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Dibutylphthalat (DBP)
(CAS-N r.: 84-74-2)
Ausgabe:
September 2001
Stand:
Mai 2001
A) MUTAGENE EFFEKTE:
Di-nbutylphthalat (DBP) wurde in mehreren Testmodellen auf Gentoxizität geprüft. Die Daten sind überwiegend negativ.
Eine tabellarische Übersicht zu den Mutagenitätstesten mit DBP findet sich im Entwurf des EU Risk Assessment Report der EU, Kap. 4.1.2.7 sowie im WHO/IPCS Dokument (WHO 1997; Kap. 7.6.). Darin referiert sind:
In vitro-Studien:
Invivo-Studien:
Auch andere Phthalsäureester (besonders ausführliche Datenlage bei DEHP) und ihre Metaboliten haben sich in Mutagenitätstests fast durchgehend als nicht mutagen / nicht gentoxisch erwiesen. Strukturell bestehen keine Verdachtsmomente (WHO, 1997).
B) Kanzerogene Effekte:
Eine Langzeitstudie zu Di-nbutylphthalat (DBP) existiert nicht. Doch sind für DBP tumorigene Effekte an Nagern nicht auszuschließen, denn DBP verursacht in subakuten/subchronischen Studien an Nagern eine Hepatomegalie (Lebervergrößerung), die mit einer bestimmten Form von Enzyminduktion (Peroxisomenproliferation) einhergeht. Dabei handelt es sich um einen schwellenabhängigen pleiotropen Effekt, der zumindest initial mit vermehrter DNA-Synthese verbunden ist. Bei Ratte und Maus stellt dieses Phänomen potentiell eine lebertumordisponierende Stoffwechselsituation dar.
Die tatsächliche Kanzerogenität der einzelnen Peroxisomenproliferatoren ist höchst unterschiedlich ausgeprägt. Von prognostischer Aussagekraft sind die Höhe der Wirkschwelle und das Ausmaß der Lebervergrößerung, weniger die maximale Peroxisomendichte und Enzymaktivität im Hochdosisbereich. Ausführlich untersucht in dieser Hinsicht wurden verschiedene lipidsenkende Arzneistoffe und die Phthalsäureester DEHP und DINP. Die Phthalsäureester gehören zu den eher schwach wirksamen Verbindungen, so dass relativ hohe Dosen zur Auslösung dieses Effektes erforderlich sind.
Nicht-Nager zeigen eine weitgehende Resistenz gegenüber dem Phänomen der Peroxisomenproliferation (s. u.) und der hiermit assoziierten Effekte wie Enzyminduktion, Hepatomegalie und Tumorinduktion. Hamster zeigen hingegen noch schwache Effekte (Lake et al., 1984).
Man nimmt heute an, dass die Speziesunterschiede auf Dichte und Funktionalität eines bestimmten Rezeptortyps zurückgehen, des peroxisomenstimulierenden (PPARa-)-Rezeptors, welcher bei Ratte und Maus in besonders hohem Maße und vollständiger Form exprimiert wird (Ashby et al., 1994; Bentley et al., 1993; Lee et al., 1995; Cattley et al., 1998; Maloney and Waxman, 1999). Die Stimulation der Rezeptoren führt in den Zielzellen zu einer Vielzahl von Transkriptionen bzw. Genexpressionen und morphologisch zu einer Proliferation von Zellorganellen (Peroxisomen, Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum), zur Suppression von Apoptose (Roberts et al., 1998) sowie zu einer zumindest initialen, bei manchen Stoffen auch kontinuierlichen Erhöhung der DNA-Synthese (Marsman et al., 1988) und Mitoserate nach Aktivierung der Kupffer'schen Sternzellen (Rose et al., 1997); die Leber ist in allen wirksamen Dosen auf längere Zeit vergrößert.
Transgene Mäuse, denen der peroxisomenstimulierende (PPARa-)Rezeptor fehlt, zeigten mit dem in dieser Hinsicht wohl aktivsten Phthalsäureester DEHP keine Peroxisomenproliferation, keine Hepatomegalie und keine vermehrte DNA-Synthese (Ward et al., 1998). Die Bioverfügbarkeit war gegeben, dies konnte man an den Hoden- und Nierenschädigungen sehen, die allerdings schwächer ausgeprägt waren als beim Wild-Typ. Auch war selbst mit der hochwirksamen Verbindung Wy-14,643 keine Hepatokanzerogenität an PPARa-Knockout-Mäusen mehr erkennbar (Peters et al., 1997).
Die menschliche Leber weist 1 - 10 % der funktionalen PPARa-Rezeptordichte von Mäusen auf (Palmer et al., 1998). Hierin dürfte der Grund für die geringere toxikodynamische Empfindlichkeit des Menschen zu sehen sein, wie sie auch in vitro an Leberzellkulturen zum Ausdruck kommt (s. u.). Aus der langjährigen Erfahrung mit Fibrat-Therapien hat sich bisher kein Hinweis auf eine tumorigene Wirkung am Menschen ergeben.
In Leberzellkulturen von Kaninchen, Meerschweinchen, Marmosets und Menschen ließen sich mit verschiedenartigen Peroxisomenproliferatoren bzw. ihren aktiven Metaboliten keine Effekte darstellen (Elcombe et al., 1997; Ashby et al., 1994; Butterworth et al., 1989; Dirven et al., 1993a; Goll et al., 1999; Hasmall et al., 1999).
Aufgrund der experimentellen und klinischen Erfahrungen werden Peroxisomenproliferatoren zur Zeit von IARC nicht als kanzerogen für den Menschen klassifiziert (IARC, 1995/1996). Diese Einschätzung wird überwiegend auch in neueren Publikationen geteilt, wenngleich sie heute differenzierter und mehr im Sinne quantitativer Unterschiede erfolgt (Cattley et al., 1998; Doull et al., 1999; Maloney and Waxman, loc. cit.).
C) Reproduktionstoxizität und Entwicklungsschäden:
Wirkungen von Di-nbutylphthalat (DBP) auf die Hoden und auf die pränatale Entwicklung sind seit vielen Jahren bekannt. Die Studien sind im Entwurf zum EU Risk Assessment Report, im BUA-Report und im WHO/IPCS-Dokument (WHO, 1997) dargestellt. Wesentliche Schlüsselstudien werden nachfolgend beschrieben:
1. Entwicklungsschädigung:
Pränatale Toxizitätsstudien
Entwicklungsschädigende Effekte fanden sich an Ratte und Maus, wobei Mäuse - wie bei anderen Phthalsäureestern auch - offenbar empfindlicher reagierten.
An trächtigen Mäusen wurden 2 Fütterungsstudien durchgeführt:
ICL-ICR-Mäuse erhielten DBP vom 1. - 18. Trächtigkeitstag in Konzentrationen von 0,5 - 1,0% im Futter. In den höheren Dosisbereichen kam es zu einem dosisabhängigen Anstieg embryotoxischer Effekte und bei 1,0% zu einer hohen Resorptionsrate. Nur 3 Feten in dieser Gruppe wurden nicht resorbiert, von diesen hatten 2 eine Exencephalie. 0,05% (80 mg/kg/ Tag) wurden als "no adverse effect level" registriert. In der obersten Dosisgruppe waren die Gewichte der Muttertiere stark vermindert, wobei in solchen Fällen schon die hohe Resorptionsrate per se zu einer Gewichtsverminderung führt (Shiota et al., 1982).
In einer weiteren Studie am gleichen Mäusestamm wurde DBP im Futter ebenfalls vom 1. - 18. Tag verabreicht. Die beiden unteren Dosisgruppen (0,005 und 0,05%, entspr. 6.25 bzw. 62.5 mg/kg KG und Tag) waren frei von maternalen und fetalen Effekten. 625 mg/kg KG und Tag führten jedoch zu externen und skeletalen Malformationen und verminderten Wurfgrößen. Maternale Effekte, wie vergrößerte Nieren, waren in der obersten Dosisgruppe zu verzeichnen (Hamano et al., 1977).
An trächtigen Ratten gibt es 2 Studien mit Schlundsondenverabreichung:
10 trächtige Tiere pro Gruppe erhielten 120 bzw. 600 mg/kg/Tag (Zubereitung in Olivenöl) vom 1. - 21. Trächtigkeitstag. Bei 600 mg/kg/Tag war die Resorptionsrate erhöht; Wurfgröße und Fetalgewichte waren vermindert. Missbildungen wurden nicht beobachtet: Bei 120 mg/kg wurde noch ein vermindertes Placentagewicht registriert, dessen toxikologische Wertigkeit fraglich ist (Nikoronow et al., 1973).
In einer neueren Studie erhielten Ratten 500, 630, 750 und 1.000 mg/kg und Tag vom 7. - 15. Trächtigkeitstag. Bei 1.000 mg/kg und Tag wurden alle Würfe resorbiert, und bei 750 mg/kg waren es 10/12. Auch in den beiden unteren Dosisgruppen (630 und 500 mg/kg) wurden jeweils 2/12 bzw. 2/11 Würfen komplett resorbiert. In den 3 unteren Gruppen zeigten sich ein dosisabhängiger Anstieg abgestorbener Feten und verringerte Fetalgewichte. Externe Malformationen (bes. Gaumenspalten, skeletale Anomalien) waren bei 750 mg/kg und Tag statistisch signifikant, bei 630 mg/kg und Tag numerisch vermehrt. Die Gewichte der Muttertiere waren dosisabhängig in allen Gruppen vermindert (Ema et al., 1993).
Spätere Untersuchungen dieser Arbeitsgruppe fanden dann einen NOAEL (an der Ratte) von 250 mg/kg und Tag, während Resorptionen und Malformationen bei 500 und 625 mg/kg und Tag (7. - 15. Trächtigkeitstag) vermehrt auftraten (Ema et al., 1995).
Schließlich zeigten die Autoren auch für die späte Phase der Trächtigkeit (15. - 17. Tag; 500 - 1.500 mg/kg und Tag) spezifische Entwicklungsstörungen an den männlichen Feten (Maldescensus testis, verminderter Anogenitalabstand bei männlichen Tieren; Ema et al., 2000).
Prä- und perinatal induzierte Schäden der Sexualorgane und -entwicklung und der Fertilität männlicher Jungtiere wurden auch in einer "continuous breeding"-Studie an der Ratte bei 650 mg/kg und Tag berichtet (Foster et al., 2000, vgl. auch Kap. C.2b). Dem klinischen Erscheinungsbild nach glichen die Effekte denen einer Antiandrogen Verabreichung während des kritischen Zeitfensters Trächtigkeitstage 12 - 20 (Mylchreest et al., 1998a und b); doch wird der Effekt nicht durch Interferenz mit dem Androgenrezeptor vermittelt (Sar et al., 1999).
Im Uterotrophietest an 19 - 25 Tagen alten ovariektomierten Sprague-Dawley-Ratten führte DBP nicht zu erhöhten Uterusgewichten (Zacharewski et al., 1998); antiöstrogene Effekte wurden im Rahmen dieser Untersuchung nicht mitgeprüft.
2. Schädigungen von Reproduktionsorganen und Fertilität:
In zahlreichen Untersuchungen der letzten 20 Jahre zeigte sich, dass die Hoden ein typisches Zielorgan im Wirkprofil von DBP sind. Nach oraler Aufnahme von DBP (im Dosisbereich von ca. 0,5 - 2 g/kg) zeigen sich bei Ratten innerhalb weniger Tage charakteristische Hodenläsionen (Cater et al., 1977; Foster et al., 1980/1982; Gangolli, 1982; Oishi & Higara, 1980; Rehnberg et al., 1984) mit Vakuolisierung der Sertoli-Zellen und Verminderung des Spermiengehaltes. Auch die Anzahl der Zellorganellen in den Leydig'schen Zellen und die Serum-Testosteron-Spiegel sinken ab; kompensatorisch steigen die Aktivitäten LH- und FSH-produzierender Zellen der Hypophyse ("Kastrationszellen"). Der Zinkgehalt im Hoden nimmt bei gleichzeitigem Anstieg der renalen Zinkausscheidung ab. Durch Zufuhr von Zink lässt sich offenbar der Entwicklung der Hodenschädigungen partiell entgegenwirken (Cater et al., 1977; Agarwal et al., 1986).
Der "no observed effect level" im Rahmen oraler Exposition junger Ratten über 55 Tage liegt bei ca. 250 mg/kg und Tag (Gray et al., 1982/1983), der LOEL bei 300 mg/kg und Tag. Hodenschädigungen fanden sich außerdem an Meerschweinchen (Gangolli, 1982), Frettchen (Lake et al., 1975), Mäusen (Oishi, 1993) und Hamstern (Lake et al., 1984), wobei Hamster wohl weniger empfindlich sind.
Junge Tiere sind möglicherweise empfindlicher. Zumindest wurde dies so mit DEHP beobachtet (Gray and Butterworth, 1980; Dostal et al., 1988). Sjöberg et al. (1986b) vermuteten, dass dies an einer relativ höheren intestinalen Absorption liegt. Andererseits zeigten Li et al. (2000) in vitro an Sertoli-Zellkulturen die besondere Empfindlichkeit neonataler Ratten.
Arbeiten von Fukuoka et al. (1995) zeigen, dass es nach Gabe von DBP bereits innerhalb von wenigen Stunden zum Verlust des ausgereiften Keimepithels kommt, die Vakuolisierung der Sertoli-Zellen kommt später und vermutlich als Folge hiervon. Doch gibt es auch Hinweise, dass auch die Sertoli-Zellen selbst primäres Ziel inhibitorischer Effekte auf den Zellstoffwechsel sein können.
Untersuchungen mit einem anderen Phthalsäureester (DEHP) zeigen, dass die Hodenschädigungen an Primaten möglicherweise nicht auftreten.
Mit DEHP waren sie jedenfalls an Marmosets weder in einer 2-Wochen-Sondierungsstudie mit 2.000 mg/kg/Tag (Rhodes et al., 1986) noch in einer 90-Tage-Fütterungsstudie (Kurata et al., 1998), noch an Cynomolgus-Affen nach 14-tägiger Verabreichung von 500 mg/kg und Tag zu beobachten (Pugh et al., 1999). Die Ursachen für diesen Speziesunterschied sind noch unklar; sie liegen wohl teilweise in einer geringeren Bioverfügbarkeit begründet (Rhodes et al., 1986; Short et al., 1987; Dirven et al., 1993; Albro et al., 1981/82). Darüber hinaus gibt es auch Hinweise, dass Spezies ohne funktional aktiven PPARa-Rezeptor auch toxikodynamisch weniger empfindlich sind (Ward et al., loc. cit.).
Ratten erhielten im Rahmen einer kontinuierlichen Aufzuchtstudie ("continuous breeding study") 0,1; 0,5 und 1,0% DBP im Futter (ca. 66, 320 und 651 mg/kg KG und Tag *.
In allen Dosisgruppen wurde eine um 8 - 17% verminderte Anzahl lebender Jungtiere pro Wurf registriert. Die Fetalgewichte waren in den beiden oberen Dosisgruppen um bis zu 13% vermindert. Die Leber- und Nierengewichte der F0- Generation waren in der höchsten Dosisgruppe um ca. 10 - 15% erhöht.
Verpaarungs-, Trächtigkeits- und Fertilitätsindices waren in der 1. Folgegeneration bei 1,0% stark vermindert (1 Wurf auf 20 Elternpaare), bei gleichzeitiger Verminderung maternaler Gewichte um ca. 13%. In der 2. Generation waren die Effekte insgesamt noch ausgeprägter als in der 1. Generation, so dass hier auch in allen Dosisgruppen noch um ca. 8% verminderte Fetalgewicht registriert wurden. 8/10 männlichen Tieren der mit 1 % exponierten F1-Generation zeigten histologisch Hodenatrophien (NTP, 1991; Wine et al., 1997).
Mäuse (CD-1) erhielten im Rahmen einer kontinuierlichen Aufzuchtstudie DBP über das Futter zunächst über 7 Tage vor der Verpaarungsperiode, dann über eine 98-tägige Verpaarungsperiode, während der die geworfenen Jungtiere entfernt wurden. Die Konzentrationen im Futter betrugen 300, 3.000 und 10.000 ppm (ca. 39, 390 und 1.300 mg/kg KG/Tag). Bei 10.000 ppm zeigten sich Effekte an den weiblichen Elterntieren (erhöhte Leber- und verminderte Uterusgewichte). Hodenatrophien wurden nicht beobachtet. Fertilitätsindex, Wurfgröße, Überlebensraten und Fetalgewichte der Jungtiere waren in dieser Dosisgruppe signifikant vermindert. 3.000 ppm blieben ohne Wirkung. Die Störung der reproduktiven Funktion betraf im Wesentlichen die weiblichen Tiere, wie in einem Kreuzverpaarungsexperiment gezeigt werden konnte (NTP, 1984; Lamb IV et al., 1987). Hierin spiegelt sich auch der entwicklungsschädigende Effekt, der zumindest bei der Maus mehr ins Gewicht fällt als die hodenschädigende Wirkung, die bei der Maus nur schwach ausgeprägt ist (Gray et al., 1982).
Fazit:
Mutagenität:
Aus den vorliegenden Studien zur Genotoxizität in vivo ergeben sich keine Anhaltspunkte für eine mutagene Wirkung von Di-nbutylphthalat. Daher erfolgt gemäß EU-Einstufungskriterien keine Einstufung (M: -).
Kanzerogenität:
DBP ist als Peroxisomenproliferator möglicherweise tumorigen an der Leber von Nagetieren. Allerdings bestehen zwischen Nagern und Primaten bedeutende Unterschiede in der Toxikodynamik der Peroxisomenproliferation. Nach einer Gewichtung des gegenwärtigen Kenntnisstandes wäre im Falle einer mit Peroxisomenproliferation assoziierten Kanzerogenität für DBP gemäß EU-Einstufungskriterien eine Kennzeichnung im Hinblick auf Kanzerogenität nicht erforderlich. Weitere Verdachtsmomente sind gering, doch ist in Ermangelung einer geeigneten Langzeitstudie eine Einstufung gemäß EU-Einstufungskriterien nicht möglich (C: -).
Fertilität:
Hodenschädigende und fertilitätshemmende Effekte wurden bei Ratten und Mäusen in Dosierungen von < 1.000 mg/kg/Tag beobachtet. Die "no adverse effect level" in den einzelnen Studien weisen Schwankungen auf und hängen neben Spezies und Tierstamm möglicherweise stark vom Alter der Tiere und der Bioverfügbarkeit von DBP bzw. des Monoesters MBP ab. Ob ein genereller Trend zu einer geringeren Empfindlichkeit zu Primaten bzw. Tierarten mit einem funktionell inaktiven PPARaRezeptor besteht, ist noch ungeklärt (Ward et al., 1998). DBP wird daher gemäß EUEinstufungskriterien in die Kategorie 2 fortpflanzungsgefährdend (Fruchtbarkeit) (RF: 2) eingestuft.
Entwicklungsschädigung:
Ausgeprägte fruchtschädigende Effekte inkl. Missbildungen traten bei Mäusen und Ratten in Fütterungs- und Sondierungsstudien bei Dosen unterhalb von 1.000 mg/kg und Tag auf. Der "no adverse effect level (NOAEL)" der Ratte liegt nach den in Kap. C.1 aufgeführten Studien bei ca. 250 mg/kg/Tag, doch schließen Ergebnisse aus Mehrgenerationsstudien (Kap. C.2b) auch einen tieferen NOAEL nicht aus. Maternale Effekte wie Gewichtsverminderungen sind mindestens teilweise Folge der fetalen Resorptionen. Die fetalen Effekte sind Ausdruck einer selektiven Wirkung und können nicht als Folge einer maternalen Toxizität gewertet werden. DBP wird daher gemäß den Einstufungskriterien in die Kategorie 2 fortpflanzungsgefährdend (entwicklungsschädigend) (RE: 2) eingestuft.
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