wirkstoffs oder der Antragsteller dafür Sorge, dass folgende Informationen als eigenes Dokument in Form einer Wirkstoff-Stammdokumentation vom Hersteller des Wirkstoffs direkt an die zuständigen Behörden übermittelt werden:

In diesem Fall muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Tierarzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller muss dem Antragsteller schriftlich bestätigen, dass er die Einheitlichkeit der einzelnen Chargen gewährleistet und den Herstellungsprozess oder die Spezifikationen nicht verändert, ohne den Antragsteller darüber in Kenntnis zu setzen. Die einschlägigen Angaben und Unterlagen für den Antrag auf eine derartige Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen; sie sind auch dem Antragsteller vorzulegen, wenn sie sich auf den ihn betreffenden Teil der Stammdokumentation beziehen.

Ist kein Eignungszertifikat für den Wirkstoff verfügbar, sind zusätzlich Informationen über das Herstellungsverfahren, die Qualitätskontrolle, Verunreinigungen sowie Nachweise der Molekularstruktur vorzulegen.

Die allgemeinen und spezifischen Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Wirkstoffe.

Die Bestimmungen von Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe i gelten als hinreichend erfüllt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden und -verfahren im jeweiligen Abschnitt durch eine geeignete Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

Die zuständigen Behörden können von dem Antragsteller geeignete Spezifikationen, darunter auch Grenzwerte für bestimmte Verunreinigungen samt validierten Prüfverfahren, verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität des Ausgangsstoffes zu gewährleisten.

Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der Genehmigungsinhaber muss den für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikationen vorlegen.

Gibt es für einen Wirkstoff keine entsprechende Monografie des Europäischen Arzneibuchs, wird dieser aber in einem Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben, so kann diese Monografie verwendet werden.

Sofern ein Wirkstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monografie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden, wenn sich deren Eignung nachweisen lässt; in solchen Fällen hat der Antragsteller eine Kopie der Monografie, falls erforderlich zusammen mit einer Übersetzung, einzureichen. Es ist der Nachweis zu erbringen, dass sich die Monografie zur angemessenen Qualitätskontrolle des Wirkstoffs eignet.

Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monografie anzufertigen, die Folgendes umfasst:

Diese Daten müssen belegen, dass die vorgeschlagenen Prüfverfahren die Kontrolle der Qualität des Wirkstoffs einer bestimmten Herkunft gewährleisten.

1.1.3 Physikalischchemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können

Die nachfolgenden Angaben über sowohl in den Arzneibüchern aufgeführte als auch darin nicht aufgeführte Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auswirken:

Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe.

Die allgemeinen und spezifischen Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Stoffe.

Arzneiträgerstoffe müssen den Anforderungen der entsprechenden Monografie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. Gibt es eine solche Monografie nicht, kann auf das Arzneibuch eines Mitgliedstaats Bezug genommen werden. Gibt es auch eine solche Monografie nicht, kann auf die Monografie eines Drittstaates Bezug genommen werden. In einem solchen Fall ist die Eignung dieser Monografie nachzuweisen. Gegebenenfalls müssen die Vorschriften der Monografie durch zusätzliche Prüfungen zur Kontrolle von Parametern wie Partikelgröße, Sterilität oder Lösungsmittelrückstände ergänzt werden. Gibt es keine Arzneibuchmonografie, muss eine Spezifikation vorgeschlagen und begründet werden. Für den Wirkstoff gelten die Vorschriften für Spezifikationen gemäß Abschnitt 1.1.2 (a bis e). Die vorgeschlagenen Methoden und die entsprechenden Validierungsdaten sind darzustellen.

Farbstoffe, die Tierarzneimitteln hinzugefügt werden sollen, müssen den Vorschriften der Richtlinie 78/25/EWG des Rates genügen; dies gilt nicht für bestimmte Tierarzneimittel zur topischen Anwendung, wie Insektizidhalsbänder und Ohrmarken, bei denen die Verwendung anderer Farbstoffe gerechtfertigt sein kann.

Farbstoffe müssen den in der Richtlinie 95/45/EG der Kommission ¹¹ festgelegten Reinheitskriterien entsprechen.

Bei neuartigen Hilfsstoffen, die erstmalig in einem Tierarzneimittel eingesetzt werden, oder bei Hilfsstoffen, bei denen dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei Querverweise sowohl auf die klinischen als auch auf die nichtklinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind.

Es sind Informationen über das Behältnis des Wirkstoffs und sein Verschlusssystem bereitzustellen. Welche Informationen bereitzustellen sind, hängt vom Aggregatzustand (flüssig oder fest) des Wirkstoffes ab.

Es sind Informationen über das Behältnis des Fertigerzeugnisses und sein Verschlusssystem bereitzustellen. Welche Informationen bereitzustellen sind, hängt vom Verabreichungsweg des Tierarzneimittels und vom Aggregatzustand (flüssig oder fest) der Darreichungsform ab.

Verpackungsmaterialien müssen den Anforderungen der entsprechenden Monografie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. Gibt es eine solche Monografie nicht, kann auf das Arzneibuch eines Mitgliedstaats Bezug genommen werden. Gibt es auch eine solche Monografie nicht, kann auf die Monografie eines Drittstaates Bezug genommen werden. In einem solchen Fall ist die Eignung dieser Monografie nachzuweisen.

Gibt es keine Arzneibuchmonografie, muss eine Spezifikation für das Verpackungsmaterial vorgeschlagen und begründet werden.

Es sind wissenschaftliche Daten über Auswahl und Eignung des Verpackungsmaterials vorzulegen.

Für neuartiges Verpackungsmaterial, das mit dem Arzneimittel in Kontakt kommt, sind Informationen über Zusammensetzung, Herstellung und Unbedenklichkeit vorzulegen.

Für Darreichungs- oder Verabreichungsvorrichtungen für Tierarzneimittel, die zusammen mit dem Tierarzneimittel bereitgestellt werden, sind Spezifikationen und gegebenenfalls Leistungsdaten vorzulegen.

Sofern Ausgangsstoffe wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs oder biotechnologische Zellstrukturen für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sind Ursprung und Herkunft der Ausgangsstoffe zu beschreiben und durch Unterlagen zu belegen.

Die Beschreibung des Ausgangsstoffs muss den Herstellungsvorgang, die Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie deren Validierung und alle prozessbegleitenden Kontrollverfahren einschließen, durch die die Qualität, Unbedenklichkeit und gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses sichergestellt werden soll.

Beim Einsatz von Zellbänken ist nachzuweisen, dass die Zelleigenschaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl und darüber hinaus unverändert geblieben sind.

Saatgut, Zellbänke oder Serumpools, wenn möglich, die Ausgangsstoffe, sind auf Fremdstoffe hin zu prüfen.

Sofern Ausgangsmaterial tierischen oder menschlichen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass es frei von potenziellen Krankheitserregern ist.

Sofern das Vorhandensein potenziell pathogener Fremdstoffe unvermeidlich ist, darf das Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; dies ist zu validieren.

Es ist anhand von Unterlagen zu belegen, dass Saatgut, Zellkulturen, Serumchargen und anderes Material, das von Tierarten stammt, die TSE übertragen könnten, den Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der Spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel ¹² sowie der entsprechenden Monografie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. Dieser Nachweis kann durch Eignungszertifikate erbracht werden, die von der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM) für die einschlägige Monografie des Europäischen Arzneibuchs ausgestellt werden.

Das Dossier muss Angaben über die Prüfungen zur Produktkontrolle machen, die in einer Zwischenstufe des Herstellungsprozesses durchgeführt werden, um die Einheitlichkeit der technologischen Merkmale und des Herstellungsprozesses zu gewährleisten.

Diese Kontrollen sind unerlässlich, um die Übereinstimmung des Tierarzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, für welche die gleichen Anforderungen gelten wie für die Wirkstoffe) vorsieht.

Das Gleiche gilt, falls prozessbegleitende Kontrollprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, und zwar vor allem dann, wenn das Fertigerzeugnis im Wesentlichen durch seine Herstellungsmethode bestimmt wird.

Wird eine Halbfertigware vor der weiteren Verarbeitung oder dem ersten Schritt der Endfertigung möglicherweise gelagert, ist die Haltbarkeitsdauer der Halbfertigware auf der Grundlage der Daten zu errechnen, die sich aus Stabilitätsstudien ergeben haben.

Im Zusammenhang mit der Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet eine Charge eines Fertigerzeugnisses die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform, die aus derselben Menge an Ausgangsmaterial stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder - im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsverfahrens - die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten.

In dem Genehmigungsantrag sind die Versuche anzugeben, die routinemäßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Prüfungen ist anzugeben. Außerdem sind Freigabe-Grenzwerte anzugeben.

Das Dossier muss Angaben zu Kontrollen enthalten, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe vorgenommen wurden. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen.

Die Bestimmungen der einschlägigen Monografien und der allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs oder, falls nicht vorhanden, des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates gelten für alle darin aufgeführten Arzneimittel.

Wenn andere als in den einschlägigen Monografien und den allgemeinen Kapiteln des Europäischen Arzneibuchs oder, falls nicht vorhanden, des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates aufgeführte Prüfverfahren und Grenzwerte angewandt werden, ist dies anhand des Nachweises zu begründen, dass das Fertigerzeugnis bei einer Prüfung im Einklang mit jenen Monografien den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende Darreichungsform genügen würde.

Bestimmte Kontrollen allgemeiner Merkmale eines Arzneimittels müssen immer am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich gegebenenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH-Wert, Refraktionsindex usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Standards und Toleranz in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert werden.

Die Prüfbedingungen und gegebenenfalls die verwendeten Geräte/Einrichtungen sowie die Standards sind, sofern sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu beschreiben; das Gleiche gilt für den Fall, dass die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind.

Darüber hinaus sind bei festen Darreichungsformen, die oral zu verabreichen sind, Invitro-Untersuchungen über die Freisetzung und Lösungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffe durchzuführen, sofern nicht anders begründet. Diese Untersuchungen sind auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen, wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies für erforderlich halten.

Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffe sind bei einer Durchschnittsprobe, die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzuführen.

Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten.

Der Hersteller muss die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Grenzwerte für Abweichungen der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsprüfungen vorschlagen und begründen.

In bestimmten Fällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in äußerst geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, dass die Gehaltsbestimmung eines oder mehrerer Wirkstoffe im Fertigerzeugnis unterbleibt, dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese Gehaltsbestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese vereinfachte Methode darf nicht auf die Charakterisierung der betreffenden Stoffe ausgedehnt werden. Sie wird durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das Arzneimittel nach dem Inverkehrbringen mit seinen Spezifikationen im Einklang ist.

Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalischchemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Arzneimittels zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern diese Versuche nicht am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es möglich, dass sie in einem Zwischenstadium, möglichst gegen Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.

Kommt es bei der Herstellung des Fertigerzeugnisses zu Abbauprozessen, ist der annehmbare Höchstwert unmittelbar nach der Herstellung für Einzel- und Gesamtabbauprodukte anzugeben.

Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B einen signifikanten Wirkstoffzuschlag bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen oder zeigen die Stabilitätsdaten, dass der Wirkstoffgehalt sich bei Lagerung verringert, muss die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologischpharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder zu bestimmen.

3 Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs

Eine Identitätsprüfung und die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts sind für jeden einzelnen antimikrobiellen Konservierungsstoff und für alle Hilfsstoffe vorgeschrieben, die die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten, sofern die Bioverfügbarkeit nicht durch andere geeignete Prüfungen gewährleistet ist. Die Identitätsprüfung und die Bestimmung eines oberen Grenzwerts sind für alle Antioxidantien und alle Hilfsstoffe erforderlich, die die physiologischen Funktionen beeinträchtigen könnten; außerdem ist für Antioxidantien zum Zeitpunkt der Freigabe auch ein unterer Grenzwert zu bestimmen.

Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem Genehmigungsantrag vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in Bezug auf Sterilität und bakterielle Endotoxine nachzuweisen, soweit die Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgeführt werden müssen.

Es sind ein Zeitraum für wiederholte Prüfungen sowie die Bedingungen für die Lagerung des Wirkstoffs anzugeben, es sei denn der Wirkstoff ist Gegenstand einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs und der Hersteller des Fertigerzeugnisses unterzieht den Wirkstoff unmittelbar vor seiner Verwendung im Rahmen der Herstellung des Fertigerzeugnisses einer vollständigen Überprüfung.

Zur Erhärtung der Vorgaben bezüglich des Überprüfungszeitraums und der Lagerung sind Stabilitätsdaten vorzulegen. Die Art der durchgeführten Stabilitätsstudien, die verwendeten Versuchsprotokolle und Analyseverfahren sowie ihre Validierung sind zusammen mit den ausführlichen Ergebnissen vorzulegen. Der Haltbarkeitsverpflichtung ist eine Zusammenfassung des Versuchsprotokolls beizufügen.

Liegt für den Wirkstoff aus der vorgeschlagenen Bezugsquelle jedoch ein Eignungszertifikat vor und werden darin ein Überprüfungszeitraum und Lagerungsbedingungen genannt, so sind für den Wirkstoff aus dieser Bezugsquelle keine Stabilitätsdaten erforderlich.

Zu beschreiben sind die Untersuchungen, die es ermöglicht haben, die Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer, wie vom Antragsteller vorgeschlagen, zu erhärten.

Die Art der durchgeführten Stabilitätsstudien, die verwendeten Versuchsprotokolle und Analyseverfahren sowie ihre Validierung sind zusammen mit den ausführlichen Ergebnissen vorzulegen.

Sofern bei einem Fertigerzeugnis vor der Verabreichung eine Rekonstituierung oder Verdünnung erforderlich ist, sind detaillierte Angaben zu der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer und zu den Spezifikationen für das rekonstituierte/verdünnte Arzneimittel zu machen und durch sachdienliche Haltbarkeitsdaten zu erhärten.

Bei Multidosisbehältnissen sind gegebenenfalls Haltbarkeitsdaten vorzulegen, um die Haltbarkeitsdauer nach erstmaliger Entnahme des Arzneimittels zu begründen, und es ist eine Spezifikation für das im Gebrauch befindliche Behältnis festzulegen.

Ist damit zu rechnen, dass sich bei einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muss der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden für ihre Identifizierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.

Die Schlussfolgerungen müssen Analyseergebnisse enthalten, die die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer und gegebenenfalls die Haltbarkeitsdauer nach der ersten Entnahme bei den empfohlenen Lagerungsbedingungen sowie die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer und gegebenenfalls der Haltbarkeitsdauer nach der ersten Entnahme bei diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.

Der annehmbare Höchstwert für Einzel- und Gesamtabbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist anzugeben.

Eine Beschreibung der Wechselwirkung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate handelt.

Der Haltbarkeitsverpflichtung ist eine Zusammenfassung des Versuchsprotokolls beizufügen.

In das Dossier können auch Informationen über die Qualität des Tierarzneimittels aufgenommen werden, die in den vorstehenden Abschnitten nicht erfasst sind.

Für Arzneimittel-Vormischungen (zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln bestimmte Arzneimittel) sind Angaben zu Einmischraten, Angaben zur Herstellung, zur Kompatibilität/Eignung der Mischfuttermittel, zur homogenen und stabilen Verteilung im Fütterungsarzneimittel und zur vorgesehenen Haltbarkeit des Fütterungsarzneimittels zu machen. Für die Fütterungsarzneimittel, die unter Verwendung dieser Vormischungen gemäß den empfohlenen Anweisungen hergestellt werden, ist ebenfalls eine Spezifikation zu erstellen.

Die Angaben und Unterlagen, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j zweiter und vierter Gedankenstrich beizufügen sind, müssen den folgenden Vorschriften entsprechen.

Alle Ergebnisse müssen verlässlich und allgemeingültig sein. Gegebenenfalls sind mathematische und statistische Verfahren bei der Festlegung der Versuchsmethoden und bei der Ergebnisbewertung einzusetzen. Außerdem müssen Informationen über das therapeutische Potenzial des Arzneimittels und über die mit seiner Anwendung verbundenen Risiken bereitgestellt werden.

In bestimmten Fällen ist es erforderlich, die Metaboliten der Ausgangsverbindung zu prüfen, wenn es sich bei diesen um die bedenklichen Rückstände handelt.

Ein im pharmazeutischen Bereich erstmalig angewandter Hilfsstoff ist wie ein Wirkstoff zu behandeln.

Pharmakologische Untersuchungen sind zur Klärung der Mechanismen, die die therapeutischen Wirkungen des Tierarzneimittels herbeiführen, von fundamentaler Bedeutung, weshalb an Versuchs- und Zieltierarten durchgeführte pharmakologische Untersuchungen in Teil 4 aufgenommen werden sollten.

Allerdings können pharmakologische Untersuchungen auch zum Verständnis toxikologischer Phänomene beitragen. Wenn ferner ein Tierarzneimittel bei Ausbleiben einer toxischen Reaktion oder bei Dosen, die so niedrig sind, dass kein toxischer Effekt auftritt, pharmakologische Wirkungen aufweist, sind Letztere bei der Bewertung der Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels in Betracht zu ziehen.

Daher sind den Unterlagen zur Unbedenklichkeit in jedem Fall ausführliche Angaben über an Versuchstieren durchgeführte pharmakologische Untersuchungen sowie sämtliche einschlägigen Angaben zu den klinischen Prüfungen am Zieltier voranzuschicken.

Zum besseren Verständnis etwaiger Nebenwirkungen in den Tierstudien sind Informationen über den Wirkungsmechanismus der Wirkstoffe sowie über die primären und sekundären pharmakodynamischen Wirkungen vorzulegen.

Es sind Daten zum Verhalten des Wirkstoffs und seiner Metaboliten bei den in den toxikologischen Studien verwendeten Tierarten vorzulegen, die Angaben zu Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME) enthalten. Zur Ermittlung der entsprechenden Exposition sind die Daten mit den Dosis-Wirkungs-Ergebnissen der pharmakologischen und toxikologischen Studien in Beziehung zu setzen. Zur Bestimmung der Relevanz der Ergebnisse aus den toxikologischen Studien hinsichtlich der Toxizität für die Zieltierart ist in Teil 4 Kapitel I Abschnitt A.2 ein Vergleich mit den pharmakokinetischen Daten, die in Studien mit dieser Zieltierart gewonnen wurden, aufzunehmen.

Die Toxikologieunterlagen müssen den Leitlinien der Agentur über den allgemeinen Ansatz für Prüfungen sowie den Leitlinien für spezielle Studien entsprechen. Dazu gehört Folgendes:

Die Studien sind nicht mit dem formulierten Produkt, sondern mit den Wirkstoffen durchzuführen. Sind Studien mit dem formulierten Produkt erforderlich, wird dies weiter unten ausdrücklich angegeben.

Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung können eingesetzt werden zur Prognose:

Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten die akuten toxischen Wirkungen des Stoffs und den zeitlichen Ablauf ihres Einsetzens und Abklingens aufzeigen.

Die durchzuführenden Studien werden im Hinblick auf Informationen zur Anwendersicherheit ausgewählt; ist z.B. mit einer erheblichen Exposition des Benutzers gegenüber dem Tierarzneimittel durch Inhalation oder Hautkontakt zu rechnen, sollten diese Verabreichungswege untersucht werden.

Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum Ziel, physiologische und/oder pathologische Veränderungen infolge wiederholter Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw. einer Wirkstoffkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind.

Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die ausschließlich zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die nicht für die Lebensmittelgewinnung genutzt werden, ist normalerweise eine Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung an einer Versuchstierart ausreichend. Diese Untersuchung kann durch eine Untersuchung am Zieltier ersetzt werden. Häufigkeit und Weg der Verabreichung sowie die Dauer des Versuchs sind unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen klinischen Anwendungsbedingungen anzusetzen. Der Versuchsleiter muss Umfang und Dauer der Versuche sowie die gewählten Dosierungen begründen.

Bei Stoffen oder Tierarzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, ist eine Toxizitätsprüfung bei wiederholter Verabreichung (90 Tage) mit einem Nagetier und einer anderen Tierart durchzuführen, um die Zielorgane und die toxikologischen Endpunkte festzustellen und um gegebenenfalls die geeigneten Tierarten und die geeignete Dosierung für die Prüfung der chronischen Toxizität zu ermitteln.

Der Versuchsleiter muss die Wahl der Arten unter Berücksichtigung der vorliegenden Kenntnisse über den Stoffwechsel des Arzneimittels in Tier und Mensch begründen. Die Prüfsubstanz ist oral zu verabreichen. Der Versuchsleiter muss seine Gründe für die Art und Häufigkeit der Verabreichung sowie die Versuchsdauer genau angeben.

Die Höchstdosis ist normalerweise so anzusetzen, dass schädliche Wirkungen erkennbar werden. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.

Die Bewertung der toxischen Wirkungen basiert auf Beobachtungen des Verhaltens und Wachstums sowie auf hämatologischen und physiologischen Parametern, insbesondere bezüglich der Ausscheidungsorgane, sowie auf Autopsieberichten und zusätzlichen histologischen Daten. Wahl und Umfang jeder Versuchsgruppe sind von der verwendeten Tierart und dem Stand der derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisse abhängig.

Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die gemäß den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht wurden, können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung vom Versuchsleiter mit entsprechender Begründung in angemessener Weise abgeändert werden, es sei denn, dass diese Prüfungen Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt haben.

Alle Anzeichen von Unverträglichkeit, die bei der Zieltierart im Verlauf der üblicherweise mit der endgültigen Formulierung durchgeführten Versuche aufgetreten sind, müssen gemäß den Vorschriften in Teil 4 Kapitel I Abschnitt B, zusammenfassend angegeben werden. Die betreffenden Untersuchungen, die Dosierungen, die die Unverträglichkeit hervorgerufen haben sowie die betreffenden Arten und Rassen sind zu beschreiben. Ferner sind alle unerwarteten physiologischen Veränderungen im Detail anzugeben. Teil 4 muss die vollständigen Berichte dieser Studien enthalten.

Zweck dieser Untersuchungen ist es, eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit oder nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft aufzuzeigen, die sich aus der Verabreichung des zu prüfenden Tierarzneimittels oder Stoffes ergeben.

Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, sind die Auswirkungen auf die Fortpflanzung von Säugetieren in Form von Mehrgenerationenstudien zu untersuchen. Dazu gehören Wirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Männchen und Weibchen, auf Paarung, Empfängnis, Nidation, auf die Fähigkeit zur Austragung der Frucht, auf Geburt, Laktation, Überleben, Wachstum und Entwicklung des Nachwuchses von der Geburt bis zur Entwöhnung, auf Geschlechtsreife und auf die anschließende Fortpflanzungsfähigkeit des Nachwuchses als erwachsene Tiere. Es sind mindestens drei Dosierungen anzuwenden. Die höchste Dosis ist so anzusetzen, dass schädliche Wirkungen erkennbar werden. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.

Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, ist die Entwicklungstoxizität zu untersuchen. Diese Prüfungen sind auf die Ermittlung etwaiger Nebenwirkungen für trächtige Weibchen und für die Entwicklung des Embryos und des Fötus aufgrund einer Exposition des Weibchens von der Einnistung über die Trächtigkeit bis zum Tag vor dem errechneten Zeitpunkt der Geburt auszurichten. Zu derartigen Nebenwirkungen gehören eine im Vergleich zu nichtträchtigen Weibchen beobachtete verstärkte Toxizität, das Absterben von Embryos/Föten, ein verändertes fötales Wachstum sowie eine veränderte Ausbildung des Fötus. Es ist eine Prüfung der Entwicklungstoxizität bei Ratten vorgeschrieben. Je nach Ergebnis muss eine Studie an einer zweiten Tierart durchgeführt werden; hierfür sind die festgelegten Leitlinien maßgeblich.

Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die nicht zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, ist die Entwicklungstoxizität bei mindestens einer Tierart - bei der es sich um die Zieltierart handeln kann - vorgeschrieben, sofern es sich um ein Arzneimittel handelt, das bei weiblichen Tieren verwendet werden soll, die möglicherweise für Zuchtzwecke eingesetzt werden. Würde jedoch die Verwendung des Tierarzneimittels zu einer signifikanten Exposition der Anwender führen, sind die Standardprüfungen zur Entwicklungstoxizität durchzuführen.

Das genotoxische Potenzial ist zu untersuchen, um etwaige Veränderungen zu ermitteln, die ein Stoff am genetischen Material von Zellen verursachen kann. Alle Stoffe, die zum ersten Mal in einem Tierarzneimittel verwendet werden, sind auf ihre genotoxischen Eigenschaften hin zu beurteilen.

Zur Prüfung der Genotoxizität ist normalerweise eine Standardbatterie von Invitro- und Invivo-Prüfungen mit den Wirkstoffen in Übereinstimmung mit den festgelegten Leitlinien durchzuführen. In manchen Fällen kann es auch erforderlich sein, einen oder mehrere Metaboliten zu prüfen, die als Rückstände in Lebensmitteln auftreten.

Bei der Entscheidung über die Notwendigkeit einer Kanzerogenitätsprüfung sind die Ergebnisse von Genotoxizitätsprüfungen, die Struktur-Wirkungs-Beziehungen und die Ergebnisse von Untersuchungen auf systemische Toxizität zu berücksichtigen, die für neoplastische Schädigungen in Langzeitstudien relevant sein können.

Es sind alle bekannten artspezifischen Toxizitätsmechanismen sowie die Unterschiede im Metabolismus zwischen der in den Prüfungen verwendeten Tierart, der Zieltierart und dem Menschen zu berücksichtigen.

Ist eine Kanzerogenitätsprüfung erforderlich, muss im Allgemeinen eine zweijährige Studie an Ratten und eine 18-monatige Studie an Mäusen durchgeführt werden. Kann dies wissenschaftlich hinreichend begründet werden, können sich die Kanzerogenitätsprüfungen auf eine Nagetierart, vorzugsweise Ratten, beschränken.

Sofern ein Tierarzneimittel zur topischen Anwendung bestimmt ist, muss die systemische Absorption an der Zieltierart geprüft werden. Wenn nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption unerheblich ist, kann auf die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Versuche zur Reproduktionstoxizität und die Kanzerogenitätsprüfungen verzichtet werden, es sei denn, dass

Bei bestimmten Stoffgruppen oder wenn die im Verlauf der Prüfungen bei wiederholter Verabreichung an Tiere beobachteten Wirkungen Veränderungen umfassen, die beispielsweise auf Immunotoxizität, Neurotoxizität oder endokrine Dysfunktion hindeuten, sind weitere Prüfungen erforderlich, z.B. Sensibilisierungsstudien oder Prüfungen auf verzögerte Neurotoxizität. Je nach Art des Arzneimittels kann es erforderlich sein, zusätzliche Studien zur Beurteilung der Mechanismen durchzuführen, die der toxischen Wirkung oder dem Reizpotenzial zugrunde liegen. Derartige Studien werden normalerweise mit der endgültigen Formulierung durchgeführt.

Bei der Konzeption solcher Untersuchungen und der Bewertung ihrer Ergebnisse sind der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse sowie die festgelegten Leitlinien zu berücksichtigen.

Das potenzielle mikrobiologische Risiko, das Rückstände antimikrobieller Verbindungen für die menschliche Darmflora darstellen, ist gemäß den festgelegten Leitlinien zu untersuchen.

4.2.2 Potenzielle Auswirkungen auf die Mikroorganismen, die bei der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung Anwendung finden

In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, Prüfungen durchzuführen, um festzustellen, ob sich mikrobiologisch wirksame Rückstände negativ auf technologische Prozesse in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung auswirken.

Es sind Angaben vorzulegen, die Aufschluss darüber geben, ob die pharmakologisch wirksamen Stoffe des Tierarzneimittels als Arzneimittel in der Humanmedizin angewandt werden. Trifft dies zu, sind alle am Menschen festgestellten Wirkungen (einschließlich Nebenwirkungen) und deren Ursachen zusammenzustellen, sofern sie für die Beurteilung der Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels von Bedeutung sein können; dabei sind gegebenenfalls die Ergebnisse veröffentlichter Studien zu berücksichtigen. Sofern Bestandteile der Tierarzneimittel als solche nicht bzw. nicht mehr als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden, ist dies zu begründen.

Bei Tierarzneimitteln sind Angaben über das potenzielle Auftreten resistenter Bakterien, die für die menschliche Gesundheit von Belang sind, erforderlich. Dabei ist besonders wichtig, durch welchen Mechanismus sich derartige Resistenzen entwickeln. Falls erforderlich, müssen Maßnahmen vorgeschlagen werden, durch die sich die Entwicklung einer Resistenz gegen den Verwendungszweck des Tierarzneimittels begrenzen lässt.

Ist eine solche Resistenz für die klinische Anwendung des Arzneimittels relevant, ist dies gemäß Teil 4 zu behandeln. Gegebenenfalls sind Querverweise zu den in Teil 4 aufgeführten Angaben zu machen.

In diesem Abschnitt ist eine Erörterung der in den vorausgegangenen Abschnitten festgestellten Wirkungen aufzunehmen, und diese Wirkungen sind mit Art und Umfang der menschlichen Exposition gegenüber dem Arzneimittel in Beziehung zu setzen, damit zweckdienliche Warnhinweise für die Anwender formuliert und andere Risikomanagment-Maßnahmen ergriffen werden können.

6.1 Umweltverträglichkeitsprüfung für Tierarzneimittel, die genetisch veränderte Organismen weder enthalten noch aus solchen bestehen

Es ist eine Umweltverträglichkeitsprüfung zur Beurteilung potenziell schädlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Tierarzneimittels für die Umwelt ergeben können, sowie zur Ermittlung der Risiken solcher Wirkungen durchzuführen. Im Rahmen der Beurteilung sind außerdem die zur Herabsetzung solcher Risiken gegebenenfalls erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen festzustellen.

Die Beurteilung erfolgt normalerweise in zwei Phasen. Die erste Beurteilungsphase ist immer durchzuführen. Die Einzelheiten der Beurteilung sind gemäß den festgelegten Leitlinien bereitzustellen. Die potenzielle Exposition der Umwelt gegenüber dem Arzneimittel sowie das Ausmaß des mit einer solchen Exposition verbundenen Risikos sind unter Berücksichtigung folgender Elemente anzugeben:

In der zweiten Phase sind weitere Untersuchungen über das Verhalten und die Wirkungen des Arzneimittels auf besondere Ökosysteme gemäß den festgelegten Leitlinien erforderlich. Das Ausmaß der Exposition der Umwelt gegenüber dem Arzneimittel und die verfügbaren Informationen über die physikalisch/chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der betreffenden Wirkstoffe, einschließlich der Metaboliten bei einem erkannten Risiko, die im Verlauf der sonstigen gemäß dieser Richtlinie erforderlichen Versuche und Prüfungen gewonnen wurden, sind zu berücksichtigen.

6.2 Umweltverträglichkeitsprüfung für Tierarzneimittel, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen

Bei einem Tierarzneimittel, das genetisch veränderte Organismen enthält oder aus solchen besteht, muss der Antrag die Unterlagen gemäß Artikel 2 und Teil C der Richtlinie 2001/18/EG umfassen.

Für diesen Anhang gelten die Begriffsbestimmungen der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 des Rates ¹³.

Mit der Untersuchung des Abbaus von Rückständen in essbaren Geweben oder Eiern, Milch und Honig, die von behandelten Tieren gewonnen wurden, soll festgestellt werden, unter welchen Bedingungen und in welchem Umfang Rückstände in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln bestehen bleiben. Außerdem dienen diese Untersuchungen dazu, Wartezeiten festzulegen.

Bei Tierarzneimitteln, die für zur Nahrungsmittelerzeugung genutzte Tiere bestimmt sind, muss aus den Rückstandsunterlagen Folgendes hervorgehen:

Es ist eine Zusammenfassung der Pharmakokinetik-Daten samt Querverweisen auf die Pharmakokinetik-Studien an Zieltierarten einzureichen, die nach Teil 4 vorzulegen sind. Der komplette Studienbericht braucht nicht vorgelegt zu werden.

Zweck der pharmakokinetischen Studien über Rückstände von Tierarzneimitteln ist die Bewertung der Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung des Arzneimittels in der Zieltierart.

Das Fertigerzeugnis oder eine Formulierung, die bei der Bioverfügbarkeit vergleichbare Eigenschaften wie das Fertigerzeugnis aufweist, sind der Zieltierart in der höchsten empfohlenen Dosis zu verabreichen.

Der Absorptionsgrad des Tierarzneimittels ist unter Berücksichtigung der Verabreichungsart genau zu beschreiben. Sofern nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption von Arzneimitteln, die zur Oberflächenbehandlung bestimmt sind, unerheblich ist, sind keine weiteren Rückstandsversuche erforderlich.

Die Verteilung des Tierarzneimittels im Zieltier ist zu beschreiben; die Möglichkeit der Plasmaproteinbindung oder des Übergangs in Milch oder Eier und der Akkumulation von lipophilen Verbindungen sind zu untersuchen.

Die Wege, über die das Tierarzneimittel von dem Zieltier ausgeschieden wird, sind zu beschreiben. Die wichtigsten Metaboliten sind festzustellen und zu charakterisieren.

Zweck dieser Versuche, durch die die Geschwindigkeit gemessen wird, mit der Rückstände im Zieltier nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels abgebaut werden, ist die Bestimmung von Wartezeiten.

Mit ausreichender Häufigkeit sind die Rückstandsmengen nach Verabreichung der letzten Dosis des Tierarzneimittels an das Versuchstier durch validierte Analyseverfahren zu bestimmen; die technischen Verfahren sowie die Verlässlichkeit und Empfindlichkeit der angewandten Methoden sind zu spezifizieren.

Die in den Studien über den Abbau von Rückständen verwendeten Analyseverfahren sind ausführlich zu beschreiben. Folgende Merkmale sind zu beschreiben:

Die Eignung der vorgeschlagenen Analysemethoden ist vor dem Hintergrund des wissenschaftlichen und technischen Kenntnisstands zum Zeitpunkt der Antragstellung zu bewerten.

Das Analyseverfahren ist in einem international anerkannten Format zu präsentieren.

Die bei den Versuchen verwendeten Tierarzneimittel sind anhand folgender Merkmale zu identifizieren:

Die Angaben und Unterlagen, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j dritter Gedankenstrich beizufügen sind, müssen den folgenden Vorschriften entsprechen.

Es sind vorklinische Studien erforderlich, um die pharmakologische Aktivität und die Verträglichkeit des Arzneimittels festzustellen.

Die pharmakodynamischen Wirkungen der im Tierarzneimittel enthaltenen Wirkstoffe sind zu charakterisieren.

Zunächst müssen der Wirkungsmechanismus und die pharmakologischen Auswirkungen, auf denen die empfohlene praktische Anwendung basiert, angemessen beschrieben werden. Die Ergebnisse sind quantitativ darzustellen (beispielsweise durch Dosis-Wirkungs-Kurven, Zeit-Wirkungs-Kurven usw.) und sofern möglich durch Vergleich mit einem Stoff, dessen Wirkung gut bekannt ist. Wird für einen Stoff eine stärkere Wirksamkeit behauptet, ist der Unterschied nachzuweisen und aufzuzeigen, dass er statistisch signifikant ist.

Ferner ist eine pharmakologische Gesamtbeurteilung des Wirkstoffes mit besonderem Verweis auf mögliche sekundäre pharmakologische Wirkungen vorzulegen. Generell sind die Wirkungen auf die wichtigsten Körperfunktionen zu untersuchen.

Jeder Einfluss der anderen Eigenschaften des Arzneimittels (wie etwa der Verabreichungsweg oder die Formulierung) auf die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes muss untersucht werden.

Die Untersuchungen sind zu intensivieren, wenn die empfohlene Dosis jene Dosis erreicht, bei der wahrscheinlich Nebenwirkungen auftreten.

Sofern es sich bei den Versuchsmethoden nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so genau zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muss ihre Validierung nachweisen. Die Versuchsergebnisse sind klar und deutlich darzulegen und für bestimmte Versuchstypen ist die statistische Signifikanz anzugeben.

Sofern keine stichhaltigen Gegenargumente vorgelegt werden können, ist jede quantitative Änderung von Reaktionen aufgrund wiederholter Verabreichung des Stoffes ebenfalls zu untersuchen.

Fixe Arzneimittelkombinationen können entweder aus pharmakologischen Gründen oder auf klinische Indikation hin verabreicht werden. Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen und/oder pharmakokinetischen Untersuchungen jene Wechselwirkungen nachweisen, die den Wert der Arzneimittelkombination im klinischen Einsatz ausmachen könnten. Im zweiten Fall, in dem eine wissenschaftliche Begründung für die Arzneimittelkombination durch klinische Prüfungen angestrebt wird, ist festzustellen, ob die von der Arzneimittelkombination erwarteten Wirkungen am Tier nachgewiesen werden können, wobei zumindest die Schwere aller Nebenwirkungen zu prüfen ist. Sofern eine Kombination einen neuen Wirkstoff enthält, muss dieser zuvor eingehend untersucht worden sein.

Bei Tierarzneimitteln sind gegebenenfalls Angaben über das mögliche Auftreten resistenter Organismen von klinischer Relevanz erforderlich. Dabei ist besonders wichtig, durch welchen Mechanismus sich derartige Resistenzen entwickeln. Der Antragsteller muss Maßnahmen vorschlagen, durch die sich die Entwicklung einer Resistenz gegen den Verwendungszweck des Tierarzneimittels begrenzen lässt.

Gegebenenfalls sind Querverweise zu den in Teil 3 aufgeführten Angaben zu machen.

Im Rahmen einer Beurteilung der klinischen Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels sind Angaben über die grundlegenden pharmakokinetischen Abläufe bei einem neuen Wirkstoff erforderlich.

Die Zielsetzung pharmakokinetischer Studien bei der Zieltierart lässt sich in folgende drei Kernbereiche unterteilen:

Bei der Zieltierart sind pharmakokinetische Studien in der Regel als Ergänzung der pharmakodynamischen Studien für eine fundierte Festlegung von wirksamen Dosierungsschemata (Verabreichungsweg und -ort, Dosis, Dosierungsintervalle, Anzahl der Verabreichungen usw.) erforderlich. Zusätzliche pharmakokinetische Studien können erforderlich werden, um Dosierungsschemata im Einklang mit bestimmten Populationsvariablen festlegen zu können.

Wurden pharmakokinetische Studien gemäß Teil 3 eingereicht, können Querverweise auf diese Studien aufgenommen werden.

Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die im Einklang mit den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht wurden, sind keine pharmakokinetischen Untersuchungen der fixen Kombination erforderlich, wenn nachgewiesen werden kann, dass die Verabreichung der Wirkstoffe als fixe Kombination ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht verändert.

Es müssen geeignete Untersuchungen der biologischen Verfügbarkeit zur Feststellung der Bioäquivalenz durchgeführt werden:

Die lokale und systemische Verträglichkeit des Tierarzneimittels ist bei den Zieltierarten zu untersuchen. Zweck dieser Studien ist es, Anzeichen von Unverträglichkeit zu beschreiben und einen angemessenen Sicherheitsspielraum bei Anwendung der empfohlenen Verabreichungswege aufzuzeigen. Dies lässt sich durch Erhöhung der therapeutischen Dosis und/oder durch Verlängerung der Behandlungsdauer erreichen. Das Versuchsprotokoll muss detaillierte Angaben zu allen erwarteten pharmakologischen Wirkungen und allen Nebenwirkungen enthalten.

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1) ABl. Nr. L 228 vom 17.08.1991 S. 70.
2) ABl. Nr. L 50 vom 20.02.2004 S. 44.
3) ABl. Nr. L 50 vom 20.02.2004 S. 28.
4) ABl. Nr. L 358 vom 18.12.1986 S. 1.
5) ABl. Nr. L 159 vom 27.06.2003 S. 1.
6) ABl. Nr. L 159 vom 27.06.2003 S. 24.
7) ABl. Nr. L 106 vom 17.04.2001 S. 1.
8) ABl. Nr. L 136 vom 30.04.2004 S. 1.
9) ABl. Nr. L 311 vom 28.11.2001 S. 67.
10) ABl. Nr. L 11 vom 14.01.1978 S. 18.
11) ABl. Nr. L 226 vom 22.09.1995 S. 1.
12) ABl. C 24 vom 28.01.2004 S. 6.
13) ABl. Nr. L 325 vom 12.12.2003 S. 31.