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Sensibilisierung:

Zur Frage der sensibilisierenden Wirkung liegen mehrere Ergebnisse aus Tierversuchen vor [Greim 1994].

Im Maximierungstest nach Magnusson und Kligman an Meerschweinchen (Induktion: 2 % intra-dermal bzw. 1 % epikutan; Auslösung:

0,5 % epikutan) führte HQ bei mindestens 50 % der Tiere zu einer positiven Reaktion. Ebenfalls sensibilisierend erwies sich HQ im Modified Single lnjection Adjuvant Test, im Cumulative Contact Enhancement Test sowie im lokalen Lymphknoten-Test.

Ein Epikutantest an 19 Meerschweinchen mit 10 okklusiven HQ-Applikationen (2 davon kombiniert mit Injektion von Freundschem Adjuvans) verlief negativ.

Die Hautsensibilisierungsrate beim Menschen liegt bei < 2 %. Wegen der in den letzten Jahren auf 1-2 % verringerten Anwendungskonzentration von HQ ist die Sensibilisierungsrate rückläufig.

Fazit:

Kanzerogenität:

Hydrochinon (HQ) führte in zwei Langzeitstudien mit oraler Gabe zu einer erhöhten lnzidenz an Hyperplasien und gutartigen Tumoren in der Niere besonders bei männlichen Ratten aber - zwar in weitaus geringerem Ausmaß - auch bei männlichen Mäusen. In verschiedenen Studien wurde jedoch gezeigt, daß die Nierentumorbildung nicht auf einem primär genotoxischen, sondern auf einem nierentoxischen Mechanismus mit Zellschädigung, chronischer Entzündung und Gewebeproliferation beruht [Review: Whysner et al. 1995]:

1. Keine DNA-Bindung von HQ in der Niere von männlichen F-344 Ratten nach maximal 50 mg/kg KGW/Tag oral für 6 Wochen.
2. Nephrotoxizität an Nierentubuli-Zellen bei männlichen F-344 Ratten ab 50 mg HQ/kg KGW/Tag oral, 6 Wochen (keine Nephrotoxizität bei weiblichen F-344- und bei Sprague-Dawley-Ratten). Eine erhöhte Zellproliferation in der Niere erst nach 6 Wochen HQ-Behandlung feststellbar, nicht nach 1 oder 3 Wochen. Dies deutet darauf hin, daß HQ keine direkte mitogene Wirkung besitzt, sondern erst nach Nierenschädigung zu einer Zellproliferation führt.
3. Nephrotoxizität an Nierentubuli-Zellen bei F-344 Ratten beiderlei Geschlechts nach einmalig 400 mg HQ/kg KGW oral; bei Sprague-Dawley-Ratten nur schwache bis keine Nephrotoxizität.
4. Auch in gezielt angelegten Studien keine experimentellen Hinweise auf eine HQ-bedingte a2µ -Nephropathie.
5. Nierentubuli-Hyperplasien und -Adenome auch bei männlichen Mäusen nach chronischer oraler Gabe von 1046 mg HQlkg KGW/Tag mit dem Futter.
6. Kausaler Zusammenhang zwischen der vornehmlich bei männlichen Ratten auftretenden spontanen progressiven Nephropathie und den beobachteten Nierenadenomen wird vermutet: nahezu alle in der NTP-Studie beschriebenen Nierenadenome wurden bei HQ-behandelten männlichen F-344 Ratten mit einer fortgeschrittenen Form der spontanen progressiven Nephropathie gefunden und waren zudem in Bereichen mit spontaner progressiver Nepropathie lokalisiert.
7. Die spontane progressive Nephropathie ist verbunden mit einer erhöhten Proliferation von Nierentubuli-Zellen im Bereich von Medulla und Cortex vergleichbar mit dem DNA-Markierungsmuster nach HQ-Applikation; die erhöhte Zellproliferation kann eine tumorpromovierende Wirkung nach sich ziehen.

Weiterhin traten bei Mäusen vermehrt Leberadenome bei gleichzeitig verringerter bzw. gleichbleibender lnzidenz an Leberkarzinomen auf. Leberadenome haben bei Mäusen eine hohe Spontaninzidenz.

Im Schlundsondenversuch, nicht jedoch im Fütterungsversuch am gleichen Tierstamm und mit deutlich höherer Dosierung, traten bei weiblichen Ratten vermehrt mononukleäre Leukämien auf; lnzidenz und Schweregrad waren dosisabhängig. Die erhöhte Leukämierate erscheint im Licht der hämatotoxischen Wirkung von HQ sowie insbesondere auch hinsichtlich der kanzerogenen Aktivität von Benzol durchaus plausibel. Die Inzidenz für diesen Tumortyp liegt nach Angabe der Autoren [Kari et al. 1992] für beide Dosisgruppen oberhalb der Mittelwerte der historischen Kontrollinzidenzen. Die mit 40 % höchste Inzidenz in der Gruppe mit der höchsten Dosis liegt höher als die historische Inzidenz in 45 von 46 Kontrollen. Allerdings liegt auch sie noch im Schwankungsbereich der historischen Kontrollinzidenzen von 25 + 15 % et al. 1995].

Bei weiblichen Mäusen zeigten sich ebenfalls nur im Schlundsondenversuch vermehrt Schilddrüsen-Adenome und -Karzinome. Schilddrüsenhyperplasien wurden bei beiden Geschlechtern beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes ist unklar, da im Fütterungsversuch am gleichen Mäusestamm und mit viel höherer Dosierung die lnzidenz dieser Schilddrüsenveränderungen nicht erhöht war.

Die in der Fütterungsstudie bei Mäusen beobachteten Vormagen-Hyperplasien und bei je 1 Männchen und Weibchen der hohen Dosis aufgetretenen Vormagenkarzinome sind für den Menschen ohne Relevanz, da er keinen Vormagen hat. Sie sind jedoch als ein Indiz für eine Tumorentstehung aufgrund einer lokalen Reizwirkung zu werten.

Gemäß den EU-Einstufungskriterien erfolgt daher die Einstufung von Hydrochinon als krebserzeugend Kategorie 3.

Genotoxizität:

Es liegen Studienergebnisse vor, die belegen, daß Hydrochinon und/ oder seine Metaboliten die Keimzellen nach i.p.-Injektion erreichen und dort zu Chromosomenaberrationen, Zellzyklusstörungen und Hyperploidie führen. Die Tatsache, daß nach oraler Gabe im Dominant-Letal-Test keine Effekte nachweisbar sind, läßt vermuten, daß bei einem physiologisch relevanten Aufnahmeweg die nach i.p.-Injektion beobachtete genotoxische Wirkung möglicherweise aufgrund eines unterschiedlichen Metabolismus nicht zum Tragen kommt. Gemäß den EU-Einstufungskriterien erfolgt daher eine Einstufung als erbgutverändernd Kategorie 3. Der vorliegende negative Dominant-Letal-Test mit oraler Gabe reicht nicht aus, um die aus den i.p.-Versuchen resultierenden Verdachtsmomente auszuräumen.

Reproduktionstoxizität:

Die vorliegenden Studien zeigen, daß relevante Beeinträchtigungen der embryonalen Entwicklung durch Hydrochinon erst im Bereich deutlicher maternaler Toxizität auftreten. Daher kommt gemäß den EU-Einstufungskriterien eine Einstufung als entwicklungsschädigend nicht in Betracht (RE:-).

Hinweise auf mögliche Beeinträchtigungen der männlichen Fertilität durch Hydrochinon ergeben sich bei der Maus nach einmaliger i.p.-Gabe von 80 mg/kg KGW (Chromosomenaberrationen, Hyperploidie und Zellzyklusverzögerung in Spermien) sowie bei männlichen Ratten nach subkutaner Gabe von 100 mg/kg KGW/Tag über 51 Tage (Störung der Spermiogenese). In beiden Fällen sind die Applikationswege jedoch irrelevant für die mögliche Arbeitsplatzexposition und sollten daher nicht berücksichtigt werden. Damit ergibt sich gemäß den EU-Einstufungskriterien bezüglich der Reproduktionstoxizität/Fertilität von Hydrochinon keine Einstufung (R_E:-).

Sensibilisierung:

Hydrochinon hat sich in verschiedenen Testsystemen als hautsensibilisierend am Tier erwiesen; ein Epikutantest war jedoch negativ. Beim Menschen kommt es vereinzelt ebenfalls zu Hautsensibilisierungen; Hydrochinon ist somit als schwaches Allergen anzusehen. Daher wird Hydrochinon gemäß den EU-Einstufungskriterien als hautsensibilisierend eingestuft (R 43).

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