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N,N,N',N'-Tetramethylacridin-3,6-yldiaminhydrochlorid und
(CAS-Nr.: 65-61-2)
N,N,N',N'-Tetramethylacridin-3,6-diaminmonohydrochlorid, Verbindung mit Zinkdichlorid
(CAS: 10127-02-3)
Ausgabe:
März 2003
Stand:
Oktober 2002
1. Allgemeines
Acridinorange (AO) bildet mit ZnCl2 ein Doppelsalz, welches in Wasser und Alkohol mit orangegelber Farbe und grüner Fluoreszenz löslich ist. AO ist eine lichtempfindliche Verbindung, die bei Lichteinwirkung Radikale bildet.
AO ist ein DNA-Interkalator mit metachromatischen Eigenschaften. Durch Ausbildung der Bindung zwischen dem kationischen AO und der polyanionischen DNA verändern sich die spektralen Eigenschaften von AO und es kommt zu einer Erhöhung der Acridinorange-Fluoreszenz. Je nach Bindungstyp resultieren unterschiedliche Fluoreszenzen: nach Bindung mit doppelsträngiger DNA entsteht eine grüne Fluoreszenz, bindet AO mit einzelsträngiger DNA oder RNA entsteht eine rote Fluoreszenz. Diese Eigenschaft wird in zytologischen Untersuchungen dazu verwendet, DNA bzw. RNA sichtbar zu machen (Richardson & Schulman, 1981). Die Bindung mit doppelstängiger DNA verändert sich je nach AO-Konzentration: Bei niedrigen AOKonzentrationen (<10-5 M) entsteht durch Interkalation von AO zwischen zwei benachbarte Basenpaare der DNA eine starke nichtkovalente Bindung, bei der je ein Farbstoffmolekül mit 4-5 Nukleotiden bindet; die AO-Moleküle liegen dabei in einer Ebene parallel zur Ebene der Basenpaare. Bei hohen Farbstoffkonzentrationen (mM) kommt es zur Ausbildung einer schwachen Bindung, bei der je ein Farbstoffmolekül mit einem Nukleotid bindet (Walle & Wong, 1989; Kubinski et al., 1981, Yamaoka, 1972).
2. Gentoxizität
Es liegen zahlreiche in vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität vor (Tabelle 1). AO bewirkt Genmutationen in Bakterien, Hefen, Algen und Säugerzellen (Probst et al., 1981; Singh & Dikshit, 1976; Higuchi et al., 1976; Gray, 1971; Mamber et al, 1986; Nakamura et al., 1987; Oberly et al, 1984; Gasc & Sigard, 1978) sowie Chromosomenaberrationen (Popescu et al., 1977; Au &Hsu, 1979) und Schwesterchromatidaustausche (Crossen, 1979; Popescu et al., 1977). Weiterhin wurden Induktion von UDS (Probst et al., 1981; Curtain & Edgar, 1976, Scherer et al, 2000), DNA-Reparatur (Agrelo & Severn, 1981) und DNA-Schädigung (Blake, 1968) nachgewiesen. Durch die interkalierende Wirkung ist AO ist ein starker Inhibitor der DNA-, RNA- und Proteinsynthese (Heil & Reifferscheid, 1992; MacNaughton & Winder, 1977; Meneghini, 1974).
Die vorliegenden in vivo-Gentoxizitätsuntersuchungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
In einem Mikrokerntest an Mäusen (Swiss, 3/Gruppe) erhielten die Tiere i.p.-Applikation von 100, 200, 400 und 800 mg/kg in destilliertem Wasser und wiederholte Injektionen nach 24 h. Nach weiteren 6 h wurden die Mäuse getötet. Alle Tiere der höchsten Dosisgruppe starben 10 h nach der ersten Injektion. Weitere Informationen zu substanzbedingten toxischen Effekten liegen nicht vor. Bei den Tieren der 100, 200 und 400 mg/kg-Gruppen resultierte ein im Vergleich zur Kontrolle dosisabhängiger Anstieg der Mikrokerne im Knochenmark (Misra & Misra, 1986). Da in dieser Arbeit keine Positivkontrolle mitgeführt wurde und nur 3 Tiere pro Gruppe verwendet wurden, entspricht die Studie nicht den heutigen Validitätskriterien. Aufgrund der eingeschränkten Validität ist die Aussagefähigkeit dieser Studie fraglich.
Im Fellfleckentest wurden männliche Mäuse (T) mit Weibchen (C57BL, 18-44/Gruppe) verpaart. Am Tag 11 der Trächtigkeit erhielten die weiblichen Tiere i.p.-Injektionen mit 100 mg/kg AO. Die Nachkommen wurden 2 und 5 Wochen nach der Geburt auf Fellflecken untersucht. Es wurde eine im Vergleich zur Kontrolle geringfügig erhöhte Anzahl an Nachkommen mit Fellflecken (1-3/Gruppe) beobachtet (Fahrig, 1977).
In sogenannten Friedman-Straub-Test wurde die Hemmung der testikulären DNA-Synthese (Thymidin-Einbau) durch AO (200 mg/kg, i.p.) an Mäusen nach oraler oder i.p,-Applikation untersucht. Dabei war nach AO-Behandlung die DNA-Syntheserate singnifikant reduziert (Seiler, 1977). In einer Arbeit von Donatsch et al. (1982) wurde untersucht, ob der Mechanismus für die Hemmung der testikulären DNA-Synthese auf einer substanzbedingten Hemmung der DNA-Synthese beruht. Es wurde festgestellt, dass hohe Dosierungen verschiedener mutagener oder nichtmutagener Substanzen bei Versuchstieren zu einer Hypothermie und dadurch bedingt zu einem verminderten Thymidin-Einbau in die testikuläre DNA führen. Auch eine Hypothermie selbst verursacht diesen Effekt. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass bei einigen Stoffen durch Themperaturausgleich (Isothermie) die Hemmung des Thymidin-Einbaus verhindert werden kann. Daraus ergibt sich, dass die Studie zur Hemmung der testikulären DNA-Synthese alleine kein ausreichender Hinweis auf eine mögliche Schädigung der Keimbahn darstellt.
Weiterhin wurde eine Reihe von Untersuchungen mit D. melanogaster durchgeführt. Es wurden positive bzw. schwach positive Ergebnisse im geschlechtsgebundenen Rezessiv-Letal-Test (Alba et al., 1983; Clark, 1953) und im spezifischen Lokus-Test (Xamena er al., 1984; Murakami, 1973) erhalten.
Als Mechanismus für die Mutagenität von AO wird die Interkalation des Moleküls zwischen angrenzende Nukleotid-Paare der DNA angesehen, was zu einer Rasterschubmutation führen kann (Roth, 1974).
Tabelle 1: Gentoxizität in vitro
| Test | Organismus | Konzentration A | metab. Akt. | Ergebnis B | Bemerkungen | Literatur |
| Genmutation | L5178Y Tk+/- | 1,25-10 mg/l | +S9 | + | Oberly et al. (1984) | |
| Genmutation | Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1537, TA1538, TA1000, D3052, G46, C3076 | > 0,5 mmo1/1 | +/- S9 | + | + nur mit S9 bei TA98, TA100, TA1537, TA1538, D3052 | Probst et al. (1981) |
| Genmutation | Salmonella typhimurium TA1535, TA1538, Escherichia coli | 25, 100, 150, 250 pg/Platte | +/- S9 (nicht induziert) | - | Rosenkranz & Poirier (1979) | |
| Genmutation | Salmonella typhimurium G46, TA1532, Escherichia coli WP2 uvrA+, WP2 uvrA | 0,5% | - | - | inkonsistentes Ergebnis für E. coli WP2 uvrA.* | Mitchell (1974) |
| Genmutation | Escherichia coli WP2, uvrA | k.A. | +/- S9 | - | Probst et al. (1981) | |
| Genmutation | Escherichia coli WP2, WP2s, WP10, AB1157, AB1886, AB2463 | 0,6 mg/l | - | Endpunkt: Resistenz ggüb. Phage T5 | Hass & Webb (1978) | |
| Genmutation | 20 μg/Platte | - | Biochimie 35,65,1976 | |||
| Genmutation | Anabaena doliolum (Alge) | 2, 5, 10 mg/l | - | + | Singh & Dikshit (1976) | |
| Genmutation | Escherichia coli WP2 uvrA , Saccharomyces
cerevisiae | 0,5% | - | - | Mitchell (1974) | |
| Genmutation | Streptococcus mutans PK- 1, JC-2 | 400 mg/l | - | + | Higuchi et al. (1976) | |
| Genmutation | Diplococcus pneumoniae | k.A. | - | + | Mutation am amiA-Lokus | Gray (1971) |
| Genmutation | Bakteriophage T4 | 16 - 20 mg/l | - | + | Orgel & Brenner (1961) | |
| Genmutation | Streptococcus pneumoniae | 12 mg/l | - | + | Mutation am amiA-Lokus | Gasc & Sigard (1978) |
| SOS-Chromotest (DNA-Schädigung) | Escherichia coli PQ37 | 100 mg/l | +/- S9 | + | Mamber et al. (1986) | |
| umu-Test | Salmonella typhimurium TA1535/pSK1002 | 3,3 mg/l | - | + | Nakamuara et al. (1987) | |
| Mitotische Genkonversion | Saccharomyces cerevisiae JD1 | < 20 mg/l | - | + | keine Induktion von mitotischem Crossingover | Davies et al. (1975) |
| Mitotische Genkonversion | Saccharomyces cerevisiae | k.A. | - | Mitchell (1974) | ||
| Mitotische Genkonversion | Saccharomyces cerevisiae | + | Induktion von ade und trp prototrophen Zellen | Fahrig (1970) | ||
| Chromosomen- aberration | humane Lungenzellen WI- 38 | 1 mg/l | - | + | Allison & Paton (1965) | |
| Chromosomen- aberration | V79-Zellen | 1, 2,5 mg/l | - | + | Popescu et al. (1977) | |
| Chromosomen- aberration | CHO | 6 mg/l | - | + | Au & Hsu (1979) | |
| Schwester- chromatidaustausch | humane Lymphozyten | 0,5 mg/l | - | + | Crossen (1979) | |
| Schwester- chromatidaustausch | V79-Zellen | 1, 2,5 mg/l | - | + | Popescu et al. (1977) | |
| unplanmäßige DNA-Synthese | Rattenleber | 265-2653 mg/l | + | Probst et al. (1981) | ||
| unplanmäßige DNA-Synthese | Schaf, Lymphozyten | 2653 μg/l | - | + | keine Positiv- und Negativkontrolle | Curtain & Edgar (1976) |
| unplanmäßige DNA-Synthese | Ratte, primäre Hepatozyten | 796 μg/l | - | + | Schehrer et al. (2000) | |
| unplanmäßige DNA-Synthese | Ratte, cryokonservierte Hepatozyten | 796 μg/l | - | + | Schehrer et al. (2000) | |
| unplanmäßige DNA-Synthese | Mensch, primäre Hepatozyten | 796 μg/l | - | + | Schehrer et al. (2000) | |
| unplanmäßige DNA-Synthese | Mensch, cryokonservierte Hepatozyten | 796 μg/l | - | + | Schehrer et al. (2000) |
a. k.A.: keine Angabe
b. +: positives Ergebnis;
(+), schwach positives Ergebnis,
- negatives Ergebnis
Tabelle 2: Gentoxizität in vivo
| Test | Organismus | Dosis | Ergebnis a | Bemerkungen | Literatur |
| Mikrokerntest | Maus (Swiss, m, 3/Gruppe) | 100, 200, 400, 800 mg/kg KG, i.p. | + | keine Positivkontrolle | Misra & Misra (1986) |
| Fellfleckentest | Maus (C57BL/6JHan x T), 3 Gruppen mit 43, 92 bzw. 157 Nachkommen/Gruppe | 79,6 mg/kg KG, i.p. | + | 1-3 Tiere mit Fellflecken/Gruppe | Fahrig (1977) |
| Sexchromosome loss | Drosophila melanogaster, m | 0,2; 0,3 % im Futter | (+) | Signifikanter Anstieg des Chromosomenverlustes nur bei 0,3% | Alba et al. (1983) |
| Geschlechtsgebundener Rezessivletal-Test | Drosophila melanogaster, m | 0,2; 0,3; 0,5% im Futter | (+) | bei 0,5 % schwach positiv (signifikant auf 5%-Niveau) | Alba et al. (1983) |
| Geschlechtsgebundener Rezessivletal-Test | Drosophila melanogaster | 0,1% im Futter | + | 0,63% Letale | Clark (1953) |
| Spezifischer Lokus- Test | Drosophila melanogster | 26,5; 53; 132,5 pg/1 oral | (+) | bei 500 μ mol/l schwach positiv; keine Dosis-Wirkungsbeziehung | Xamena et al. (1984) |
| Spezifischer Lokus- Test | Seidenraupe (Bombyx mori) | 500 pg parenteral | + | Mutagnität in paternalen Chromosomen | Murakami (1973) |
| Hostmediated assay | Maus (Swiss-Webster, m) Salmonella typhimurium TA1538, Saccharomyces cerevisiae D3 | 495 mg/kg | - | Simmon et al. (1979) | |
| DNA-Synthese- Hemmung (Friedman- Staub-Assay) | Maus (i.p. oder oral, m), testikuläre Zellen | 200 mg/kg i.p | + | Seiler (1977) |
a: +: positives Ergebnis;
(+), schwach positives Ergebnis,
- negatives Ergebnis
Fazit
Aufgrund des positiven Ergebnisses im Mikrokerntests, der als eingeschränkt valide einzustufen ist, und des sehr schwach positiven Ergebisses Fellfleckentest ist eine schwachen mutagenen Wirkung von Acridinorange und Acridinorange Zinkchlorid Doppelsalz in vivo auszugehen. Ein Erreichen und eine Schädigung der Keimbahn ist durch die vorliegenden Daten nicht belegt. Daher wird bezüglich der Mutagenität eine Einstufung als mutagen Kategorie 3 (M: 3) vorgeschlagen.
3. Kanzerogenität
Dermale Applikation
Es liegt nur eine ältere Studie zur dermalen Applikation von AO vor (van Duuren et al., 1969), die hinsichtlich Versuchsdesign (zu geringe Tierzahlen, nicht ausreichender (histo-)pathologischer Untersuchungsumfang) nicht den heutigen Kriterien an eine valide Kanzerogenitätsstudie entspricht. Darüber hinaus ist die Studie sehr schlecht dokumentiert.
Acridinorgange (0,85 mg in 0,1 ml Aceton) wurde dreimal wöchentlich bis zu 455 Tage lang auf die Haut von 20 weiblichen ICR/Ha Swiss-Mäusen aufgetragen. Histologisch wurde nur die Leber untersucht. Es wurden keine Hauttumore beobachtet; bei 3/20 Acridinorgange behandelten Mäusen traten aber Tumore in der Leber auf. In der Acetonbehandelten (40 Tiere) sowie der unbehandelten (100 Tiere) Kontrollgruppe wurden keine Hauttumoren gefunden (van Duuren et al., 1969). Aus der Dokumentation der Studie ist nicht ersichtlich, ob die Kontrollgruppe und die Acetonbehandelte Gruppe auch auf Lebertumoren untersucht wurden.
Tabelle 3: Dermale Applikation von AO an weiblichen ICR/Ha Swiss-Mäusen
| Substanz | Tierzahl | Anzahl der Tiere mit Haut- | Testdauer | mittlere Überlebensdauer | |
| Papillomen | Karzinomen | ||||
| AO* | 20 | 0 | 0 | 455 | > 455 |
| Aceton | 40 | 0 | 0 | 470 | > 470 |
| - | 100 | 0 | 0 | 526 | 469 |
*) 1 Hepatom, 1 Hämangiosarkom der Leber, 1 retikuläres Zellsarkom in Leber, Milz, Thymus und Lymphknoten
Initiations-Promotionsuntersuchungen:
Eine Gruppe mit 40 weiblichen ICR/Ha Swiss-Mäusen erhielt eine einmalige Applikation von 0,85 mg AO in 0,1 ml Aceton als Initiator und nach 14 Tagen dreimal wöchentlich 25 µg Phorbolmyristylacetat (PMA) in 0,1 ml Aceton. Die Kontrollgruppe bestehend aus 20 weiblichen ICR/Ha Mäusen wurde ebenfalls mit AO behandelt und erhielt anschließend nur 0,1 ml Aceton. Bei den behandelten Tieren wurden bei 3/40 Tieren Papillome der Haut beobachtet. In der PMA-behandelten Gruppe traten bei 4/20 Tieren Papillome und in der Kontrollgruppe traten keine Hauttumoren auf (van Duuren et al., 1969).
Tabelle 4: Initiationsversuche an der weiblichen ICR/Ha Swiss-Maus (van Duuren et al., 1969)
| Initiator | Promotor | Tierzahl | Anzahl der Tiere mit Haut- | Auftreten des ersten Papiloms | Test- dauer | mittlere Überlebensdauer | |
| Papillomen | Karzinomen | ||||||
| AO | PMA | 40 | 3 | 0 | 318 | 473 | 467 |
| AO | Aceton | 20 | 0 | 0 | - | 504 | >504 |
| - | PMA | 20 | 4 | 0 | 118 | 367 | 367 |
Zur Untersuchung der Tumorpromovierenden Eigenschaften wurden 20 weiblichen ICR/Ha Swiss-Mäusen eine Einzeldosis von 150 µg 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) in 0,1 ml Aceton dermal verabreicht. Nach 14 Tagen wurde dreimal wöchentlich Acridinorange (0,85 mg in 0,1 ml Aceton) appliziert. Es traten 6 Papillome sowie 6 Karzinome der Haut auf, allerdings erst nach 322 Tagen. In der Kontrollgruppe (20 Tiere), die DMBA und anschließend nur Aceton erhielt, wurden 3 Papillome berichtet. In einer Positivkontrollgruppe, bestehend aus 20 Tieren, denen DMBA und anschließend dreimal wöchentlich Phorbolmyristylacetat (25 µg/0,1 ml Aceton) verabreicht wurde, zeigten 13 Tiere Papillome und 5 Tiere Karzinome der Haut (van Duuren et al., 1969).
Tabelle 5: Promotionsversuche an der weiblichen ICR/Ha Swiss-Maus (van Duuren et al., 1969)
| Initiator | Promotor | Tierzahl | Anzahl der Tiere mit Haut- | Auftreten des ersten Papiloms | Testdauer | mittlere Überlebensdauer | |
| Papillomen | Karzinomen | ||||||
| DMBA | AO | 20 | 6 | 6 | 322 | 454 | 415 |
| DMBA | PMA | 20 | 13 | 5 | 52 | 449 | 331 |
| DMBA | Aceton | 20 | 3 | 0 | 442 | 470 | 410 |
Parenterale Administration
Eine Gruppe von 30 weiblichen ICR/Ha Mäusen erhielt wöchentliche s.c.-Injektionen mit 0,26 mg AO in 0,1 ml Tricaprylin. Eine Kontrollgruppe mit 100 Mäusen blieb unbehandelt; eine weitere Gruppe mit 30 Mäusen erhielt das Vehikel. Bei den mit AO behandelten Mäusen trat an der Injektionsstelle ein Fibrosarkom sowie ein Lymphom auf. Aufgrund des schlechten Zustandes der AO-behandelten Tiere und schwerer Läsionen und Narbengewebe an der Applikationsstelle wurde die Behandlung dieser Gruppe nach 442 Tagen abgebrochen. Die Kontrolltiere zeigten keine lokalen Tumore (van Duuren et al., 1969).
Von 20 weiblichen Ratten (Sprague-Dawley), denen wöchentlich 0,5 mg AO in 0,1 ml Tricaprylin s.c. injiziert wurde, zeigte nach 550 Tagen ein Tier ein retikuläres Zellsarkom an der Injektionsstelle. 20 Ratten, die mit Tricaprylin behandelt wurden, sowie 30 unbehandelte Ratten zeigten keine lokalen Tumoren (van Duuren et al., 1969).
Eine einmalige i.p.-Verabreichung einer wäßrigen Lösung von 45 mg/kg KG AO an männliche und weibliche Mäuse (Swiss/NIH) und anschließende (nach 4 Tagen) Applikation von Crotonöl (5% in Paraffin) 2x/Woche, 20 Wochen lang ergab keine Hauttumoren bei den 15 überlebenden Tieren (Trainin et al., 1964).
3.3. Fazit
Die Ergebnisse der Initiations-Promotionsuntersuchungen zeigen keine Hinweise auf eine initiierende Wirkung von AO. Die erhöhten Inzidenzen an Hautpapillomen und - karzinomen in den Promotionsuntersuchungen weisen auf eine mögliche promovierende Eigenschaft von AO nach dermaler Applikation hin.
Die vorliegenden Untersuchungen zur Kanzerogenität entsprechen nicht den gültigen Anforderungen an Kanzerogenitätsstudien hinsichtlich Tierzahlen, Untersuchungsumfang und Dokumentation. Aufgrund der fraglichen Validität und Aussagefähigkeit der Studien werden sie daher als nicht geeignet angesehen, für eine Einstufung herangezogen zu werden. Es wird daher keine Einstufung von AO als krebserzeugend vorgeschlagen (C: -).
4. Reproduktionstoxizität
Es liegen keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von AO vor. Es kann daher kein Einstufungsvorschlag erfolgen.
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