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60. Erläuterung zu 1,1,2,3,4,4-Hexachlor-1,3-butadien

(BArbBl. 10/94 S. 133)

Ein TRK-Wert für 1,1,2,3,4,4-Hexachlor-1,3-butadien (HCBD) wird nicht festgelegt. Es liegen keine Angaben zum Umgang mit diesem Gefahrstoff vor, da der Stoff zur Zeit keine technische Bedeutung hat.

Arbeitsmedizinische Erfahrungen

Die wenigen vorliegenden Berichte über Erfahrungen beim Umgang mit Hexachlorbutadien sind aufgrund der mangelhaften Dokumentation der Ergebnisse nur bedingt bewertbar.

Bei 153 Weinbergarbeitern, die über einen Zeitraum von 4 Jahren saisonal gegenüber Hexachlorbutadien und Polychlorbutan-80 in Konzentrationen von 1,2 - 10 mg/m³ exponiert waren, werden im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus 52 Personen vermehrt Hypotonie, Herzerkrankungen, Magen-Darm-Beschwerden, Veränderungen im Blutbild und an den oberen Atemwegen, Lebererkrankungen sowie nervöse Beschwerden festgestellt. Eine direkte Zuordnung der Symptome zur Hexachlorbutadien-Exposition ist wegen der Mischexposition nicht möglich [1].

Bei 19 Arbeitern in der Hexachlorbutadien-Produktion, die über einen Zeitraum von 1 - 20 Jahren gegenüber Hexachlorbutadien-Konzentrationen oberhalb der russischen MAK-Werts von 0,005 mg/m³ exponiert waren, ist die Chromosomenaberrationsrate in den peripheren Lymphozyten erhöht im Vergleich zu einer Kontrollgruppe aus 7 Personen. Die Aberrationsrate korreliert nicht mit der Beschäftigungsdauer, sondern mit der Art der Tätigkeit und damit verbunden mit der Höhe der Hexachlorbutadien-Konzentration in der Luft am Arbeitsplatz (konkrete Expositionskonzentrationen nicht genannt) [2].

Toxikologische Erfahrungen

Das stark lipophile Hexachlorbutadien wird durch die Haut, die Lunge und den Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Im Säugerstoffwechsel kann Hexachlorbutadien sowohl zu den entsprechenden Epoxiden oxidiert werden, als auch ohne vorherige Oxidation an Glutathion binden. Das Glutathionderivat wird mit der Gallenflüssigkeit sekretiert, rückresorbiert und in der Niere durch das Enzym ß-Lyase gespalten unter Bildung von instabilen Thiolderivaten, die zur Freisetzung von alkylierenden Spaltprodukten führen [3]. Hexachlorbutadien wirkt im Tierversuch stark nephrotoxisch [4].

Das hochreine Hexachlorbutadien zeigt in einem modifizierten Ames-Test an S. typhimurium Ta 100 in Gegenwart von Rattenleber-59-Mix und Glutathion eine mutagene Wirkung, die durch Zugabe von Rattennieren-Mikrosomen noch verstärkt wird [5]. Die widersprüchlichen Ergebnisse aus älteren Studien sind wahrscheinlich auf Unterschiede hinsichtlich des Gehalts an Verunreinigungen des Prüfmusters sowie auf Variabilitäten in der Zusammensetzung und biologischen Wirksamkeit der verwendeten metabolischen Aktivierungssysteme zurückzuführen [4]. Deutlich mutagen wirken die Glutathion- bzw. Cystein-Konjugate des Hexachlorbutadiens im Ames-Test in Gegenwart von S9-Mix aus Rattennieren [3]. Im UDS-Test in vitro an primären Rattenhepatozyten ist Hexachlorbutadien im Konzentrationsbereich von 0,0078 - 78 µg/ml inaktiv; ab 780 µg/m³ wirkt die Substanz zytotoxisch [6].

An CHO-Zellen führt Hexachlorbutadien zu einer erhöhten Rate an Schwesterchromatid-Austauschen; Chromosomenaberrationen treten nicht vermehrt auf [7]. Im geschlechtsgebundenen Rezessiv-Letal-Test an Drosphila melanogaster ist Hexachlorbutadien inaktiv [8]. Die Inkubation von Rattennieren-Tubulizellen mit dem Cystein-Konjugat des Hexachlorbutadiens führt zur Bindung an die DNa im Zellkern [9].

Nach einmaliger oraler Gabe von 30 mg¹⁴C-Hexachlorbutadien/kg KGW kommt es bei der Maus ebenfalls zur Bindung von Metaboliten an die nukleäre DNa der Niere und besonders an die mitochondriale DNa von Leber und Niere; eine Bindung an die nukleäre Mäuseleber-DNa findet nicht statt [10]. Die besondere Empfindlichkeit der Mitochondrien wird bestätigt durch die in vitro nachgewiesene Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese und DNA-Schädigung in isolierten Rattennieren-Mitochondrien durch den Hexachlorbutadien-Metaboliten (Pentachlor-1,3-butadienyl)-L-cystein [11].

Im UDS-Test (mit u. ohne S9-Mix) sowie im Zelltransformationstest an Embryo-Fibroblasten des Syrischen Hamsters (ohne S9-Mix) in vitro zeigt Hexachlorbutadien eine gentoxische Wirkung [12]. Bei männlichen Mäusen führt die einmalige orale Gabe von 2 bzw. 10 mg Hexachlorbutadien/kg KGW sowie die 4-stündige Ganzkörper-Exposition gegenüber Hexachlorbutadien-Dampf (Konzentration nicht bekannt) zu einer erhöhten Chromosomenaberrationsrate in den Knochenmarkszellen; die Dosis von 0,4 mg/kg KGW bleibt ohne Effekt. Demgegenüber hat die in vitro-Behandlung von peripheren Humanlymphozyten mit 0,001 bzw. 0,01 µg Hexachlorbutadiert/ml keine Chromosomenschädigungen zur Folge [13].

Bei Sprague-Dawley-Ratten (ca. 40 Tiere/Geschlecht u. Dosis) führt die bis zu 2jährige Gabe von 20 mg Hexachlorbutadien/kg KGW/Tag mit dem Futter zur Entstehung von Nierenadenomen und Nierenkarzinomen; bei der nächstniedrigen Dosis von 2 mg/kg KGW/Tag werden Hyperplasien des Nierentubuli-Epithels, jedoch keine Tumoren festgestellt (siehe Tabelle 1) [14].

Tabelle 1: Nierentumor-Inzidenzen (%) bei Ratten nach chronischer oraler Gabe von Hexachlorbutadien mit dem Futter [14]

Bereits die einmalige orale Gabe von 20 mg/kg KGW führt bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer erhöhten DNA-Syntheserate und zu einer geringfügigen DNA-Alkylierung in der Niere bei gleichzeitig erhöhter DNA-Reparatursynheserate; die 3-wöchige orale Gabe von 20 mg/kg KGW/Tag bewirkt darüber hinaus Nierenschädigungen [15].

Im Lungentumor-Induktionstest an männlichen Strain A-Mäusen hat die 12-malige i.p.-Injektion von maximal je 8 mg Hexachlorbutadien/kg KGW (dreimal wöchentlich) keine erhöhte Lungentumor-Rate zur Folge [16].

Die 1jährige tägliche orale Gabe von 0,6; 5,8 bzw. 37 mg Hexachlorbutadien/kg KGW/Tag führt bei männlichen Wistar-Ratten (41 - 45 Tiere/Dosis) zu keiner signifikanten Erhöhung der Tumorinzidenzen; es treten vereinzelt gutartige Leber- und Nierentumoren auf; eine Dosisabhängigkeit ist nicht erkennbar [17].

Bei je 30 weiblichen Swiss-Mäusen ergeben sich weder im Initiations-Promotionstest mit einmaliger dermaler Applikation von 15 mg/Tier (gefolgt von Promotionsphase mit Phorbolmyristatacetat) noch im chronischen Versuch mit dermaler Verabreichung von 6 mg/Tier (3 x wöchentlich über 440 - 594 Tage) Hinweise für eine kanzerogene Wirkung von Hexachlorbutadien [18].

Damit hat sich Hexachlorbutadien als eine indirekt wirksame gentoxische Substanz erwiesen, die bei chronischer oraler Gabe im Bereich deutlich nephrotoxischer Dosen zu Nierentumoren führt.

Analytik

Zur Messung von HCBD in der Luft in Arbeitabereichen steht eine NIOSH-Methode zur Verfügung [19]. Die Probenahme mit Pumpe erfolgt durch Adsorption von HCBD aus einer 3l-Luftprobe an Amberlite XAD-2^R. Nach Desorption mit Hexan erfolgt die analytische Bestimmung gaschromatographisch mittels Elektroneneinfangdetektor.

Die Bestimmungsgrenze beträgt bei 3l Probeluft 10 µg/m³ an HCBD.

Vorkommen und Verwendung

Herstellung, Verarbeitung

Aus dem BUA-Stoffbericht 62 [20] geht hervor, daß HCBD in Deutschland weder gezielt hergestellt noch weiterverarbeitet wird.

Eine Ausnahme stellte bis 1990 das von einer Produktionsstätte aus dem PER/TETRA-Prozeß abgetrennte HCBD mit 300 t/a dar. Das als Nebenprodukt anfallende HCBD wurde zu einem hochreinen Produkt aufgearbeitet.

Anfall als Nebenprodukt

Zur Zeit fällt bei der Herstellung von Tetrachlorethen (PER) und Tetrachlomethan (TETRA) nach dem Niederdruck-Chlorolyseverfahren in einer deutschen Produktionsstätte HCBD als Nebenprodukt an. Durch Prozeßoptimierung konnte der Gehalt an HCBD im Rohprodukt auf < 0,5 % vermindert werden.

Der bei diesem Verfahren im Destillationssumpf verbleibende, HCBD enthaltende, Rückstand wird über ein geschlossenes System der Verbrennungsanlage zugeführt und durch Verbrennung entsorgt.

Verwendung

In einer deutschen Produktionsstätte wird HCBD als Wärmeträger bei der Chlorverdampfung im geschlossenen System mit ca. 2 m³ Umlaufmenge eingesetzt.

Die Anlage wird alle zwei Jahre aus Revisionsgründen für wenige Stunden geöffnet, nachdem der Wärmeträger in den Vorratsbehälter zurückgedrückt wurde.

Die Anzahl der Mitarbeiter mit den seltenen und kurzzeitigen Revisionsarbeiten an der offenen Chlorverdampfungsanlage ist auf fünf begrenzt. Bei geschlossener Anlage halten sich die Mitarbeiter nur zu Kontrollzwecken im betreffenden Arbeitsbereich auf.

Der Stoff HCBD ist wegen des relativ geringen Dampfdrucks von p = 0,36 hPa (20 °C) den Alternativstoffen wie Tetrachlorethen (p = 19 hPa bei 20 °C) oder Tetrachlormethan (p = 120 hPa bei 20 °C) vorgezogen worden. Zudem wurde Tetrachlorethen von der EU in Gruppe C, Kat. 3 eingestuft.

Der Wärmeträger HCBD hat sich über viele Jahre wegen seiner geringen Korrosionswirkung und damit geringen Störanfälligkeit der Chlorverdampfunganlage bewährt.

Ergebnisse von Arbeitsbereichsmessungen

Ergebnisse von Arbeitsbereichsmessungen sind dem Ausschuß für Gefahrstoffe nicht bekanntgegeben worden.

Hinweise

Da HCBD kein Stoff mit breiter Anwendbarkeit ist und bis auf die eine bekannte Verwendung als Wärmeträger keine technische Bedeutung hat, wird kein TRK-Wert festgelegt. Stattdessen wird empfohlen, bei Arbeiten an offenen Anlageteilen mit Expositionsmöglichkeit gegenüber HCBD, geeigneten Körperschutz und Atemschutz zu tragen.

Sollte HCBD jedoch über die Verwendung als Wärmeträger hinaus wieder technische Bedeutung erlangen, ist durch eine Arbeitsbereichsanalyse unverzüglich festzustellen, ob ein Wert von 0,1 mg/m³ eingehalten ist. Die Ergebnisse der Arbeitsbereichsanalyse sind dem Ausschuß für Gefahrstoffe (AGS) mitzuteilen. Dieser Wert orientiert sich insbesondere an den Möglichkeiten der Analytik.

Neben der inhalativen Aufnahme kann Hexachlorbutadien auch über die Haut aufgenommen werden. Dem ist auch bei Ausschöpfung der technischen Möglichkeiten zusätzlich durch geeignete Körperschutzmaßnahmen Rechnung zu tragen (weitere Hinweise: TRGS 150 "Unmittelbarer Hautkontakt mit Gefahrstoffen").

Literatur

[1] Krasniuk, E.P., Zaritskaia, L.A., Boiko, V.G., Voitenko, G.A. u. Matokhniuk, L.A.: The state of health of viticulturists having contact with the fumigants hexachlorobutadiene and polychlorobutane-80. Vrach.; Delo No. 7, 111-115 (1969)

[2] German, I.V.: Level of chromosome aberrations in worker coming into contact with hexachlorobutadiene during production. Gig. Tr. Prof. Zabol. No. 5, 57-59 (1986); zitiert in: Chem. Abstr. 105, 29129 w (1986)

[3] Dekant, W., Vamvakas, S. u. Anders, M.W.: Biosynthesis, bioactivation and mutagenicity of S-conjugates. Toxicol. Lett. 53, 53-58 (1990)

[4] Henschler, D.: Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch-arbeitsmedizinische Begründung von MAK-Werten: Hexachlorbutadien. Kommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Verlag Chemie, Weinheim (1983)

[5] Vamvakas, S., Kordowich, F.J., Dekant, W.. Neudecker, T. u. Henschler, D.: Mutagenicity of hexachloro-1,3-butadiene and its S-conjugates in the Ames test-role of activation by the mercapturic acid pathway in its nephrocarcinogenicity. Carcinogenesis 9; 907-910 (1988)

[6] Dow Chemical Co.: The evaluation of 1,3-hexachlorobutadiene and 1,4-dioxane in the rat hepatocyte unscheduled DNa synthesis assay. Unveröffentlichter Bericht Nr. D 004061 vom 23.03.1981

[7] Galloway, S.M., Armstrong, M.J., Reuben, C., Colman, S., Brown, B., Cannon, C., Bloom, A.D., Nakamura, F., Ahmed, M., Duk, S., Rimpo, J., Margolin, B.H., Resnick, M.A., Anderson, B. u. Zeiger, E.: Chromosome aberrations and sister chromatid exchanges in Chinese hamster ovary cells: Evaluations of 108 chemicals. Environ. Molec. Mutagen. 10 (Suppl. 10), 1-175 (1987)

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[9] Vamvakas, S., Müller, D.A., Dekant, W. u. Henschler, D.: DNA-binding of sulfur-containing metabolites from³⁵S-(pentachlorobutadienyl)-L-cysteine in bacteria and isolated renal tubular cells; Drug Metab. Drug Interact. 6, 349-358 (1988)

[10] Schrenk, D. u. Dekant, W.: Covalent binding of hexachlorobutadiene metabolites to renal and hepatic mitochondrial DNA. Carcinogenesis 10, 1139-1141 (1989)

[11] Banki, K. u. Anders, M.W.: Inhibition of rat kidney mitochondrial DNA, RNa and protein synthesis by halogenated cysteine S-conjugates. Carcinogenesis 10, 767-772 (1989)

[12] Schiffmann, D., Reichert, D. u. Henschler, D.: Induction of morphological transformation and unscheduled DNa synthesis in Syrian hamster embryo fibroblasts by hexachlorobutadiene and its putative metabolite pentachlorobutenoic acid. Cancer Lett. 23; 297-305 (1984)

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[14] Kociba, R.J., Keyes, DG., Jersey, G.C., Ballard, J.J., Dittenber, DA., Quast, J.F., Wade, C.E., Humiston, C.G. u. Schwetz, B.A.: Results of a two year chronic toxicity study with hexachlorobutadiene in rats. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 38, 589-602 (1977)

[15] Stott, W.T., Quast, J.F. u. Watanabe, P.G.: Differentiation of the mechanism of oncogenicity of 1,4-dioxane and 1,3-hexachlorobutadiene in die rat. Toxicol. Appl. Pharmacol. 60, 287-300(1981)

[16] Theiss, J.C., Stoner, G.D., Shimkin, M.B. u. Weisburger, E.K.: Test for carcinogenicity of organic contaminants of United States drinking waters by pulmonary tumor response in strain a mice. Cancer Res. 37, 27 17-2720 (1977)

[17] Chudin, V.A., Gafieva, Z.A., Koshurnikova, N.A., Nifatov, A.P. u. Revina, V.S.: Evaluating the mutagenicity and carcinogenicity of hexachlorobutadiene. Gig. Sanit. No. 5, 79-80 (1985); zitiert in: Chem. Abstr. 103, 33344 p (1985)

[18] Van Duuren, B.L., Goldschmidt, B.M., Loewengart, G., Smith, A.C., Melchionne, S., Seidman, I. u. Roth, D.: Carcinogenicity of olefinic and aliphatic hydrocarbons in mice. J. Nat. Cancer Inst. 63, 1433-1439 (1979)

[19] National Institut of Occupational Safety and Health (NIOSH), Nr. 307 (5), Hrsg. National Technical Information Service, Springfield USA

[20] BUA-Stoffbericht 62 (August 1991), Hrsg. Beratergremium umweltrelevante Altstoffe (BUA) der Gesellschaft Deutscher Chemiker, Verlag Chemie, Weinheim.