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71. TRK für α,α,α-Trichlortoluol

(BArbBl. 5/96 S. 59)

0,1 mg/m³ (0,012 ml/m³), Kurzzeitwertkategorie: VI

α,α,α-Trichlortoluol ist in der TRGS 905 (Verzeichnis krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefährdender Stoffe) als krebserzeugend in die Kategorie 2 - nach Anhang I GefStoffV - eingeordnet. Zubereitungen sind als krebserzeugend im Sinne des § 35 Abs. 1 GefStoffV anzusehen, sofern der Massengehalt an α,α,α-Trichlortoluol> 0,01 % beträgt.

Arbeitsmedizinische Erfahrungen

Erfahrungen am Menschen liegen ausschließlich mit dem Substanzgemisch bestehend aus α-Chlor-, α,α-Dichlor- und α,α,α-Trichlortoluol sowie Benzoylchlorid vor. Die Untersuchungen und Fallberichte lassen übereinstimmend einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Tumoren der Atemwege und der Exposition gegenüber dem Substanzgemisch am Arbeitsplatz erkennen. Die epidemiologischen Studien sind trotz methodischer Mängel hinsichtlich der Ergebnisse in sich konsistent und zeigen eine mit Expositions- und Latenzzeit zunehmende Erkrankungshäufigkeit [1].

Toxikologische Erfahrungen

α,α,α-Trichlortoluol wirkt im Ames-Test sowie an E. coli und B. subtilis mutagen. An menschlichen Bronchialepithelzellen induziert die Substanz unter in vitro-Bedingungen DNA-Strangbrüche, die mit Hilfe der Alkalischen Elutionsmethode nachweisbar sind. Die 1-, 3- bzw. 6-monatige Exposition gegenüber einer α,α,α-Trichlortoluol-Konzentration von 8,11 mg/m³ (6 Stunden/Tag an 5 Tagen/Woche) bewirkt bei männlichen Ratten eine erhöhte Schwesterchromatid-Austauschrate in peripheren Lymphozyten sowie vermehrt Chromosomenaberrationen in Knochenmarkzellen; in den peripheren Lymphozyten ist die Chromosomenaberrationsrate nur nach der 6-monatigen Exposition erhöht. Im Mikronucleus-Test an der Maus zeigt α,α,α-Trichlortoluol ab einer i.p.-Dosis von 100 mg/kg KGW (appliziert 5 Tage nach i.p. Gabe von PCB in Maisöl) eine clastogene Wirkung [1,2].

Es liegen Kanzerogenesestudien mit inhalativer, intragastraler, derma1er bzw. intraperitonealer Applikation von α,α,α-Trichlortoluol vor, die insgesamt auf eine kanzerogene Wirkung der Substanz hindeuten.

In einem nur sehr unvollständig dokumentierten Inhalationsversuch an männlichen Ratten führte die 6-monatige Exposition gegenüber 8,11 mg α,α,α-Trichlortoluol/m³ (6 Std/Tag, 5 Tage/Woche) zu Metaplasien oder Hyperplasien im oberen Respirationstrakt sowie zu Papillomen in der Nasenhöhle. Am Ende der 5-monatigen Nachbeobachtungszeit wurden gut- und bösartige Tumoren des Respirationstrakts sowie der Haut und des äußeren Gehörgangs festgestellt. Die 1- bzw. 3-monatige Inhalation hatte keine neoplastischen Veränderungen zur Folge. Das beobachtete Tumorspektrum läßt eine gleichzeitige Aufnahme der Substanz über die Haut vermuten (keine näheren Angaben) [1].

In einem weiteren Versuch wurden 38 bzw. 33 männliche ICR-Jel-Mäuse zweimal wöchentlich für je 30 Minuten gegenüber α,α,α-Trichlortoluol-Dämpfen (Verdampfung bei Raumtemperatur bzw. durch Erhitzen auf 50 °C) exponiert (Ganzkörper-Exposition unter statischen Bedingungen). Die analytische Messung der Luftkonzentration ergab 1,62 bzw. 6,7 ml/m³, entsprechend 13 bzw. 54 mg/m³. Die Expositionszeit betrug bei der niedrigen Konzentration 12 Monate und bei der hohen Konzentration 5 Monate; die Nachbeobachtungszeit umfaßte weitere 3 bzw. 5 Monate. Die 30 Kontrolltiere wurden nach 12 Monaten getötet. Die Gesamtmenge inhalierten α,α,α-Trichlortoluols schätzen die Autoren auf 0,99 bzw. 1,65 mg/Tier, entsprechend ca. 0,95 bzw. 3,93 mg/kg KGW/Woche. Eine gleichzeitige dermale Aufnahme der Substanz ist jedoch aufgrund des gewählten Versuchsaufbaus anzunehmen.

In beiden Versuchsgruppen war die Mortalität stark erhöht: Bei der niedrigen Konzentration waren bis zum 10. Versuchsmonat 10/38 (26 %) und bei der hohen Konzentration bis zum 5. Versuchsmonat 12/33 Tieren (36 %) verendet. Bei Versuchsende wurden bei den gegenüber α,α,α-Trichlortoluol exponierten Tieren signifikant erhöhte Inzidenzen von Tumoren der Lunge und der Haut sowie von Lymphomen festgestellt (siehe Tabelle 1); dabei handelte es sich ausschließlich um primäre Tumoren. An pathologischen Veränderungen wurden darüber hinaus leichte Keratosen und Hyperplasien des Magenschleimhaut-Epithels sowie entzündliche Veränderungen der Lymphdrüsen, der Leber und der Milz festgestellt [3].

In einer weiteren chronischen Inhalationsstudie wurden je 50 weibliche Sprague-Dawley-Ratten sowie je 50 weibliche ICR-Mäuse pro Gruppe gegenüber α,α,α-Trichlortoluol-Konzentrationen von 0; 0,1; 0,4; 1,0 (nur bei Ratten) bzw. 2,0 ml/m³, entsprechend 0; 0,8; 3,2; 8,1 bzw. 16,2 mg/m³, für 6 Std./Tag an 5 Tagen/Woche über einen Zeitraum von 104 Wochen exponiert und am Ende der 107. Versuchswoche getötet. Aufgrund stark erhöhter Mortalität wurde die höchste Konzentration (2 ml/m³) zwischen der 10. und 20. Versuchswoche auf 1,6 ml/m³ und nach der 20. Woche auf 1 ml/m³ herabgesetzt; in der 25. Woche wurde die Exposition der 2 ml/m³-Gruppe der Ratten abgebrochen. Auch bei den Tieren der 0,4 ml/m³- und der 1 ml/m³-Gruppen war die Mortalität noch signifikant erhöht gegenüber den Kontrollen; bei 2 ml/m³ starben alle Ratten und Mäuse innerhalb von 39 bzw. 45 Wochen. Die Tumorinzidenzen sind in den Tabellen 2 und 3 zusammengestellt. Die Tumorinzidenzen im Atemtrakt bei der Ratte zeigen eine deutliche Dosisabhängigkeit. Bei der Maus ist bereits bei der mit 0,1 ml/m³ niedrigsten eingesetzten Konzentration das Maximum der Tumorinzidenz in der Lunge erreicht. Sowohl die geringere Tumorrate bei den Ratten der 2 ml/m³-Gruppe als auch die bei der Maus ab 0,1 ml/m³ stagnierende Tumorinzidenz im Atemtrakt sind offenbar durch die stark erhöhte Mortalität und die damit verbundene stark verkürzte Überlebenszeit bedingt (siehe Tabellen 4 und 5). Aufgrund der unvollständigen Darstellung der Versuchsmethodik und der Ergebnisse ist eine fundierte Bewertung dieser Studie nicht möglich. Da es sich wahrscheinlich um eine Ganzkörper-Exposition der Tiere handelt, muß eine gleichzeitige Aufnahme der Substanz über die Haut angenommen werden [4, 5].

Bei weiblichen ICR-Mäusen, die zweimal wöchentlich über 25 Wochen je 0,0315-2,0 µl α,α,α-Trichlortoluol (gelöst in Sesamöl)/Tier (ca. 2-137 mg/kg KGW) mit der Magensonde verabreicht bekommen hatten, wurden am Ende der 53-wöchigen Nachbeobachtungszeit vermehrt Tumoren des Vormagens und der Lunge sowie Tumoren des hämatopoetischen Systems (Lymphosarkome des Thymus und lymphatische Leukamien) festgestellt (siehe Tabelle 6). Die Vormagentumoren sind wahrscheinlich auf die Stoßdosierung mit der Sonde zurückzuführen und haben daher für die arbeitsplatzbezogene Risikobewertung keine Relevanz [1, 6].

Insgesamt wurden drei verschiedene Epikutantests an weiblichen ICR-Mäusen mit verschiedenen α,α,α-Trichlortoluol-Dosierungen und Behandlungszeiten durchgeführt. Dabei kam es zur vermehrten Bildung von Tumoren der Haut (Karzinome, Sarkome, Papillome), der Lunge (Karzinome, Adenokarzinome), der Lippe, der Zunge, der Speiseröhre, des Vormagens und des Drüsenmagens sowie von Lymphomen (siehe Tabelle 7). Da aus der Veröffentlichung nicht hervorgeht, ob die Applikationsstelle abgedeckt wurde, kann eine gleichzeitige orale Aufnahme der Substanz durch Ablecken nicht ausgeschlossen werden; das beobachtete Tumorspektrum läßt ebenfalls eine gleichzeitige orale Aufnahme vermuten [1].

In einem weiteren nur als Tabelle berichteten Versuch [7] erhielten 21 weibliche ICR-Mäuse über einen Zeitraum von 30 Wochen zweimal wöchentlich eine dermale Applikation von je 5 µl α,α,α-Trichlortoluol/Tier (ca. 13,8 mg/Tier/Woche; ca. 100 mg/kg KGW/Tag). Nach insgesamt 9,3 Monaten wurden die Tiere getötet. Es wurden die folgenden Tumorinzidenzen festgestellt (Kontrolltiere waren nicht mitgeführt worden):

Im Lungentumor-Induktions-Test an der Strain A/J-Maus führte die i.p.-Injektion von je 0; 12; 30 bzw. 60 mg α,α,α-Trichlortoluol/kg KGW, dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 8 Wochen, zu einer dosisabhängig signifikant erhöhten Lungentumor-Rate bei Versuchsende nach 6 Monaten (18; 43 bzw. 127 Lungenadenome/ Maus im Vergleich zu 0,46 bei der Kontrolle). In der höchsten Dosisgruppe wurden zusätzlich 3 Lymphome und 2 Nierensarkome festgestellt [1].

In allen untersuchten, durch α,α,α-Trichlortoluol (18 bzw. 45 mg/kg KGW, 3 x wöchentlich i.p., 8 Wochen; Versuchsende nach 6 Monaten) hervorgerufenen Lungentumoren bei A/J-Mäusen beiderlei Geschlechts konnte ein aktiviertes Proto-Onkogen, K-ras, nachgewiesen werden. In allen Fällen lag eine GC → AT Transition im Codon 12 des Gens vor. Das läßt vermuten; daß die kanzerogene Wirkung von α,α,α-Trichlortoluol auf der durch einen gentoxischen Mechanismus bedingten Onkogen-Aktivierung beruht [8].

Damit hat sich α,α,α-Trichlortoluol als deutlich kanzerogen bei inhalativer, intragastraler, epikutaner und intraperitonealer Applikation erwiesen. Die Substanz besitzt ein gentoxisches Potential.

Meßverfahren

Die Messung von α,α,α-Trichlortoluol in der Luft in Arbeitsbereichen erfolgt durch Adsorption an Tenax mit anschließender Desorption mit CS₂ und gaschromatographischer Bestimmung mittels Flammenionsationsdetektor. Mit diesem Verfahren kann die über die Probenahmedauer gemittelte Konzentration von α,α,α-Trichlortoluol im Arbeitsbereich personenbezogen oder ortsfest bestimmt werden. Die Bestimmungsgrenze beträgt 0,01 mg/m³ bei 80l Probeluft.

Anfragen zum Analysenverfahren sind an das Sekretariat des Ua V des Ausschusses für Gefahrstoffe zu richten (Anschrift: Berufsgenossenschaftliches Instittut für Arbeitssicherheit - BIA, Alte Heerstraße 111, 53757 Sankt Augustin).

Herstellung und Verwendung

α,α,α-Trichlortoluol wird durch Chlorierung von Toluol in einer prinzipiell geschlossenen Apparatur (in einer Jahresmenge von mehr als 10000 t) hergestellt und durch fraktionierte Destillation gereinigt. Sowohl bei der Chlorierung als auch bei der Destillation werden Proben zur Qualitätssicherung gezogen. α,α,α-Trichlortoluol wird in Kesselwagen und Fässer abgefüllt. Die Hauptmenge wird als Ausgangsstoff für die Benzoylchloridsynthese eingesetzt.

Ergebnisse von Arbeitsbereichsmessungen

Aus Arbeitsbereichen zur Herstellung, destillativer Aufarbeitung, Abfüllung und Weiterverarbeitung zu Benzoylchlorid liegen insgesamt 33 Schichtmittelwerte mit personenbezogenen Probenahmen aus Arbeitsbereichsanalysen vor.

Davon liegen 91 % (30 Meßergebnisse) unterhalb von 0,1 mg/m³. Der arithmetische Mittelwert beträgt 0,038 mg/m³ und die Standardabweichung S = 0,069, daraus ergibt sich ein 95 Percentil (x + 2s) von 0,18 mg/m³.

Aufgrund der aggressiven Stoffeigenschaften und der zur Verfügung stehenden Werkstoffe diffundiert α,α,α-Trichlortoluol nach einer gewissen Betriebsdauer durch das Dichtungsinaterial. Durch Nachziehen der Flanschverbindungen oder Erneuerung der Dichtungen wird die Dichtigkeit wieder hergestellt, jedoch treten vorübergehend höhere Konzentrationen an α,α,α-Trichlortoluol auf.

Bei der Abfüllung sind aufgrund von Produktanhaftungen an Einfüllstutzen usw. die Meßwerte trotz technischer Schutzmaßnahmen höher als in der weitgehend geschlossenen Produktionsanlage. Die Mitarbeiter tragen an diesen Arbeitsplätzen Körperschutz.

Literatur

[1] Henschler, D.: Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch-arbeitsinedizinische Begründung von MAK-Werten: α-Chlortoluole. Kommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft; Verlag Chemie, Weinheim (1992)

[2] Bayer AG: AIDa Grunddatensatz zu Benzene, (Trichloromethyl) (CAS-Nr.: 98-07-7) vom 16.12.1991

[3] Yoshimura, H., Takemoto, K., Fukuda, K. u. Matsushita, H.: Carcinogenicity in mice by inhalation of benzotrichloride and ben.zoyl chloride. Jpn. J. Ind. Health 28, 352-359 (1986)

[4] Fukuda, K. u. Takemoto, K.: Species difference and concentrationeffect-relationship in cancers induced by inhalation of benzotrichloride (BTC). The 44^th General Meeting of the Japanese Cancer Association (1985); zitiert in: Toxikologische Bewertung Nr. 5, Benzotrichlorid, BG Chemie, Heidelberg (1990)

[5] Fukuda, K. u. Takemoto, K.: Inhalation carcinogenicity of benzotrichloride in rats and mice (II). Proc. of the 57th Annual Meeting of the Japan Association of Industrial Health, 1984, 380-381 (1984)

[6] Fukuda, K.; Matsushita, H.; Takemoto, K. u. Toya, T.: Carcinogenicity of benzotrichloride administered to mice by gastric intubation (a letter to the editor). Ind. Health 31, 127-131 (1993)

[7] Fukuda, K.; Matsushita, H. und Takemoto, K.: Carcinogenicity of p-chlorobenzotrichloride. 52nd Ann. Meeting, Japan Assoc. Ind. Health, Seite 330-331 (1979).

[8] You, M.; Wang, Y.; Nash, B. u. Stoner, G.D.: K-ras mutations in benzotrichloride-induced lung tumors of A/J mice. Carcinogenesis 14, 1247-1249 (1993)

Tabelle 1: Tumorinzidenzen bei männlichen Mäusen nach 5-bzw. 12-monatiger Exposition gegenüber α,α,α-Trichlortoluol-Dampf [3]

Tabelle 2: Tumorinzidenzen im Respirationstrakt von Ratte und Maus nach 104-wöchiger Inhalation von α,α,α-Trichlortoluol [5]

Tabelle 3: Tumorinzidenzen in anderen Organen von Ratte und Maus nach 104-wöchiger Inhalation von α,α,α-Trichlortoluol [5]

Tabelle 4: Kumulative Mortalität bei Ratte und Maus nach 104-wöchiger Inhalation von α,α,α-Trichlortoluol [5]

Tabelle 5: Mittlere Latenzzeiten für Tumoren des Atemtrakts bei Ratte und Maus nach 104-wöchiger Inhalation von α,α,α-Trichlortoluol

Tabelle 6: Tumorinzidenzen bei weiblichen Mäusen nach 25-wöchiger Gabe von α,α,α-Trichlortoluol mit der Magensonde [6]

Tabelle 7: Tumorinzidenzen bei weiblichen Mäusen nach epikutaner Applikation von α,α,α-Trichlortoluol