sumwelt-online: EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Teil II (3/3)
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Abschnitt 13
Änderungskontrolle (Change Control)
13.10 Es sollte ein formales Änderungskontrollsystem zur Bewertung aller Änderungen, die Einfluss auf die Produktion und die Kontrolle eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs haben könnten, geschaffen werden.
13.11 In schriftlichen Arbeitsanweisungen sollten die Identifikation, Dokumentation, die ordnungsgemäße Überprüfung und die Genehmigung von Änderungen bei Rohmaterialien, Spezifikationen, Analysenmethoden, Anlagen, unterstützenden Systemen, Ausrüstung (einschließlich Computer-Hardware), Verarbeitungsschritten, Etikettier- und Verpackungsmaterialien und Computer-Software beschrieben sein.
13.12 Alle Vorschläge für GMP-relevante Änderungen sollten von den verantwortlichen organisatorischen Einheiten schriftlich formuliert, überprüft und genehmigt und von der/den Qualitätssicherungseinheit(en) überprüft und genehmigt werden.
13.13 Die potenziellen Auswirkungen der vorgeschlagenen Änderung auf die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs sollte bewertet werden. Ein Klassifizierungsverfahren kann dabei helfen, den Grad des Prüfens, der Validierung und der Dokumentation festzustellen, der notwendig ist, um Änderungen an einem validierten Prozess zu rechtfertigen. Änderungen können in Abhängigkeit von Art und Ausmaß der Änderungen sowie den Auswirkungen, die sie auf den Prozess haben können, klassifiziert werden (z.B. als geringfügig oder größer). Mit Hilfe einer wissenschaftlichen Beurteilung sollte bestimmt werden, welche zusätzlichen Prüf- und Validierungsmaßnahmen geeignet sind, um eine Änderung an einem validierten Prozess zu rechtfertigen.
13.14 Bei der Umsetzung genehmigter Änderungen sollten Maßnahmen getroffen werden, die sicherstellen, dass alle von den Änderungen betroffenen Dokumente überarbeitet werden.
13.15 Nachdem eine Änderung umgesetzt wurde, sollte eine Bewertung der ersten nach der Änderung produzierten oder getesteten Chargen vorgenommen werden.
13.16 Die potenziellen Auswirkungen kritischer Änderungen auf festgelegte Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten sollten bewertet werden. Wenn nötig, können Proben des mit dem modifizierten Prozess hergestellten Zwischenprodukts oder Wirkstoffs einem beschleunigten Stabilitätsprogramm unterzogen und/oder in das Stabilitätsmonitoringprogramm aufgenommen werden.
13.17 Die aktuellen Hersteller von Darreichungsformen sollten über Änderungen von festgelegten Produktions- und Prozesskontrollverfahren, die Auswirkungen auf die Wirkstoffqualität haben können, informiert werden.
Abschnitt 14
Zurückweisung und Wiederverwendung von Materialien
14.1 Zurückweisung
14.10 Zwischenprodukte und Wirkstoffe, die festgelegte Spezifikationen nicht erfüllen, sollten als solche ausgewiesen und unter Quarantäne gestellt werden. Diese Zwischenprodukte oder Wirkstoffe können wie nachstehend beschrieben aufgearbeitet oder umgearbeitet werden. Die endgültige Verfügung über zurückgewiesene Materialien sollte dokumentiert werden.
14.2 Aufarbeitung (reprocessing)
14.20 Ein Zwischenprodukt oder einen Wirkstoff, einschließlich eines solchen, das/der den Standards oder Spezifikationen nicht entspricht, wieder in den Prozess zurückzuführen und eine Aufarbeitung vorzunehmen durch Wiederholung eines Kristallisationsschrittes oder anderer geeigneter chemischer oder physikalischer Manipulationsschritte (z.B. Destillation, Filtration, Chromatographie, Mahlen), die Teil des festgelegten Herstellungsprozesses sind, wird generell als zulässig angesehen. Wird eine derartige Aufarbeitung jedoch bei einer Mehrzahl der Chargen angewandt, sollte sie zum Bestandteil des standardmäßigen Herstellungsprozesses gemacht werden.
14.21 Die Fortführung eines Prozessschrittes, nachdem ein Inprozesskontrolltest gezeigt hat, dass der Schritt unfertig ist, wird als Teil des normalen Prozesses betrachtet. Dies wird nicht als Aufarbeitung bezeichnet.
14.22 Das Wiedereinführen von nicht umgesetztem Material in einen Prozess und die Wiederholung einer chemischen Reaktion werden als Aufarbeitung bezeichnet, wenn sie nicht Teil eines festgelegten Prozesses sind. Dieser Aufarbeitung sollte eine sorgfältige Bewertung vorausgehen, um sicherzustellen, dass die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs durch die mögliche Bildung von Nebenprodukten und überreagierten Materialien nicht beeinträchtigt wird.
14.3 Umarbeitung (reworking)
14.30 Bevor die Entscheidung getroffen wird, Chargen, die den festgelegten Standards oder Spezifikationen nicht entsprechen, umzuarbeiten, sollten die Gründe für eine solche Abweichung untersucht werden.
14.31 Umgearbeitete Chargen sollten einer angemessenen Bewertung, Prüfung, wenn nötig Stabilitätsprüfung und Dokumentation unterzogen werden, um aufzuzeigen, dass das umgearbeitete Produkt mit dem im Originalprozess hergestellten Produkt qualitativ gleichwertig ist. Eine begleitende Validierung ist oftmals die angemessene Vorgehensweise für Umarbeitungsverfahren. Dies erlaubt, dass ein Protokoll (Plan) das Umarbeitungsverfahren, die Art der Ausführung und die erwarteten Ergebnisse festlegt. Wenn nur eine Charge umgearbeitet werden soll, kann ein Bericht geschrieben und die Charge freigegeben werden, sobald sie als akzeptabel eingestuft wurde.
14.32 Die Verfahren sollten einen Vergleich der Verunreinigungsprofile der umgearbeiteten Chargen mit Chargen, die mit dem herkömmlichen Prozess hergestellt wurden, vorsehen. Sind routinemäßige Analysenmethoden zur Charakterisierung der umgearbeiteten Charge ungeeignet, sollten zusätzliche Methoden eingesetzt werden.
14.4 Rückgewinnung von Materialien und Lösungsmitteln
14.40 Die Rückgewinnung von Reaktanden, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen (z.B. aus Mutterlauge oder Filtraten) wird unter der Voraussetzung als zulässig betrachtet, dass es für die Rückgewinnung genehmigte Verfahren gibt und die rückgewonnenen Materialien Spezifikationen erfüllen, die für ihren beabsichtigten Einsatz geeignet sind.
14.41 Lösungsmittel können rückgewonnen und im gleichen oder in anderen Prozessen wiederverwendet werden, wenn die Rückgewinnungsmethode kontrolliert und überwacht wird, um sicherzustellen, dass die Lösungsmittel entsprechende Standards erfüllen, bevor sie wiederverwendet oder mit anderen genehmigten Materialien gemischt werden.
14.42 Frische und rückgewonnene Lösungsmittel und Reagenzien können vereinigt werden, wenn durch adäquate Prüfung ihre Eignung für alle Herstellungsprozesse, in denen sie evtl. verwendet werden, festgestellt worden ist.
14.43 Der Einsatz rückgewonnener Lösungsmittel, Mutterlaugen und anderer rückgewonnener Materialien sollte ordnungsgemäß dokumentiert werden.
14.5 Rückgaben
14.50 Zurückgesandte Zwischenprodukte oder Wirkstoffe sollten als solche ausgewiesen und unter Quarantäne gestellt werden.
14.51 Wenn die Bedingungen, unter denen zurückgesandte Zwischenprodukte oder Wirkstoffe vor oder während der Rückkehr gelagert oder transportiert wurden oder wenn der Zustand ihrer Behälter Zweifel über ihre Qualität aufkommen lassen, sollten die zurückgegebenen Zwischenprodukte oder Wirkstoffe je nach Umstand aufgearbeitet, umgearbeitet oder vernichtet werden.
14.52 Es sollten Aufzeichnungen über zurückgesandte Zwischenprodukte oder Wirkstoffe geführt werden. Die Dokumentation sollte bei jeder Rückgabe Folgendes beinhalten:
Abschnitt 15
Beanstandungen und Rückrufe
15.10 Alle qualitätsbezogenen Beanstandungen, ganz gleich ob sie in mündlicher oder schriftlicher Form eingehen, sollten gemäß einem schriftlichen Verfahren dokumentiert und untersucht werden.
15.11 Beanstandungsprotokolle sollten Folgendes umfassen: - Name und Adresse des Beanstandenden;
15.12 Die Aufzeichnungen zu Beanstandungen sollten aufbewahrt werden, um Trends, produktbezogene Häufigkeit und Schwere der Beanstandung mit dem Ziel bewerten zu können, zusätzliche und, falls nötig, sofortige Korrekturmaßnahmen zu ergreifen.
15.13 Es sollte schriftliche Anweisungen geben, die die Voraussetzungen beschreiben, unter denen ein Rückruf eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs in Betracht zu ziehen ist.
15.14 Das Rückrufverfahren sollte darlegen, wer an der Bewertung der Informationen beteiligt sein sollte, wie ein Rückruf in die Wege geleitet werden sollte, wer über einen Rückruf informiert werden sollte und wie das zurückgerufene Material behandelt werden sollte.
15.15 Im Falle einer schwerwiegenden oder möglicherweise lebensbedrohlichen Situation sollten die lokalen, nationalen und/ oder internationalen Behörden informiert und ihr Rat gesucht werden.
Abschnitt 16
Lohnhersteller (einschließlich Labors)
16.10 Alle Lohnhersteller (einschließlich Labors) sollten die im vorliegenden Leitfaden beschriebene Gute Herstellungspraxis einhalten. Es sollte besondere Aufmerksamkeit darauf verwandt werden, eine Kreuzkontamination zu verhindern und Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten.
16.11 Lohnhersteller (einschließlich Labors) sollten vom Auftraggeber bewertet werden, um eine GMP-Compliance der spezifischen, am Vertragsort ausgeführten Aktivitäten zu gewährleisten.
16.12 Es sollte einen schriftlichen und genehmigten Vertrag oder ein formales Abkommen zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer geben, der/das die GMP-Verantwortlichkeiten jeder Vertragspartei einschließlich der Qualitätsmaßnahmen im Detail festlegt.
16.13 Der Vertrag sollte dem Auftraggeber erlauben, die Anlagen des Auftragnehmers auf GMP-Entsprechung zu auditieren.
16.14 Ist eine Untervergabe von Aufträgen erlaubt, sollte der Auftragnehmer ohne die vorherige Bewertung und Genehmigung der Vereinbarung durch den Auftraggeber keine ihm im Rahmen des Vertrags anvertrauten Arbeiten an einen Dritten abgeben.
16.15 Herstellungs- und Laborprotokolle sollten dort aufbewahrt werden, wo die Tätigkeiten durchgeführt werden, und leicht verfügbar sein.
16.16 Änderungen an Prozess, Ausrüstung, Prüfmethoden, Spezifikationen oder anderen Vertragsvereinbarungen sollten nur vorgenommen werden, wenn der Auftraggeber hierüber informiert ist und derartige Änderungen genehmigt.
Abschnitt 17
Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, Umverpacker und Umetikettierer
17.1 Anwendbarkeit
17.10 Dieser Abschnitt bezieht sich auf jede nicht mit dem Originalhersteller identische Partei, die mit Wirkstoffen oder Zwischenprodukten handelt und/oder diese in Besitz nimmt, umverpackt, umetikettiert, manipuliert, vertreibt oder lagert.
17.11 Alle Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackenden und umetikettierenden Unternehmen sollten die in diesem Leitfaden beschriebene Gute Herstellungspraxis einhalten.
17.2 Rückverfolgbarkeit vertriebener Wirkstoffe und Zwischenprodukte
17.20 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten für eine vollständige Rückverfolgbarkeit der von ihnen vertriebenen Wirkstoffe und Zwischenprodukte sorgen. Die aufzubewahrenden und jederzeit verfügbaren Dokumente sollten folgende Punkte umfassen:
17.3 Qualitätsmanagement
17.30 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende und umettikettierende Unternehmen sollten ein effektives Qualitätsmanagement, wie in Abschnitt 2 beschrieben, einrichten, dokumentieren und umsetzen.
17.4 Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten
17.40 Die Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten sollte unter ordnungsgemäßen GMP-Kontrollen, so wie sie im vorliegenden Leitfaden dargelegt sind, erfolgen, um Verwechslungen und Beeinträchtigungen hinsichtlich Identität oder Reinheit der Wirkstoffe und Zwischenprodukte zu vermeiden.
17.41 Umverpackungsmaßnahmen sollten unter geeigneten Umgebungsbedingungen stattfinden, um Kontamination und Kreuzkontamination zu vermeiden.
17.5 Stabilität
17.50 Wird ein Wirkstoff oder Zwischenprodukt in einen anderen Typ von Behälter als den vom Wirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller verwendeten Behälter umgepackt, sollten Stabilitätsuntersuchungen zur Rechtfertigung der zugewiesenen Verfalls- oder Wiederholungsprüfungsdaten durchgeführt werden.
17.6 Weitergabe von Informationen
17.60 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten alle vom Wirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller erhaltenen qualitäts- oder zulassungsbezogenen Informationen an den Kunden sowie Informationen vom Kunden an den Wirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller weiterleiten.
17.61 Der Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Betrieb, der den Wirkstoff oder das Zwischenprodukt an den Kunden liefert, sollte den Namen des Originalwirkstoff- oder Zwischenproduktherstellers und die erhaltene(n) Chargennummer(n) an den Kunden weiterleiten.
17.62 Der Vertreter sollte außerdem den Zulassungsbehörden auf Anfrage die Identität des Originalwirkstoff- und Zwischenproduktherstellers nennen. Der Originalhersteller kann in Abhängigkeit von der Rechtsbeziehung zwischen dem Originalwirkstoff- und Zwischenprodukthersteller und seinen ermächtigten Vertretern die Zulassungsbehörden direkt oder über seine ermächtigten Vertreter ansprechen. ("Ermächtigt" bezieht sich in diesem Kontext auf eine Ermächtigung durch den Hersteller.)
17.63 Die in Nummer 11.4 darlegten speziellen Anleitungen für Analysenzertifikate sollten befolgt werden.
17.7 Umgang mit Beanstandungen und Rückrufen
17.70 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten Aufzeichnungen über Beanstandungen und Rückrufe gemäß Abschnitt 15 für alle Beanstandungen und Rückrufe führen, von denen sie Kenntnis erhalten.
17.71 Falls die Situation dies erfordert, sollten die Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackenden oder umetikettierenden Unternehmen die Beanstandungen zusammen mit dem Originalwirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller überprüfen, um zu bestimmen, ob weitere Maßnahmen entweder bei anderen Kunden, die möglicherweise mit dem entsprechenden Wirkstoff oder Zwischenprodukt beliefert wurden, oder bei der Zulassungsbehörde oder bei beiden veranlasst werden sollten. Die Untersuchung der Gründe für die Beanstandung oder den Rückruf sollte von der zuständigen Partei durchgeführt und dokumentiert werden.
17.72 Wird eine Beanstandung an den Originalwirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller weitergeleitet, sollten die von den Vertretern, Maklern, Händlern, Großhändlern, umverpackenden oder umetikettierenden Unternehmen geführten Aufzeichnungen alle Stellungnahmen des Originalwirkstoff- oder Zwischenproduktherstellers beinhalten (einschließlich ihres Datums und der übermittelten Information).
17.8 Umgang mit Rückgaben
17.80 Rückgaben sollten gemäß Nummer 14.52 gehandhabt werden. Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten eine Dokumentation über zurückgegebene Wirkstoffe und Zwischenprodukte führen.
Abschnitt 18
Spezifische Anleitung für Wirkstoffe, die mit Hilfe von Zellkulturen/Fermentation hergestellt werden
18.1 Allgemeine Anforderungen
18.10 Abschnitt 18 soll auf spezifische Kontrollen für Wirkstoffe oder Zwischenprodukte, die mit Hilfe von Zellkulturen oder durch Fermentation unter Verwendung natürlicher oder rekombinanter Organismen hergestellt werden und die in den vorheriger Abschnitten nicht ausreichend abgedeckt wurden, eingehen. Es handelt sich hierbei nicht um ein eigenständiges Kapitel. Im Allgemeinen gelten die in den übrigen Abschnitten des vorliegender Dokuments beschriebenen GMP-Prinzipien. Es sei darauf hingewiesen, dass die Grundsätze der Fermentation für "klassische" Prozesse zur Produktion von kleinen Molekülen und für Prozesse, bei denen rekombinante und nicht rekombinante Organismen zur Produktion von Proteinen und/oder Polypeptiden verwendet werden die gleichen sind, obwohl sich das Ausmaß der Kontrolle unter scheiden wird. Wo es angezeigt ist, geht dieser Abschnitt auf derartige Unterschiede ein. Im Allgemeinen ist für biotechnologisch Prozesse, die für die Produktion von Proteinen und Polypeptiden verwendet werden, ein höheres Maß an Kontrolle erforderlich als für klassische Fermentationsprozesse.
18.11 Der Begriff "biotechnologischer Prozess" bezieht sich auf den Gebrauch von Zellen oder Organismen, die durch rekombinante DNA, Hybridome oder andere Technologien für die Produktion von Wirkstoffen generiert oder modifiziert wurden. Die durch biotechnologische Prozesse hergestellten Wirkstoffe bestehen normalerweise aus hochmolekularen Substanzen wie Proteinen und Polypeptiden, für die in diesem Abschnitt speziell Anleitung gegeben wird. Gewisse niedermolekulare Wirkstoffe wie Antibiotika, Aminosäuren, Vitamine und Kohlehydrate können ebenfalls durch rekombinante DNA-Technologie produziert werden. Das Ausmaß der Kontrolle für diese Art von Wirkstoffen in ähnlich dem üblichen Ausmaß bei der klassischen Fermentation.
18.12 Der Begriff "klassische Fermentation" bezieht sich auf Prozesse, die Mikroorganismen, die in der Natur vorkommen und/oder die durch konventionelle Methoden (z.B. Bestrahlung oder chemische Mutagenese) modifiziert wurden, zur Herstellung von Wirkstoffen einsetzen. Wirkstoffe, die durch "klassische Fermentation" hergestellt werden, sind normalerweise niedermolekulare Produkte wie Antibiotika, Aminosäuren, Vitamine und Kohlenhydrate.
18.13 Die Produktion von Wirkstoffen oder Zwischenprodukten aus Zellkulturen oder Fermentation beinhaltet biologische Prozesse wie die Kultivierung von Zellen oder die Extraktion und Aufreinigung von Material aus lebenden Organismen. Es sei darauf hingewiesen, dass es zusätzliche Prozessschritte geben mag, wie z.B. eine physikochemische Modifikation, die Teil des Herstellungsprozesses sind. Die verwendeten Rohmaterialien (Medien, Pufferbestandteile) können Wachstumspotenzial für mikrobiologische Kontaminanten bieten. In Abhängigkeit von der Quelle, der Herstellungsmethode und der beabsichtigten Verwendung eines Wirkstoffs oder Zwischenprodukts ist evtl. während bestimmter Stadien der Herstellung und der Überwachung des Prozesses eine Kontrolle der mikrobiellen Belastung, der Viruskontamination und/oder der Endotoxine erforderlich.
18.14 Für alle Herstellungsstufen sollten ordnungsgemäße Kontrollen eingerichtet werden, um die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs zu sichern. Zwar beginnt der vorliegende Leitfaden mit dem Zellkultur-/Fermentationsschritt, dennoch sollten frühere Schritte (z.B. die Pflege von Zellbanken) unter ausreichenden Prozesskontrollen stattfinden. Der vorliegende Leitfaden deckt Zellkulturen/Fermentation ab dem Punkt ab, an dem ein Vial (Fläschchen) der Zellbank zu Herstellungszwecken entnommen wird.
18.15 Es sollten geeignete Ausrüstungs- und Umgebungskontrollen vorgenommen werden, um das Risiko einer Kontamination zu minimieren. Die Akzeptanzkriterien für die Umgebungsqualität und die Häufigkeit einer Überwachung sollten vom jeweiligen Produktionsschritt und von den Produktionsbedingungen (offene, geschlossene oder abgegrenzte Systeme oder Anlagen) abhängen.
18.16 Allgemein sollten bei Prozesskontrollen folgende Punkte berücksichtigt werden:
18.17 Wo erforderlich, sollte die Entfernung von Medienbestandteilen, Wirtszellenproteinen, anderen prozessbezogenen Verunreinigungen, produktbezogenen Verunreinigungen und Kontaminanten nachgewiesen werden.
18.2 Zellbankwartung und -protokollierung
18.20 Der Zugriff auf Zellbanken sollte auf befugtes Personal begrenzt werden.
18.21 Zellbanken sollten unter Lagerbedingungen gehalten werden, die die Lebensfähigkeit der Zellen erhalten und eine Kontamination verhindern.
18.22 Es sollten Aufzeichnungen über die Verwendung der Vials (Fläschchen) aus Zellbanken und ihre Lagerbedingungen geführt werden.
18.23 Wo erforderlich, sollten Zellbanken periodisch überwacht werden, um ihre Anwendungseignung zu überprüfen.
18.24 Siehe ICH-Leitlinie Q5D Qualität biotechnologischer Produkte: Abstammung und Charakterisierung von Zellsubstraten, die in der Produktion von biotechnologischen/biologischen Produkten verwendet werden für eine ausführlichere Diskussion der Zellbankhaltung.
18.3 Zellkultur/Fermentation
18.30 Wo eine aseptische Zugabe von Zellsubstraten, Medien, Puffer und Gasen notwendig ist, sollten wenn möglich geschlossene oder abgegrenzte Systeme verwendet werden. Werden die Beimpfung des anfänglichen Behälters oder anschließende Transfers oder Zugaben (Medien, Pufferlösungen) in offenen Behältern durchgeführt, sollten Kontrollen und Verfahren zur Minimierung eines Kontaminationsrisikos vorhanden sein.
18.31 Wo die Wirkstoffqualität durch mikrobielle Kontamination beeinträchtigt werden kann, sollten Manipulationen unter Einsatz offener Behälter in einer Biosicherheitswerkbank oder einer ähnlich kontrollierten Umgehung vorgenommen werden.
18.32 Das Personal sollte geeignete Schutzkleidung tragen und besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung der Kulturen befolgen.
18.33 Kritische Prozessparameter, zum Beispiel Temperatur, pH-Wert, Rührgeschwindigkeit, Zugabe von Gasen, Druck, sollten überwacht werden, um ihre Übereinstimmung mit dem festgelegten Prozess sicherzustellen. Zellwachstum, Lebensfähigkeit (für die meisten Zellkulturprozesse) und falls erforderlich Produktivität sollten ebenfalls überwacht werden. Kritische Parameter unterscheiden sich in der Regel von Prozess zu Prozess und bei der klassischen Fermentation brauchen bestimmte Parameter (z.B. Viabilität der Zellen) nicht überwacht zu werden.
18.34 Zellkulturausrüstung sollte nach ihrer Verwendung gereinigt und sterilisiert werden. Falls erforderlich, sollte Ausrüstung für "klassische Fermentationsprozesse" gereinigt und desinfiziert oder sterilisiert werden.
18.35 Nährmedien sollten wenn nötig vor ihrem Einsatz sterilisiert werden, um die Qualität des Wirkstoffs zu schützen.
18.36 Für den Nachweis von Kontamination und die Festlegung der zu ergreifenden Maßnahmen sollten geeignete Verfahren vorhanden sein. Dies sollte Verfahren einschließen, mit Hilfe derer die Auswirkungen der Kontamination auf das Produkt bestimmt sowie die Ausrüstung dekontaminiert und in einen Zustand rückversetzt werden kann, in dem sie für anschließende Chargen verwendbar ist. Fremdorganismen, die während des Fermentationsprozesses festgestellt werden, sollten gegebenenfalls identifiziert und ihre Wirkung auf die Produktqualität wenn nötig bewertet werden. Die Ergebnisse einer solchen Bewertung sollten bei der Verfügung über das hergestellte Material berücksichtigt werden.
18.37 Es sollten Aufzeichnungen über Kontaminationsvorfälle geführt werden.
18.38 Für mehrere Produkte eingesetzte Ausrüstungsgegenstände müssen mitunter zwischen verschiedenen Produktkampagnen zusätzlich gereinigt oder getestet werden, um das Risiko einer Kreuzkontamination zu minimieren.
18.4 Ernte, Isolierung und Reinigung
18.40 Ernteschritte, entweder zur Entfernung von Zellen oder Zellkomponenten oder zur Gewinnung von Zellkomponenten nach dem Abbruch (der Reaktion), sollten in Ausrüstung und Bereichen durchgeführt werden, die dazu ausgelegt sind, das Kontaminationsrisiko zu minimieren.
18.41 Ernte- und Reinigungsverfahren, die produzierende Organismen, Zellreste und Medienbestandteile entfernen oder inaktivieren und dabei Abbau, Kontamination und Qualitätsverlust minimieren, sollten geeignet sein sicherzustellen, dass das Zwischenprodukt oder der Wirkstoff in gleichbleibender Qualität gewonnen wird.
18.42 Alle Ausrüstungsgegenstände sollten nach Gebrauch ordnungsgemäß gereinigt und gegebenenfalls desinfiziert werden. Es können mehrere Chargen ohne Reinigung hintereinander gefahren werden, wenn die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs dadurch nicht beeinträchtigt wird.
18.43 Werden offene Systeme verwendet, sollte die Aufreinigung unter Umgebungsbedingungen stattfinden, die für den Erhalt der Produktqualität geeignet sind.
18.44 Zusätzliche Kontrollen. wie z.B. die Verwendung von Chromatographieharzen für nur ein Produkt, oder zusätzliche Prüfungen können erforderlich sein, wenn die Ausrüstung für verschiedene Produkte eingesetzt werden soll.
18.5 Schritte zur Virusentfernung und -inaktivierung
18.50 Siehe ICH-Leitfaden Q5A Qualität biotechnologischer Produkte: Bewertung der Virussicherheit biotechnologischer Produkte, die aus Zeltlinien menschlichen oder tierischen Ursprungs stammen, für detailliertere Information.
18.51 Virusbeseitigungs- und -inaktivierungsschritte sind bei einigen Prozessen kritische Prozessschritte und sollten innerhalb validierter Parameter vollzogen werden.
18.52 Es sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um eine potenzielle Viruskontamination von Schritten vor der Virusbeseitigung/-inaktivierung auf solche danach zu verhindern. Deshalb sollte die offene Verarbeitung in Bereichen vorgenommen werden, die von anderen Verarbeitungsaktivitäten getrennt sind und eigene Belüftungseinheiten haben.
18.53 Für verschiedene Aufreinigungsschritte wird normalerweise nicht die gleiche Ausrüstung verwendet. Soll jedoch die gleiche Ausrüstung benutzt werden, sollte sie vor der Wiederverwendung ordnungsgemäß gereinigt und desinfiziert werden. Es sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um eine potenzielle Virusübertragung (z.B. durch die Ausrüstung oder die Umgebung) aus vorherigen Schritten zu verhindern.
Abschnitt 19
Wirkstoffe zur Verwendung in klinischen Prüfungen
19.1 Allgemeine Anforderungen
19.10 Nicht alle in den voranstehenden Abschnitten dieses Leitfadens behandelten Kontrollen sind für die Herstellung eines neuen Wirkstoffs für Forschungszwecke während seiner Entwicklung erforderlich. Abschnitt 19 liefert eine spezielle, nur für diese Umstände geltende Anleitung.
19.11 Die Kontrollen während der Herstellung von Wirkstoffen für klinische Prüfungen sollte mit dem Entwicklungsstadium des Arzneimittels, dessen Bestandteil der Wirkstoff ist, kongruent sein. Die Herstellungs- und Prüfverfahren sollten flexibel sein, um mit zunehmendem Wissen über den Prozess und dem Voranschreiten der klinischen Prüfung eines Arzneimittels von vorklinischen Phasen zu klinischen Phasen Veränderungen zuzulassen. Erreicht die Arzneimittelentwicklung die Stufe, auf der der Wirkstoff für die Verwendung in Arzneimitteln für klinische Prüfungen produziert wird, sollten Hersteller gewährleisten, dass der Wirkstoff in geeigneten Anlagen mittels entsprechender Herstellungs- und Prüfverfahren hergestellt wird, um die Qualität des Wirkstoffs sicherzustellen.
19.2 Qualität
19.20 Bei der Produktion von Wirkstoffen für klinische Prüfzwecke sollten angemessene GMP-Konzepte einschließlich eines geeigneten Genehmigungsmechanismus für jede Charge angewandt werden.
19.21 Eine (Mehrere) von der Produktion unabhängige Qualitäts(sicherungs)einheit(en) sollte(n) für die Genehmigung oder Zurückweisung jeder Wirkstoffcharge, die in klinischen Prüfungen verwendet werden soll, eingerichtet werden.
19.22 Einige der üblicherweise von der (den) Qualitäts (sicherungs)einheit(en) ausgeübten Testfunktionen können innerhalb anderer Organisationseinheiten ausgeübt werden.
19.23 Die Qualitätsmaßnahmen sollten ein System für die Prüfung von Rohmaterialien, Packmitteln, Zwischenprodukten und Wirkstoffen einschließen.
19.24 Prozess- und Qualitätsprobleme sollten bewertet werden.
19.25 Die Etikettierung von Wirkstoffen für klinische Prüfungen sollte ordnungsgemäß kontrolliert werden und sollte das Material als für Forschungszwecke bestimmt kennzeichnen.
19.3 Ausrüstung und Anlagen
19.30 In allen Phasen der klinischen Entwicklung, einschließlich der Verwendung von Einrichtungen kleineren Maßstabs oder Labors zur Herstellung von Wirkstoffchargen für klinische Prüfungen, sollten Verfahren existieren, die sicherstellen, dass die Ausrüstung kalibriert, sauber und für den vorgesehenen Einsatz geeignet ist.
19.31 Die Anweisungen für die Verwendung von Anlagen sollten sicherstellen, dass Materialien in einer Art und Weise gehandhabt werden, die das Risiko einer Kontamination oder Kreuzkontamination minimiert.
19.4 Prüfung von Rohmaterialien
19.40 Die für die Herstellung von Wirkstoffen für klinische Prüfungen verwendeten Rohmaterialien sollten durch Prüfung bewertet oder mit Lieferantenanalyse entgegengenommen und einem Identitätstest unterworfen werden. Wird ein Material als gefährlich eingestuft, sollte die Analyse des Lieferanten ausreichen.
19.41 In einigen Fällen kann die Eignung eines Rohmaterials vor seiner Verwendung auf Grundlage der Brauchbarkeit bei Reaktionen im kleinen Maßstab (d. h. Verwendungstests) statt lediglich auf der Grundlage analytischer Tests bestimmt werden.
19.5 Herstellung
19.50 Die Produktion von Wirkstoffen zur Verwendung in klinischen Prüfungen sollte in Laborbüchern, Chargenprotokollen oder mit anderen geeigneten Mitteln dokumentiert werden. Diese Dokumente sollten Informationen zur Verwendung der Herstellungsmaterialien, der Ausrüstung, der Verarbeitung und wissenschaftliche Beobachtungen enthalten.
19.51 Die erwartete Ausbeute kann variabler und weniger genau bestimmt sein als die für kommerzielle Prozesse. Untersuchungen von Ausbeuteschwankungen werden nicht erwartet.
19.6 Validierung
19.60 Eine Prozessvalidierung für die Produktion von Wirkstoffen zur Verwendung in klinischen Prüfungen ist normalerweise unangemessen, wenn eine einzige Charge hergestellt wird oder Prozessänderungen während der Wirkstoffentwicklung eine Chargenreplikation schwierig gestalten oder ungenaue Ergebnisse liefern. In diesem Entwicklungsstadium sichert eine Kombination aus Kontrollen, Kalibrierung und gegebenenfalls Ausrüstungsqualifizierung die Wirkstoffqualität.
19.61 Eine Prozessvalidierung gemäß Abschnitt 12 sollte vorgenommen werden, wenn Chargen für Handelszwecke hergestellt werden, selbst wenn derartige Chargen in Versuchs- oder kleinem Maßstab hergestellt werden.
19.7 Änderungen
19.70 Änderungen während der Entwicklung werden erwartet, da Wissen hinzugewonnen und der Produktionsmaßstab erweitert wird. Jede Änderung der Produktion, Spezifikationen oder Prüfverfahren sollte ordnungsgemäß aufgezeichnet werden.
19.8 Prüfung
19.80 Obwohl die zur Bewertung einer Wirkstoffcharge für klinische Prüfungen angewandten Analysenmethoden noch nicht validiert sein mögen, sollten sie wissenschaftlich fundiert sein.
19.81 Es sollte ein System zur Aufbewahrung von Rückstellmustern von jeder Charge geben. Dieses System sollte sicherstellen, dass eine ausreichende Menge jedes Rückstellmusters über einen angemessenen Zeitraum nach Genehmigung, Beendigung oder Abbruch einer Anwendung aufbewahrt wird.
19.82 Das Festlegen von Verfalls- und Wiederholungsprüfungsdaten gemäß Nummer 11.6 ist auf bekannte, für klinische Prüfungen vorgesehene Wirkstoffe anzuwenden. Bei neuen Wirkstoffen gilt Nummer 11.6 in den frühen Stadien klinischer Prüfungen im Regelfall nicht.
19.9 Dokumentation
19.90 Es sollte ein System vorhanden sein, um sicherzustellen, dass die Informationen, die während der Entwicklung und Herstellung von für klinische Prüfungen vorgesehenen Wirkstoffen gesammelt wurden, dokumentiert und verfügbar sind.
19.91 Die Entwicklung und Anwendung von Analysenmethoden, auf die sich die Freigabe einer Wirkstoffcharge für klinische Prüfungen stützt, sollten angemessen dokumentiert werden.
19.92 Es sollte ein System für die Verwahrung von Herstellungs- und Prüfprotokollen sowie Dokumenten betrieben werden. Dieses System sollte sicherstellen, dass Aufzeichnungen und Dokumente über einen angemessenen Zeitraum nach Genehmigung, Beendigung oder Abbruch einer Anwendung aufbewahrt werden.
Abschnitt 20
Glossar
Akzeptanzkriterien
Numerische Grenzen, Schwankungsbereiche oder andere geeignete Maßstäbe für die Akzeptanz von Prüfergebnissen.
Abweichung
Abgehen von einer genehmigten Instruktion oder einem festgelegten Standard.
Arzneimittel
Die Darreichungsform im endgültigen Primärbehältnis für die Vermarktung. (Verweis auf Q1A)
Aufarbeitung (reprocessing)
Das Wiedereinführen eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs, einschließlich eines nicht standard- oder spezifikationskonformen Produkts, in einen Prozess und die Wiederholung eines Kristallisierungsschritts oder einer anderen geeigneten chemischen oder physikalischen Manipulation (z.B. Destillation, Filtration, Chromatographie, Mahlen), die Teil des festgelegten Herstellungsprozesses sind. Die Fortsetzung eines Prozessschrittes, nachdem eine Inprozesskontrolle gezeigt hat, dass der Schritt unfertig ist, gilt als Teil des normalen Prozesses und nicht als Aufarbeitung.
Ausbeute, erwartete
Die Materialmenge oder der Prozentsatz der theoretischen Ausbeute, die/der in einer dafür bestimmten Phase der Produktion auf der Grundlage vorheriger Labor-, Versuchsmaßstabs- oder Herstellungsdaten erwartet wird.
Ausbeute, theoretische
Die Menge, die in einer bestimmten Phase der Produktion, berechnet auf der Grundlage der einzusetzenden Materialien und bei Abwesenheit irgendeines Verlusts oder Fehlers, in der tatsächlichen Produktion hergestellt würde.
Ausgangsstoff für einen Wirkstoff (API starting material)
Ein Rohmaterial, Zwischenprodukt oder ein Wirkstoff, der für die Produktion eines Wirkstoffs verwendet wird und der als bedeutsames Strukturelement in die Struktur des Wirkstoffs eingebaut wird. Ein Ausgangsstoff für einen Wirkstoff kann ein Handelsartikel, ein Material, das von einem oder mehreren Lieferanten im Rahmen eines Lohnauftrags oder Handelsabkommens erworben oder im eigenen Haus produziert wird, sein. Ausgangsstoffe für Wirkstoffe haben in der Regel definierte chemische Eigenschaften und eine definierte Struktur.
Charge (oder Ansatz)
Eine bestimmte Materialmenge, die so in einem Prozess oder einer Reihe von Prozessen hergestellt wird, dass man von ihrer Homogenität innerhalb spezifizierter Grenzen ausgehen kann. Bei kontinuierlicher Produktion kann eine Charge ein definierter Bruchteil der Produktion sein. Die Chargengröße kann entweder als feste Menge oder als die in einem festgelegten Zeitraum produzierte Menge definiert werden.
Chargennummer (oder Ansatznummer)
Eine eindeutige Kombination von Zahlen, Buchstaben und/oder Symbolen, die eine Charge (oder Ansatz) kennzeichnet und mit Hilfe derer die Produktions- und Vertriebshistorie ermittelt werden kann.
Computergestütztes System
Ein Prozess oder ein Vorgang, in den ein Computersystem integriert ist.
Computersystem
Eine Zusammenstellung von Hardwarekomponenten und der assoziierten Software, die entworfen und zusammengefügt wurde, um eine spezifische Funktion oder eine Gruppe von Funktionen auszuführen.
Herstellung
Alle Vorgänge der Warenannahme, Produktion, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung, Umetikettierung, Qualitätskontrolle, Freigabe, Lagerung und des Vertriebs von Wirkstoffen und die damit zusammenhängenden Kontrollen.
Inprozesskontrolle (oder Prozesskontrolle)
Während der Produktion vorgenommene Überprüfungen zur Überwachung und gegebenenfalls Anpassung des Prozesses und/oder zur Sicherstellung, dass das Zwischenprodukt oder der Wirkstoff seinen Spezifikationen entspricht.
Kalibrierung
Der Nachweis, dass ein bestimmtes Instrument oder Gerät im Vergleich mit Ergebnissen, die mit einem Referenzstandard oder rückverfolgbaren Standard über eine angemessene Reihe von Messungen erhalten wurde, Ergebnisse innerhalb spezifizierter Grenzen hervorbringt.
Kontamination
Das unerwünschte Einbringen von Verunreinigungen chemischer oder mikrobiologischer Natur oder von Fremdstoffen in oder auf Rohmaterialien, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen während der Produktion, Probenahme, Verpackung oder Umverpackung, Lagerung oder dem Transport.
Kreuzkontamination
Kontamination eines Materials oder Produkts mit einem anderen Material oder Produkt.
Kritisch
Beschreibt einen Prozessschritt, eine Prozessbedingung, Testanforderung oder einen anderen relevanten Parameter oder Wert, der innerhalb vorbestimmter Kriterien kontrolliert werden muss, um sicherzustellen, dass ein Wirkstoff seine Spezifikationen erfüllt.
Lohnhersteller
Ein Hersteller, der im Auftrag des Originalherstellers einige Aspekte der Herstellung durchführt.
Lösungsmittel
Eine anorganische oder organische Flüssigkeit, die bei der Herstellung eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs als Mittel für die Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen dient.
Material
Ein allgemeiner Begriff zur Bezeichnung von Rohmaterialien (Ausgangstoffe, Reagenzien, Lösungsmittel), Prozesshilfen, Zwischenprodukten, Wirkstoffen sowie Verpackungs- und Etikettiermaterialien.
Mikrobielle Belastung
Die Menge und Art (z.B. unzulässig oder nicht) von Mikroorganismen, die in Rohmaterialien, Ausgangsstoffen für Wirkstoffe, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen vorhanden sein können. Eine mikrobielle Belastung sollte nicht als Kontamination betrachtet werden, es sei denn, es sind bestimmte Mengen überschritten oder bestimmte unzulässige Organismen nachgewiesen worden.
Mutterlauge
Die Restflüssigkeit, die nach Kristallisations- oder Isolationsprozessen übrig bleibt. Eine Mutterlauge kann unumgesetzte Materialien, Zwischenprodukte, bestimmte Mengen an Wirkstoff und/ oder Verunreinigungen enthalten. Sie kann für die weitere Verarbeitung verwendet werden.
Produktion
Alle an der Zubereitung eines Wirkstoffs beteiligten Vorgänge von der Warenannahme bis zur Verarbeitung und Verpackung des Wirkstoffs.
Prozesshilfen
Materialien mit Ausnahme von Lösungsmitteln die als Hilfsmittel bei der Herstellung eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs verwendet werden und selbst nicht an einer chemischen oder biologischen Reaktion beteiligt sind (z.B. Filterhilfsmittel, Aktivkohle etc.).
Prozesskontrolle
Siehe Inprozesskontrolle.
Qualifizierung
Maßnahmen, mit Hilfe derer nachgewiesen und dokumentiert wird, dass Ausrüstung oder Hilfssysteme sachgemäß installiert sind, ordnungsgemäß funktionieren und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Die Qualifizierung ist Teil der Validierung, aber die einzelnen Qualifizierungsschritte allein stellen keine Prozessvalidierung dar.
Qualitäts(sicherungs) einheit(en)
Eine von der Produktion unabhängige Organisationseinheit, die sowohl Qualitätssicherungs- als auch Qualitätskontrollpflichten erfüllt. Dies kann abhängig von der Größe und Struktur eines Unternehmens in Form von separaten QS- und QK-Einheiten oder durch eine einzelne Person (oder eine Gruppe) geschehen.
Qualitätskontrolle (QK)
Überprüfen oder Testen, dass die Spezifikationen eingehalten werden.
Qualitätssicherung (QS)
Die Summe der vereinbarten Regelungen, die mit dem Ziel getroffen wurden, sicherzustellen, dass alle Wirkstoffe die für ihre Verwendung erforderliche Qualität haben und dass Qualitätssysteme unterhalten werden.
Quarantäne
Der Status von physisch oder durch andere effektive Mittel isolierten Materialien, bis eine Entscheidung über ihre spätere Genehmigung oder Zurückweisung getroffen worden ist.
Referenzstandard, primärer
Eine Substanz, bei der durch eine umfangreiche Serie analytischer Prüfungen nachgewiesen wurde, dass es sich um authentisches Material handelt, das einen hohen Reinheitsgrad aufweisen sollte. Dieser Standard kann
Referenzstandard, sekundärer
Eine Substanz von feststehender, durch einen Vergleich mit einem primären Referenzstandard nachgewiesener Qualität und Reinheit, die als Referenzstandard für routinemäßige Laboranalysen verwendet wird.
Rohmaterial
Ein allgemeiner Begriff zur Bezeichnung von Ausgangsstoffen, Reagenzien, und Lösungsmitteln, die für die Produktion von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen vorgesehen sind.
Spezifikation
Eine Auflistung von Tests, Verweisen auf Analysenverfahren und geeigneter Akzeptanzkriterien, bei denen es sich um numerische Grenzwerte, Bereiche oder andere Kriterien für den beschriebenen Test handelt. Die Spezifikation legt die Kriterien fest, denen das Material entsprechen sollte, um als akzeptabel für den vorgesehenen Einsatz eingestuft zu werden. "Konformität mit der Spezifikation" bedeutet, dass das Material, wenn es gemäß den aufgelisteten Analysenverfahren getestet wird, die aufgelisteten Akzeptanzkriterien erfüllt.
Umarbeitung (reworking)
Vorgang, in dem ein nicht standard- oder spezifikationskonformes Zwischenprodukt oder ein solcher Wirkstoff einem oder mehreren Prozessschritten unterzogen wird, die sich vom festgelegten Herstellungsprozess unterscheiden, um ein Zwischenprodukt oder einen Wirkstoff von akzeptabler Qualität zu erhalten (z.B. Umkristallisieren mit einem anderen Lösungsmittel).
Unterschrieben (Unterschrift)
Die Abzeichnung der Person, die eine bestimmte Maßnahme oder Überprüfung vorgenommen hat. Dieses Sich-Ausweisen kann in Form von Initialen, der vollständigen, handschriftlichen Unterschrift, einem persönlichen Siegel oder einer authentifizierten und sicheren elektronischen Unterschrift vonstatten gehen.
Unterschrift (unterschrieben)
Siehe Definition des Begriffs "Unterschrieben".
Validierung
Ein dokumentiertes Programm, das ein hohes Maß an Gewissheit bietet, dass ein bestimmter Prozess, eine spezifische Methode oder ein System beständig Ergebnisse hervorbringt, die die im voraus festgelegten Akzeptanzkriterien erfüllen.
Validierungsplan
Ein schriftlicher Plan, der angibt, wie die Validierung durchzuführen ist und Akzeptanzkriterien definiert. Der Plan für einen Herstellungsprozess gibt zum Beispiel die Prozessausrüstung, kritische Prozessparameter/Betriebsbereiche, Produkteigenschaften, Probenahmen, zu erfassende Testdaten, die Zahl der Validierungsläufe und die akzeptablen Testergebnisse vor.
Verfahren
Eine dokumentierte Beschreibung der durchzuführenden Operationen, der zu ergreifenden Vorsichtsmaßnahmen und anderer anzuwendender Maßnahmen, die direkt oder indirekt mit der Herstellung eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs in Verbindung stehen.
Verfallsdatum
Das auf dem Behälter/den Etiketten eines Wirkstoffs aufgedruckte Datum, das die Zeit angibt, während der der Wirkstoff innerhalb der festgelegten Laufzeitspezifikation bleiben sollte, wenn er unter definierten Bedingungen gelagert wird, und nach dem er nicht wehr verwendet werden sollte.
Verpackungsmaterial
Jedes für den Schutz eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs während Lagerung und Transport vorgesehene Material.
Verunreinigung
Jeder in einem Zwischenprodukt oder Wirkstoff vorhandener Bestandteil, der nicht der gewünschte selbst ist.
Verunreinigungsprofil
Eine Beschreibung der identifizierten und nicht identifizierten Verunreinigungen in einem Wirkstoff.
Wiederholungsprüfungsdatum (Retestdatum)
Das Datum, an dem ein Material erneut untersucht werden sollte, um sicherzustellen, dass es sich weiterhin für eine Verwendung eignet.
Wirkstoff
Jede Substanz oder Substanzmischung, die für die Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden soll und die bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelproduktion ein wirksamer Bestandteil des Arzneimittels wird. Derartige Substanzen haben den Zweck, die pharmakologische Wirksamkeit oder einen anderen direkten Effekt in der Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit beizubringen oder die Struktur und Funktion des Körpers zu beeinflussen.
Zwischenprodukt
Ein Material, das bei Bearbeitungsschritten eines Wirkstoffs produziert und das weiterer molekularer Veränderung oder Reinigungen unterzogen werden muss, bevor es zum Wirkstoff wird. Zwischenprodukte können isoliert oder nicht isoliert werden. (Anmerkung: Dieser Leitfaden befasst sich nur mit solchen Zwischenprodukten, die nach dem Punkt produziert werden, den die Firma als den Punkt definiert hat, an dem die Produktion des Wirkstoffs beginnt.)
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1) Folgender Hinweis (der auf die deutsche Fassung keine Auswirkung hat) befindet sich an dieser Stelle in der englischen Version: "Im Rest dieser Leitlinien wird wiederholt der Ausdruck "Active Pharmaceutical Ingredient" (API) verwendet. Er sollte als austauschbar mit dem Ausdruck "Active Substance" betrachtet werden
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