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25. 4,4'-Carbonimidoylbis(N,N-dimethylanilin) (Auramin)
(CAS-Nr.: 492-80-8)
und sein Hydrochlorid
(CAS-Nr.: 2465-27-2)
(BArbBl. 11/97 S. 53)
Die meisten der mit Auramin durchgeführten Studien wurden mit Substanz durchgeführt, die chemisch nicht oder nur unzureichend charakterisiert war. Zur Substanzcharakterisierung liegen, falls überhaupt bei älteren Studien Aussagen gemacht wurden, nur Angaben zur Farbstärke vor. Auramin bzw. Auraminbase, welche wie oben beschrieben, nicht bzw. unzureichend charakterisiert wurde, wird im folgenden als "Auramin, roh" bezeichnet. Hierunter fällt oft auch Handelsware aus verschiedenen Quellen.
Als "Auramin. technisch" wird Auramin bezeichnet, welches durch folgende Eigenschaften charakterisiert ist:
Der Farbstoffgehalt liegt bei ca. 95 %, wobei bis zu ca. 10 % einfach demethyliert sein kann (Trimethylauramin). Weitere relevante Nebenkomponenten (z.B. Ausgangsprodukt, Degradationsprodukte) sind mit einem Restgehalt von höchstens kleiner als 1 % bzw., sofern laut Zubereitungsrichtlinie relevant, mit einem Restgehalt von weniger als 0,1 % vorhanden.
(Die Daten der Studien sind im Anhang tabellarisch zusammengefaßt).
Mutagenität:
Es liegen zahlreiche an Bakterien und Zellkulturen durchgeführte Untersuchungen zur mutagenen Wirkung von Auramin vor. Aufgrund der meist fehlenden oder unzureichenden Substanzcharakterisierung erscheinen die Daten widersprüchlich, da Auramin mit unterschiedlichstem Nebenproduktespektrum getestet wurde.
Die vorliegenden in-vivo Befunde (2 Mikrokerntests an der Maus (Tsuchimoto, 1981 und Salamone, 1981) mit intraperitonealer und ein weiterer mit oraler Substanzapplikation (Kuhlmann, 1976), sowie ein ebenfalls an der Maus durchgeführter Dominant letal Test (BASF. 1978a)) zeigen alle keine mutagene Wirkung für technisches Auramin. Die nach intraperitonealer Gabe von Auramin, roh, welches insgesamt 8 dünnschichtchromatographisch nachgewiesene Nebenkomponenten enthielt, an Ratte und Maus in Leber und Niere gefundene DNA-Fragmentierung (Parodi, 1981), sowie gleiche Befunde am Knochenmark von Mäusen, traten mit gereinigtem Auramin nicht auf. Dasselbe gilt für Schwesterchromatidaustausche in Knochenmark der Maus nach i.p.-Gabe (Parodi, 1982). Analytisch identifiziertes und charakterisiertes Michler`s Keton, welches die Hauptverunreinigung in der von Parodi geprüften Auramincharge darstellte, wurde in den selben Tests von Parodi geprüft und zeigte die gleichen Befunde.
Kanzerogenität:
Die Gesamtheit der an Ratten vorliegenden Langzeitstudien weist für Auramin, roh, bei oraler Aufnahme unfeine krebserzeugende Wirkung an der Ratte hin. Zielorgan ist die Leber, wobei Hepatotoxizität (Zirrhose und Gallengangsproliferation wurden beschrieben) und das Auftreten von Tumoren der Leber koinzident sind (Williams, 1962 und Walpole, 1963).
In einer orientierenden 9-monatigen Fütterungsstudie an Ratten mit technischem Auramin (BASF 1984, diese Charge wurde in der MAK-Begründung von 1987 mit einer Reinheit von ca. 99 % angegeben, hatte aber tatsächlich bei Überprüfung mittels HPLC einen Farbstoffgehalt von ca. 98 %: neben 89,4 % Auramin war einfach demethyliertes Auramin (Trimethylauramin) mit einem Gehalt von 8,5 % als Nebenprodukt enthalten), traten hepatozelluläre Karzinome (1500 ppm: 1/5 W und 2000 ppm: 4/5 M und 2/5 W) in Gegenwart von deutlichen Zeichen von Lebertoxizität (Zirrhose, Adenofibrose, Gallengangsproliferation bis hin zur Umbauleber) auf. In der Leber traten weiterhin präneoplastische Veränderungen in Form von Herden alterierter Hepatozyten bis zur untersten Dosis von 300 ppm auf; bei dieser Dosierung wurden keine anderen lichtmikroskopisch sichtbaren toxischen Effekte an der Leber gefunden. Weiterhin wurde in dieser Studie in den beiden höchsten Dosierungen (1500 und 2000 ppm), bei denen deutlich ausgeprägte Lebertoxizität aufgetreten war, nach 3, 6 und 9 Monaten eine adenomatöse Hyperplasie der Schilddrüse beschreiben.
In einem 90 Tage Stopp-Versuch (50, 100, 200 ppm ) mit 21-monatiger Nachbeobachtung (BASF, 1978b), sowie einem in den gleichen Dosierungen durchgeführten 2-Jahres-Fütterungsversuch (BASF. 1978c), sind keine substanzbedingten Tumore aufgetreten und die MTD wurde nicht erreicht. Bei diesen Dosierungen wurden keine Anzeichen für Lebertoxizität gesehen.
In einer älteren Fütterungsstudie (Williams, 1962) mit 9-wöchiger Substanzzufuhr von 1000 ppm Auramin, roh, und anschließender Nachbeobachtung bis zu 120 Wochen sind keine Hepatome aufgetreten.
Versuche zur Initiations-Promotions-Wirkung an Ratten wurden von zwei Arbeitsgruppen (Tatematsu, 1983 und Tsuda, 1980) publiziert:
Beide fanden eine tumorpromovierende, eine (Tatematsu, 1983) eine tumorinitiierende Wirkung von Auramin. Sowohl die Untersuchung zur Initiations- als auch die zur Promotionswirkung wurden mit unzureichend charakterisiertem Auramin, roh, durchgeführt.
Die an der Ratte bei wiederholter subkutaner Applikation (Williams, 1962) entstandenen lokalen Sarkome an der Einstichstelle besitzen aufgrund der Zufuhr und der Lokalisation keine Relevanz. Bei 3/20 Tieren ergaben sich allerdings auch Hepatome und in 3/20 Tieren intestinale Karzinome; wegen fehlender Kontrolltiere sind diese Befunde kaum beurteilbar.
Die Aussagekraft der an Mäusen durchgeführten Studien ist durch die fehlende Substanzcharakterisierung (Auramin, roh) stark eingeschränkt:
In zwei Fütterungsversuchen über 1 Jahr wurden erhöhte Hepatominzidenzen (Bonser, 1956 und Williams, 1962) an zwei Mäusestämmen gegenüber der Kontrolle gefunden. In einer der Studien (Williams, 1962) wurde eine erhöhte Inzidenz am Lymphomen (ca. 30 %) gefunden. Die Autoren geben an, daß in diesem Mäusestamm (lokaler Händler) bei etwa 1/3 der Mäuse Lymphome auftreten. Damit lag die Lymphominzidenz im Bereich der historischen Kontrolldaten, die mitgeführte Kontrolle hatte eine geringere Inzidenz (ca. 10 %).
Orientierende ältere Studien an Hunden und Kaninchen geben keinen Hinweis auf eine krebserzeugende Wirkung, in beiden war Auramin, roh, nicht näher charakterisiert, verwendet worden.
Bei Hunden waren über 7 Jahre keine pathologischen Veränderungen aufgetreten (Walpole, 1963).
Bei Kaninchen (Bonser, 1962) wurde nach bis zu 4jähriger Gabe von Auramin (roh) im Futter in 2/5 untersuchten Tieren eine Metaplasie des Harntraktepithels gesehen, deren Relevanz aufgrund fehlender Substanzchakterisierung und Kontrollgruppe fraglich ist.
Fazit:
Kanzerogenität
Auramin, roh, zeigt eine mutagene Wirkung in vitro und in vivo und eine krebserzeugende Wirkung an Ratte und Maus.
Die mit Auramin, technisch, durchgeführten Versuche zur Mutagenität reichen nicht aus, um Auramin, technisch, als nicht gentoxisch zu entlasten.
Der 9-monatige Fütterungsversuch an der Ratte ist nur bedingt bewertbar, sind in dieser orientierenden 9-monatigen Fütterungsstudie, besonders bei hohen Dosierungen und in Verbindung mit Lebertoxizität an der Ratte Lebertumore aufgetreten; diese Tumorlokalisation ist spezifisch für die Klasse der krebserzeugenden aromatischen Amine. Weiterhin wurden präneoplastische fokale Leberveränderungen bereits bei Dosierungen beobachtet, für die bisher keine Hepatotoxizität nachgewiesen werden konnte.
Die bisherigen Daten lassen eine Unterscheidung von Auramin, roh und technisch, in bezug auf deren krebserzeugende Wirkung nicht zu. Die Einstufungskriterien der EU sind für Kategorie 2 bezüglich Kanzerogenität erfüllt (K: 2).
Genotoxizität
Diese Eingruppierung gem. EU-Einstufungskriterien als mutagen Kategorie 3 (M: 3) ergibt sich aus DNA-Fragmentierung und SCE in vivo unter Berücksichtigung der positiven in-vitro Befunde. Allerdings muß betont werden, daß das in diesen Versuchen eingesetzte Auramin noch weitere Nebenkomponenten enthielt.
Reproduktionstoxizität:
Es liegen keine Daten vor, deshalb ist keine Einstufung möglich (RF,E: -)
Sensibilisierung:
Auramin wurde in älteren Studien (Bocobo, 1964) bei ausschließlich epikutaner Exposition als auch bei intradermaler Applikation mit und ohne Adjuvans am Meerschweinchen geprüft: es ergaben sich keimte Hinweise auf eine hautsensibilisierende Wirkung; damit ist Auramin in bezug auf eine sensibilisierende Wirkung gemäß den EU-Einstufungskriterien nicht einzustufen.
Literatur:
Bocobo F.C. et al. (1964), J. Invest. Dermatol. 42, 279-280)
BASF AG (1978a), unveröffentlichte Untersuchung, XXV/429, 13.10.78
BASF AG (1978b), unveröffentlichte Untersuchung, XIX/212, 06.03.78
BASF AG (1978c), unveröffentlichte Untersuchung. XIX/212, 05 .05.78
BASF AG (1984), unveröffentlichte Untersuchung, 84/253, 21.01.88
Bonser G.M. (1956), Brit. J. Cancer 10, 653
Bonser G.M. (1962) in Severi L. (Ed.), The morphological process of cancer, 435
Kuhlmann U. (1976), unveröffentlichte Untersuchung. kontraktiert bei Huntington Res.
Parodi, S. et al. (1981), Carcinogenesis 2, 1317
Parodi, S. et al. (1982), J. Toxicol. Environ. Health 9, 941
Salamone, M.F. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I,682 und 686
Tatematsu M. et al. (1983), Carcinogenesis 4,381
Tsuchimoto, T.B. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 705
Tsuda H. et al. (1980), Cancer Res. 40. 1157
Walpole, A.L. (1963), Acta Un. int. Canc. 19, 483
Williams, M.H. et al. (1962), Brit. J. Cancer 16, 87. .
| Untersuchungen zur Mutagenität von Auramin | |||
| Testsystem | Ergebnis | Substanzcharakterisierung | Quelle |
| in vitro | falls nichts anderes angegeben wurde Auramin, roh, also nicht näher charakterisiertes Auramin verwendet. | ||
| Ames Test | negativ | Auramin, technisch | BASF AG (1978), Abt. Toxikologie, unveröffentlichte Untersuchung, 77/76 und 77/77 |
| Ames Test | negativ | McCann J. et al. (1975), Proc. Natl. Acad. Sci. 75, 5135 McCann J. et al. (1976), Proc. Natl. Acad. Sci. 713, 950 Rosenkranz H.S. et al. (1976). Mut. Res. 41,61 Rosenkranz H.S. et al. (1976). J. Natl. Cancer Inst. 62. 873 Simmon V. F. (1979), J. Natl. Cancer Inst. 62. 893 Oesch F. (1978), unveröffentlichte Untersuchung für BASF AG Trueman R.W. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 343 Venitt S. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 351 Brooks R.M. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol I 26l Martire G. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 271 Garner R.C. et al. (1981), Progr.
Mut. Res. Vol. I, 280 | |
| Ames Test | fraglich | Hubbard S.A. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 361 | |
| Ames Test | positiv | Baker R.S. et al. (1981), Progr.
Mut. Res. Vol. I, 249 Nagao M. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 302 Rowland J. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vo1. 1,323 Simmon V.F. et al. (1981). Progr. Mut. Res. Vol. I,333 McDonald D.J. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 285 Richold M. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I,314 | |
| 8-Azaguaninresistenz | positiv | Skopek T.R. et al. (1981), Progr.
Mut. Res. Vo1. 1, 371 Venitt S. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 351 Matsushima T.Y. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 387 | |
| Host mediated assay | negativ | Ugine Kuhlmann (1976), kontraktiert bei Huntington Research | |
| Host mediated assay | fraglich | Poirier L.A. et al. (1979), J. Natl. Canc. Inst. 62, 919 Simmon V.F. et al. (1979), .J. Natl. Canc. Inst. 62, 911 | |
| Maus Lymphoma Test (L51768Y, TK +1-) | negativ | Amacher D.E. et al. (1980), Mut. Res. 72, 447 | |
| In-vitro Cytogenetik (Chromosomenaberrationen an CHO-Zellen bei 20 µM) | positiv | Au W. et al. (1979), Environ. Mut. 1,27 | |
| UDS, HeLa-Zellen 0,1-100 µg/ml, +/- S9-Mix | positiv | Martin, C.N. et al. (1981), Progr.
Mut. Res. Vol. I, 533 (nur + S9 positiv; cave: Hydroxyharnstoff, Liquid Scintillation Counting) | |
| UDS, human. Fibroblasten | positiv | Agrelo, C.E. et al. (1981), Toxicol. 21, 131 (cave: Hydroyharnstoff, Liquid Scintillation Counting) | |
| Induktion von Reversionsmutanten an Hefen | fraglich | Metha R.D. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 414 Poirier L.A. et al. (1979), J. Natl. Canc. lnst. 62, 919 | |
| Lambda-Phagen Induktionstest | positiv | Thomson J.A. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 224 | |
| Lambda-Phagen Induktionstest | negativ | Dambly C.Z. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 219 | |
| DNA-Fragmentierung, HuF 22-Zellen, 0,3 mM, Aufarbeitung 2 Stunden nach Substanzapplikation | positiv | Mit DC wurden 8 Nebenprodukte gefunden, wobei Michler`s Keton als Hauptverunreinigung der geprüften Charge identifiziert ist. | Parodi S.L. (1981), Carcinogen. 2, 1317 Parodi S.L. (1982), J. Toxicol. environ. Health 9, 941 |
| SCE an CHO-Zellen, 100 mg/ml + S9-Mix | positiv | Perry P.E. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 560 | |
| Sporulationstest B. subt. | negativ | McGregor I.T. et al. (1976), Mut. Res. 38, 271 | |
| Wachstumshemmung von E.coli Pol A (Pol 1-defizient), bis 250 mg/Platte | positiv | Poirier L.A. et al. (1979), J. Natl. Canc. Inst. 62, 919 | |
| Killing-Test, repairdefizienter E. coli WP67 und CM 871 | negativ | Green M.H.L. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 183 | |
| Killing-Test, repair defizienter E. coli WP67 und CM 871 | positiv | Tweats D.J. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 199 (nur ohne S9-Mix positiv) | |
| Rec-Assay, E. coli RCE | negativ | Ichinotsubo D. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 195 | |
| Rec-Assay, B. subtilis + S9-Mix (2 mg/Platte) | positiv | Kada T. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 175 | |
| Wachstumshemmung an repairdefizientem Sacc. cerevisiae Stamm | positiv | Sharp DC. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 502 | |
| mitotic crossing over (versch. Hefestämme, 10-1000 mg/ml) | negativ | Kassinova G.V. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 434 | |
| Gene conversion assay (Sacc. cerevisiae D4, bis 333,33 mg/Platte) | negativ | Jagannath D.R. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 456 | |
| mitotische Recombination Sacc. cerevisiae D3 | positiv | Simmon V.F. (1979), J. Natl. Canc. Inst. 62, 901 | |
| mitotische Recombination Sacc. cerevisiae D7, ohne S9-Mix | positiv | Zimmermann F.K. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 481 | |
| mitotischeRecombination Sacc. cerevisiae JDI, ohne S9-Mix | positiv | Sharp D.C. (1981), Progr. Mut. Res.Vol. I, 491 | |
| DNA-Bindung | positiv | Kubinski H. et al. (1981), Mut. Res. 89,95 | |
| Genommutation bei Sacc. Cerevisiae D6 | positiv | Parry J.M. (1981). Progr. Mut. Res. Vol. I, 468 | |
| in vivo | |||
| Mikrokern-Test, CD-1 Maus i.p. 2x52 (1/2 LD50), 2 x 26 (1/4 LD50), 2x13 mg/kg (1/8 LD50,) | negativ | Tsuchimoto, T.B. et al. (1981) , Progr.
Mut. Res. Vol. I,705 | |
| Mikrokern-Test. B6C3F1- Maus. i.p. 2 x 82,4 mg/kg (80% der LD50, i.p. = 103 mg/kg. d.h. 80 % der LD50) | negativ | Salamone M.F. et al. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I,682 und 686 | |
| Mikrokern-Test, Maus, oral, 1000, 2000 und 4000 mg/kg bei 1000 und 4000 mg/kg 1/10 bzw. 2/10. Krämpfe bei Mäusen der höchsten Dosis | negativ | Ugine Kuhlmann (1976), unveröffentlichte Untersuchung kontraktiert bei Huntington Research | |
| Dominant Letal-Test, Maus i.p. 21,5 mg/kg (entspr. ca. 1/5 der LD50 i.p.) | negativ | Auramin, technisch | BASF AG (1978), unveröffentlichte Untersuchung |
| DNA-Fragmentierung in Leber und Niere (Alkaline Elution) Sprague-Dawley-Ratte. i.p. 15. 30. 60. 90 mg/kg; LD50, i.p. = 135 mg/kg. (4 h nach Applikation bestimmt) | positiv, dosisabhängige Erhöhung in Leber und Niere bis 60 mg/ kg (in Leber bei 90 mg/ kg Effekt nicht mehr dosisabhängig erhöht.) | Mit DC wurden 8 Nebenprodukte gefunden, wobei Michler`s Keton als Hauptverunreinigung der geprüften Charge identifiziert ist. | Parodi S.L. (1981), Carcinogen. 2, 1317 Parodi S.L. (1982), J. Toxicol. environ. Health 9, 941 |
| DNA-Fragmentierung im Knochenmark (Alkaline Elution), CD-Maus, 30 mg/ kg, i.p., (24 h nach Applikation bestimmt) | Positiv | Mit DC wurden 8 Nebenprodukte gefunden, wobei Michler`s Keton als Hauptverunreinigung der geprüften Charge identifiziert ist. | Parodi S.L. (1981), Carcinogen. 2, 1317 Parodi S.L. (1982), J. Toxicol. environ. Health 9, 941 |
| DNA-Fragmentierung in Leber und Niere (Alkaline Elution) Sprague-Dawley- Ratte, i.p. 30, 60, mg/kg; LD50, i.p. = 135 mg/kg. (4 h nach Appli. best.) | Negativ | Auramin, gereinigt | Parodi S.L. (1981), Carcinogen. 2, 1317 Parodi S.L. (1982), J. Toxicol. environ. Health 9, 941 Michler`s Keton [90-94-8] führte im diesem Versuch bei Dosie rungen von 7,5 und 15 mg/kg, i.p., zu DNA-Fragmentierung. |
| SCE, Swiss-Maus, 7,5 und 15 mg/kg i.p. | Positiv | Mit DC wurden 8 Nebenprodukte gefunden, wobei Michler`s Keton als Hauptverunreinigung der geprüften Charge identifiziert ist. | Parodi S.L. (1982), J. Toxicol. environ. Health 9, 941 |
| SCE, Swiss-Maus. 7,5 und 15 mg/kg i.p. | Negativ | Auramin, gereinigt | Parodi S.L. (1982), J. Toxicol. environ. Health 9,941 Michler`s Keton [90-94-8] führte im diesem Versuch bei Dosierungen von 7,5 und 15 mg/kg, i.p., zu Schwesterchromatidenaustausch |
| DNA-Bindung an Phosphortriester, Rattenleber, 10 ppm im Trinkwasser | Positiv | Shooter K.V. (1979), Mut. Res. 64, 106 | |
| Untersuchungen zur Kanzerogenität von Auramin | |||
| Beschreibung der Studie | Befunde | Substanzcharakterisierung | Quelle |
| Screening | |||
| Zelltransformationstest BHK21 C13/HRC1 +/- S9-Mix, bis100 µg/ml | positiv | Daniel M.R. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 626 | |
| Zelltransformationstest BHK21, +/- S9-Mix, bis 250 µg/ml | negativ | Styles J.A. (1981), Progr. Mut. Res. Vol. I, 638 | |
| Zelltransformationstest, Hamsterembryozellen, +S9-Mix (Hamster), bis 1 mg/µl | positiv | Pienta R.J. (1980) Chemical Mutagens: Principles and Methods for their Detection, Vol 6., 175, Plenum Press, NY | |
| in vivo: | |||
| Je 10 weibliche und männliche Sprague-Dawley-Ratten, 50, 100, 200 ppm im Futter für die Dauer von 3 Monaten, 21 Monate Nachbeobachtung | Keine substanzbedingten Tumore. | Auramin, nicht näher charakterisiert | BASF AG (1978). XIX/2 12 |
| Je 20 weibliche und männliche Sprague-Dawley-Ratten, 50, 100, 200 ppm im Futter über die Dauer von 24 Monaten | keine substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenz | Auramin, nicht näher charakterisiert | BASF AG (1978), XIX/2 12 |
| 12 männliche Wistar-Ratten, 0,1 % im Futter über 87 Wochen; (10 g Auramin/Ratte als geschätzte Aufnahme) | 11/12 Ratten (92% )entwickelten Hepatome nach 91-129 Wochen. Zirrhose und Gallengangsproliferation (Lebertoxizität!!!); keine Hepatome in der Kontrolle (12 männl. Ratten) | Auramin, Handelsware | Williams M.H. et al. (1962), Brit. J. Cancer 16, 87 Walpole A.L. (1963), Acta Un. int. Canc 19, 483 |
| 12 männliche Wistar-Ratten, 1000 ppm im Futter (ca. 50 mg/kg bw.) über 9 Wochen, Gesamtaufnahme 360 mg/Ratte, Nachbeobachtung bis 129 Wochen | Nach 90-129 Wochen keine Tumore | Auramin, nicht näher charakterisiert | Williams M.H. et al. (1962), Brit. J. Cancer 16. 87 Walpole A.L. (1963), Acta Un. int. Canc 19, 483 |
| 35 männliche und 35 weibliche Charles River-Ratten. 1000 ppm im Futter (ca. 50 mg/kg bw.) über 20/21 Monate | Lebertoxizität Nekrose und Gallengangsproliferation.
Hepatome traten am Ende der Studie auf in 17/23 männlichen Ratten, 9/11 weiblichen Ratten sowie in 3 vorher verstorbenen weiblichen Ratten | Auramin, nicht näher charakterisiert | American Cyanamide Co. (IBT No. B8723), 02-05-73, Kontraktiert bei Indus. Bio-Test Lab. Inc. |
| Jeweils 15 weibliche und männliche Wistar-Ratten über 9 Monate 0, 300, 500, 1000, 1500, 2000 mg/kg im Futter; Tötung von jeweils 5 Tieren/Dosis und Geschlecht nach 3, 6 und 9 Monaten | bei 2000 mg/kg nach 9 Monaten 4/5 M und 2/5 W und bei 1/5 M bei 1500 mg/kg hepatozelluläre Karzinome 3/5 M der 2000 mg/kg Gruppe und 1 M Tier der 1000 mg/ kg Gruppe: knot.
Hyperplasien der Leber bei einzelnen Ratten der beiden höchsten Dosisgruppen zu allen drei Tötungszeitpunkten: adenomatöse Hyperplasie der Schilddrüse, jedoch T3/T4 im Serum unverändert gegenüber Kontrolle nach 9 Monaten bis zur untersten Dosis vereinzelt präneoplast. Veränderungen (Bereiche alterierter Hepatozyten) der Le ber, jedoch ohne weitere lichtmikroskopisch sichtbare toxische Effekte an der Rattenleber. | Auramin, technisch, ca. 90 % Reinheit.
Eine Nachprüfung der analytischen Daten ergab, daß die ursprünglich über die Farbstärke (ca. 99%) charakterisierte Substanz die folgende Zusammensetzung (HPLC) aufwies:
Gemisch aus Tetramethylauramin (89,4 %) und Trimethylauramin (8.5 %). < 15 ppm Methanbase, 0.2 % Michler`s Keton, < 0,1 % Trimethylketon, 1,3 % Wasser, sowie weitere nicht charakterisierbare Verunreinigungen. | BASF AG , unveröffentlichte Studie. 84/253 (1984) |
| 24 männlichen Wistar-Ratten wurde täglich (5 x pro Woche) über 21 Wochen eine 2,5 %ige Suspension in Erdnußöl (0,1 ml/ 100 g bw.) subkutan verabreicht; Gesamtmenge: 110-120 mg | 11/20 (55%) entwickelten Fibrosarkome 3/20 (15 %) trugen Hepatome keine Kontrollgruppe | Auramin, nicht näher charakterisiert | Williams M.H. et al. (1962), Brit. J. Cancer 16, 87 |
| Initiations-Promotions-Versuch, männliche F344 Ratten: Initiation: Substanzgabe über die Dauer von 6 Wochen: 500 ppm im Futter (Gesamtaufnahme: 1500 mg/kg bw) bzw. 200 mg/kg bw. über Trinkwasser, nach einer Woche partielle Hepatektomie, Selektion 7-9. Woche mit CCl4 Promotion: Initiation mit 200 ppm 2-FAA (N2-2-Fluorenyl-acetamid) über 2 Wochen, nach 1 Woche 1 ml/kg CCl4. In der 4. Woche partielle Hepatektomie. Substanzgabe 3.- 9. Woche | Geprüftes Auramin zeigte initiierende und promovierende Wirkung. | Auramin, nicht näher charakterisiert (angegeben ist, daß Substanz mit dem höchsten verfügbaren Reinheitsgrad verwendet wurde; d.h. fehlende Substanz charakterisierung !) | Tatematsu M. et al. (1983), Carcinogen. 4, 381 |
| Promotionsversuch. F344 Ratte, 150 mg/kg bw., oral per | Anstieg der Anzahl und Größe g-GT positiver Foci gegenüber der Kontrolle; d.h. eine promovierende Wirkung | Auramin (Aldrich), nicht näher charakterisiert (angegeben ist, daß Substanz mit dem höchsten verfügbaren Reinheitsgrad verwendet wurde; d.h. fehlende Substanzcharakterisierung !) | Tsuda H. et al. (1980), Canc. Res. 40, 1157 |
| 30 Mäusen (je 15 M und W) wurde 1000 ppm (0,1 %ig) im Futter über 52 Wochen verabreicht, die Tiere wurden über die gesamte Lebenszeit gehalten (Gesamtdosis 728 mg/Maus). | 7/30 Hepatome (4 M und 3 W) und 11/30 Lymphome (3 M und 8 W) in den behandelten Mäusen im Vergleich zu 5/60 Lymphomen (1 M und 5 W) in der Kontrolle (Erdnußölsubkutan !) | Auramin, Handelsware | Bonser G.M. et al. (1956), Brit. J. Canc. 10. 653 |
| 30 Mäusen (je 15 M und W) wurde 1000 ppm (0,1 %ig) im Futter über 52 Wochen verabreicht, die Tiere wurden über die gesamte Lebenszeit (max. 109 Wochen) gehalten (Gesamtdosis 1820 mg/Maus | 57 % (4/7 M) bzw. 30 % (3/10 W) der Mäuse entwickelten Hepatome bei Vorhandensein von Hinweisen auf Lebertoxizität (geringgradige Zirrhose). Die Kontrolle (je 8 M und W. Erdnußöl subkutan !) entwickelten keine Hepatome | Auramin, nicht näher charakterisiert | Williams M.H. et al. (1962), Brit. J. Cancer 16, 87 |
| 27 CBA-Mäusen (12 M und 15 W) wurde 2000 ppm (0,2 %ig) im Futter über 52 Wochen verabreicht, die Tiere wurden über die gesamte Lebenszeit (max. 119 Wochen) gehalten (Gesamtdosis 3640 mg/Maus) | 58 % ( 7/12 M) bzw. 73 % (11/15 W) der Mäuse entwickelten Hepatome; weiterhin wurde Gallengangsproliferation und geringgradige zirrhotische Veränderungen gefunden (Lebertoxizität). In der Kontrolle ( 35 M und 55 W) entwickelten 11 % (4/35 M bzw. 5 % ( 3/55 W) Hepatome | Auramin, nicht näher charakterisiert | Williams M.H. et al. (1962), Brit. J. Cancer 16, 87 |
| 9 Kaninchen (Dosis: bis zur Toleranzgrenze) 6 Tiere wurden während der ersten beiden Jahre. die weiteren 3 zwischen 3 und 4 Jahren getötet | Bei 2/5 Metaplasie des Harntraktes, die als präkanzeröse Veränderung verdächtigt wurde | Auramin. Nicht näher charakterisiert | Bonser G.M. (1962): Precancerous changes in the urinary bladder, in Severi L. (Ed.), The morphological process of cancer, 435, I-Perugia |
| Hunden (keine Angaben zur Anzahl) wurde Auramin oral im Futter über die Dauer von 7 Jahren (Gesamtmenge: 66 g) verabreicht | keine pathologischen Veränderungen | Auramin. nicht näher charakterisiert | Walpole A.L. (1963), Acta Un. int. Canc 19, 483 |
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