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Die Kommission der Europäischen Gemeinschaften -

gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft,

gestützt auf die Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden ¹, insbesondere auf Artikel 3 und Artikel 8,

in Erwägung nachstehender Gründe:

(1) Die Verordnung (EG) Nr. 141/2000 enthält die Aufforderung an die Kommission, Bestimmungen zur Durchführung des Artikels 3 zu erlassen und Definitionen für die Begriffe "ähnliches Arzneimittel" und "klinische Überlegenheit" zu verabschieden.

(2) Zur Durchführung des Artikels 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 können zusätzliche Einzelheiten über Faktoren, die bei der Feststellung der Prävalenz, des wahrscheinlichen Investitionsertrags und der Annehmbarkeit alternativer Diagnose-, Verhütungs- und Behandlungsmethoden berücksichtigt werden sollten, für die Investoren und den Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden nützlich sein.

(3) Diese Informationen sollten im Einklang mit den von der Kommission gemäß Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 verfassten Leitlinien vorgelegt werden.

(4) In Anbetracht der Art der betreffenden Arzneimittel und der Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei den zu behandelnden Erkrankungen um seltene Leiden handelt, sind allzu detaillierte Vorschriften und Anforderungen für den Nachweis, dass den Kriterien entsprochen wurde, nicht angemessen.

(5) Die Beurteilung der Kriterien gemäß Artikel 3 sollte auf der Grundlage von möglichst objektiven Informationen erfolgen.

(6) Sonstige Gemeinschaftsmaßnahmen auf dem Gebiet seltener Krankheiten sind zu berücksichtigen.

(7) Um die angemessene Einhaltung der Bestimmungen über das Marktexklusivitätsrecht gemäß Artikel 8 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 zu gewährleisten, sind Definitionen für die Begriffe "ähnliches Arzneimittel" und "klinische Überlegenheit" erforderlich. Diese Definitionen sollten die Arbeit und Erfahrung des Ausschusses für Arzneispezialitäten bei der Bewertung bestehender Arzneimittel und die einschlägigen Stellungnahmen des Wissenschaftlichen Ausschusses für Arzneimittel und Medizinprodukte berücksichtigen.

(8) Die Definitionen sollten ferner durch die in Artikel 8 Absatz 5 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 vorgesehenen Leitlinien gestützt werden.

(9) Diese Bestimmungen sollten im Lichte wissenschaftlicher und technischer Erkenntnisse und Erfahrungen im Zusammenhang mit der Ausweisung und Regelung von Arzneimitteln für seltene Leiden regelmäßig fortgeschrieben werden.

(10) Die in dieser Verordnung vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel -

hat folgende Verordnung erlassen:

Artikel 1 Zweck

Diese Verordnung legt die Faktoren fest, die bei der Durchführung des Artikels 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden zu berücksichtigen sind, und definiert die Begriffe "ähnliches Arzneimittel" und "klinische Überlegenheit" für die Zwecke der Durchführung des Artikels 8 der obengenannten Verordnung. Diese Verordnung soll potentiellen Investoren, dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden und den zuständigen Behörden die Auslegung der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 erleichtern.

Artikel 2 Kriterien der Ausweisung

1. Prävalenz eines Leidens in der Gemeinschaft

Für den Nachweis gemäß Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe a) der Verordnung (EG) Nr. 141/2000, dass ein Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines Leidens bestimmt ist, das lebensbedrohend ist oder eine chronische Invalidität nach sich zieht und von dem in der Gemeinschaft nicht mehr als fünf von zehntausend Personen betroffen sind, gelten folgende spezielle Regelungen und sind die im folgenden aufgelisteten Unterlagen im Einklang mit den Leitlinien gemäß Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 vorzulegen:

1. Den Unterlagen sind, sofern vorhanden, gesicherte Belege beizufügen, mit denen nachgewiesen wird, dass die von der Krankheit oder dem Leiden, für die das Arzneimittel verabreicht werden würde, zum Zeitpunkt der Antragstellung auf Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden nicht mehr als fünf von zehntausend Personen in der Gemeinschaft betroffen sind.
2. Die Angaben sollen geeignete Einzelheiten über das zu behandelnde Leiden enthalten und anhand von wissenschaftlichen oder medizinischen Verweisen den Nachweis erbringen, dass das Leiden lebensbedrohend ist oder eine chronische Invalidität nach sich zieht.
3. Die vom Investor vorgelegten Unterlagen sollen einen Überblick über die einschlägige wissenschaftliche Fachliteratur oder einen Verweis hierauf enthalten und Informationen aus einschlägigen Datenbasen in der Gemeinschaft umfassen, sofern diese vorliegen. Stehen in der Gemeinschaft keine Datenbasen zur Verfügung, so kann auf Datenbasen in Drittländern verwiesen werden, wenn angemessene Extrapolationen vorgenommen werden.
4. Werden eine Krankheit oder ein Leiden im Rahmen anderer Gemeinschaftsaktionen über seltene Krankheiten berücksichtigt, ist dies anzugeben. Bei Krankheiten oder Leiden, die in von der Gemeinschaft finanziell unterstützten Vorhaben berücksichtigt werden, um die Informationen über seltene Krankheiten zu verbessern, sind diese Informationen auszugsweise, insbesondere mit Einzelheiten über die Prävalenz der betreffenden Krankheit oder des betreffenden Leidens, vorzulegen.

2. Mögliche Erträge von Investitionen

Für den Nachweis gemäß Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe a) zweiter Unterabsatz der Verordnung (EG) Nr. 141/2000, dass ein Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines lebensbedrohenden, zu schwerer Invalidität führenden oder schweren chronischen Leidens in der Gemeinschaft bestimmt ist, und dass das Inverkehrbringen des Arzneimittels in der Gemeinschaft ohne Anreize vermutlich nicht genügend Gewinn bringen würde, um die notwendigen Investitionen zu rechtfertigen, gelten folgende Regelungen und sind folgende Unterlagen im Einklang mit dem Leitfaden gemäß Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 vorzulegen:

1. Die Angaben sollen geeignete Einzelheiten über das zu behandelnde Leiden enthalten und anhand von wissenschaftlichen oder medizinischen Verweisen den Nachweis erbringen, dass das Leiden lebensbedrohend ist oder eine schwerwiegende Invalidität nach sich zieht oder aber schwerwiegend und chronischer Art ist.
2. Die vom Investor vorgelegten Unterlagen sollen Angaben über alle Kosten enthalten, die dem Investor im Laufe der Entwicklung des Arzneimittels entstanden sind.
3. Die vorgelegten Unterlagen sollen Einzelheiten über etwaige in der Gemeinschaft oder in Drittländern gewährte Zuschüsse, steuerliche Anreize oder sonstige Kostendeckungsklauseln enthalten.
4. Wurde das Arzneimittel bereits für ein Anwendungsgebiet zugelassen oder ist es bereits Gegenstand einer Prüfung für ein oder mehrere weitere therapeutische Anwendungsgebiete, ist die zur anteilmäßigen Aufteilung der Entwicklungskosten auf die verschiedenen Anwendungsgebiete angewandte Methode genau zu erläutern und zu begründen.
5. Alle Entwicklungskosten, mit denen der Investor nach Vorlage des Antrags auf Ausweisung zu rechnen hat, sind anzugeben und zu begründen.
6. Alle Kosten im Zusammenhang mit der Herstellung und dem Inverkehrbringen, die dem Investor bisher entstanden sind und mit denen er in den ersten zehn Jahren nach Zulassung des Arzneimittels zu rechnen hat, sind anzugeben und zu begründen.
7. Die zu erwartenden Einnahmen vom Umsatz des Arzneimittels in der Gemeinschaft in den ersten zehn Jahren nach seiner Zulassung sind zu veranschlagen und zu begründen.
8. Sämtliche Angaben über Kosten und Einnahmen sind im Einklang mit der allgemein anerkannten Praxis des Rechnungswesens festzulegen und von einem in der Gemeinschaft eingetragenen Rechnungsprüfer zu bescheinigen.
9. Die vorgelegten Unterlagen sollen Informationen über Prävalenz und Inzidenz des Leidens in der Gemeinschaft enthalten, für das das Arzneimittel zum Zeitpunkt der Antragstellung auf Ausweisung verabreicht würde.

3. Sonstige bestehende Diagnose, Verhütungs- oder Behandlungsmethoden

Ein Antrag auf Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden kann entweder gemäß Absatz 1 oder Absatz 2 dieses Artikels vorgelegt werden. Ungeachtet dessen, ob ein Antrag auf Ausweisung gemäß Absatz 1 oder Absatz 2 vorgelegt wird, muss der Investor ferner nachweisen, dass keine zufriedenstellende Diagnose-, Verhütungs-, oder Behandlungsmethode für das betreffende Leiden besteht oder, sofern eine solche Methode besteht, dass das Arzneimittel dem von dem Leiden Betroffenen erheblichen Nutzen bringen kann. Für den Nachweis gemäß Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe b) der Verordnung (EG) Nr. 141/2000, dass es keine zufriedenstellende Diagnose-, Verhütungs- und Behandlungsmethode für das betreffende Leiden gibt, oder, sofern eine solche Methode besteht, dass das Arzneimittel dem von dem Leiden Betroffenen erheblichen Nutzen bringen kann, gilt folgende Regelung:

1. Einzelheiten über alle bestehenden und in der Gemeinschaft zugelassenen Diagnose-, Verhütungs- oder Behandlungsmethoden für das betreffende Leiden sind unter Verweis auf die wissenschaftliche und medizinische Fachliteratur oder andere einschlägige Informationen vorzulegen. Diese Methoden können in der Gemeinschaft zugelassenen Arzneimittel, Medizinprodukte oder sonstige in der Gemeinschaft gängige Diagnose-, Verhütungs- oder Behandlungsmethoden umfassen;
2. entweder eine Begründung, weshalb die in Buchstabe a) genannten Methoden als nicht zufriedenstellend gelten, oder
3. eine Begründung für die Annahme, dass das Arzneimittel, für das eine Ausweisung beantragt wird, den von diesem Leiden Betroffenen erheblichen Nutzen bringen kann.

4. Allgemeine Bestimmungen

1. Ein Investor, der einen Antrag auf Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden stellen möchte, muss diese Ausweisung in welchem Stadium der Entwicklung sich das Arzneimittel auch befindet, beantragen, bevor er den Antrag auf Zulassung des Arzneimittels stellt. Ein Antrag auf Ausweisung kann jedoch für ein neues therapeutisches Anwendungsgebiet eines bereits zugelassenen Arzneimittel gestellt werden. In diesem Fall muss der Zulassungsinhaber eine getrennte Zulassung beantragen, die sich lediglich auf das (die) Anwendungsgebiet(e) des Arzneimittels für seltene Krankheiten bezieht.
2. Die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden kann mehr als einem Investor für dasselbe Arzneimittel zur Verhütung, Behandlung oder Diagnose derselben Krankheit oder desselben Leidens gewährt werden, sofern in jedem einzelnen Fall ein vollständiger Antrag auf Ausweisung gemäß den in Artikel 5 Absatz 3 genannten Leitlinien gestellt wird.
3. Wird ein Arzneimittel vom Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen, so wird entweder auf die Ausweisungskriterien gemäß dem ersten oder zweiten Absatz Bezug genommen.

Artikel 3 Definitionen ¹⁸

(1) Für die Zwecke dieser Verordnung gelten die Definitionen gemäß Artikel 2 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000:

• "Stoff" ist eine Substanz, die zur Herstellung eines Humanarzneimittels gemäß Artikel 1 der Richtlinie 65/65/EWG verwendet wird.

(2) Für die Durchführung des Artikels 3 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden gilt folgende Begriffsbestimmung:

• "Erheblicher Nutzen" ist ein klinisch relevanter Vorteil oder ein bedeutender Beitrag zur Behandlung von Patienten.

(3) Zum Zwecke der Anwendung des Artikels 8 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden gelten folgende Begriffsbestimmungen:

1. gestrichen;
2. "ähnliches Arzneimittel" ist ein Arzneimittel, das einen oder mehrere ähnliche Wirkstoffe enthält wie ein derzeit zugelassenes Arzneimittel für seltene Leiden, das für dasselbe therapeutische Anwendungsgebiet bestimmt ist;
3. "ähnlicher Wirkstoff" ist ein identischer Wirkstoff oder ein Wirkstoff mit denselben Hauptmerkmalen der Molekülstruktur (dies betrifft jedoch nicht notwendigerweise alle Merkmale der Molekülstruktur) und mit demselben Wirkungsmechanismus. Im Falle von Arzneimitteln für neuartige Therapien allerdings, deren Hauptmerkmale der Molekülstruktur nicht vollständig bestimmt werden können, wird die Ähnlichkeit zweier Wirkstoffe anhand der biologischen und funktionellen Merkmale bewertet.

   Für die Zwecke der Anwendung von Buchstabe c gilt Folgendes:

   1. Chemische Arzneimittel

      Hauptmerkmale der Molekülstruktur sind die maßgeblichen strukturellen Bestandteile eines Wirkstoffs. Hierbei kann es sich um das gesamte Molekül oder einen Teil davon handeln. Ob die Hauptmerkmale der Molekülstruktur zweier oder mehrerer Moleküle dieselben sind, wird anhand eines Vergleichs ihrer Strukturen festgestellt.

      1.1) Isomere, Isomergemische, Komplexe, Ester, Ether, Salze und Derivate des ursprünglichen Wirkstoffs oder eines Wirkstoffs, der sich von dem ursprünglichen Wirkstoff nur durch kleine Änderungen der Molekülstruktur, wie ein Strukturanalogon, unterscheidet, werden als ähnlich betrachtet.

      1.2) Synthetische Polynukleotide, ein- oder doppelsträngig, die aus zwei oder mehreren unterschiedlichen Nukleotiden bestehen und bei denen

      • kein großer Unterschied in der Nukleotidsequenz der Purin- und Pyrimidinbasen oder ihrer Derivate besteht, werden als ähnlich angesehen. Daher wird bei "Antisense"-Wirkstoffen oder interferierenden Nukleotiden die Hinzufügung, Ersetzung oder Entfernung eines Nukleotids ohne signifikante Auswirkung auf die Hybridisierungskinetik an die Zielstruktur normalerweise als ähnlich betrachtet;
      • der Strukturunterschied, der durch Modifikationen des Ribose- oder Desoxyribose-Zuckergerüsts oder den Ersatz des Zuckergerüsts durch synthetische Analoge bedingt ist, normalerweise Stoffe ergibt, die als ähnlich betrachtet werden. Bei "Antisense"- oder interferierenden Nukleotid-Wirkstoffen werden Änderungen der (Desoxy-)Ribose ohne signifikante Auswirkung auf die Hybridisierungskinetik an die Zielstruktur normalerweise als ähnlich betrachtet.
   2. Biologische Arzneimittel (ausgenommen Arzneimittel für neuartige Therapien)

      Die Hauptmerkmale der Molekülstruktur sind die strukturellen Bestandteile eines Wirkstoffs, die maßgeblich für dessen funktionelle Merkmale sind. Die Hauptmerkmale der Molekülstruktur können aus einem therapeutisch wirksamen Anteil oder einem therapeutisch wirksamen Anteil in Verbindung mit einem oder mehreren zusätzlichen strukturellen Elementen bestehen, das oder die wesentlich zu den funktionellen Merkmalen des Wirkstoffs beitragen.

      Solche zusätzlichen strukturellen Elemente können mit dem therapeutischen Bestandteil konjugiert, fusioniert oder auf andere Weise verbunden sein oder eine Erweiterung der Aminosäurekette des therapeutisch wirksamen Bestandteils durch zusätzliche Aminosäuren darstellen. Stoffe mit strukturellen Elementen, für die ähnliche Verfahren der Modifikations- oder Konjugationstechnologie verwendet werden, ergeben normalerweise ähnliche Stoffe.

      Biologische Wirkstoffe, die sich von dem ursprünglichen biologischen Stoff nur durch kleinere Änderungen der Molekülstruktur unterscheiden, werden als ähnlich betrachtet.

      2.1) Proteinartige Stoffe:

      Wenn der strukturelle Unterschied zwischen ihnen auf posttranslationale Mechanismen (wie unterschiedliche Glykosylierungsmuster) zurückgeht, werden die Stoffe normalerweise als ähnlich betrachtet. In Ausnahmefällen können jedoch einige posttranslationale Modifikationen einen nicht ähnlichen Stoff ergeben, wenn es dabei signifikante Auswirkungen auf die funktionellen Merkmale des Stoffes gibt.

      Wenn kein großer Unterschied in der Aminosäuresequenz besteht, werden die Stoffe normalerweise als ähnlich betrachtet. Daher werden zwei pharmakologisch verwandte Proteine derselben Gruppe (beispielsweise mit Unterschieden im Zusammenhang mit N-terminalem Methionin, natürlich gewonnene im Vergleich zu aus rDNS stammenden Proteinen oder andere geringfügige Varianten) normalerweise als ähnlich betrachtet. Die Hinzufügung eines strukturellen Elements kann jedoch dazu führen, dass ein Stoff als nicht ähnlich betrachtet wird, wenn sich dies signifikant auf die funktionellen Merkmale des Stoffes auswirkt.

      Monoklonale Antikörper, die eine Bindung an dasselbe Zielepitop aufweisen, werden normalerweise als ähnlich betrachtet. Zwei Konjugate oder Fusionsproteine mit monoklonalem Antikörper könnten jedoch als nicht ähnlich betrachtet werden, wenn entweder die Sequenzen der komplementaritätsbestimmenden Region des Antikörpers oder das zusätzliche strukturelle Element des konjugierten monoklonalen Antikörpers verschieden sind.

      2.2) Polysaccharide:

      Wenn die Stoffe identische, sich wiederholende Saccharid-Einheiten aufweisen, werden sie normalerweise als ähnlich betrachtet, auch wenn die Zahl der Einheiten variiert.

      Ein konjugierter Polysaccharid-Impfstoff gilt im Vergleich zu einem nicht konjugierten Polysaccharid-Impfstoff mit dem gleichen Antigen als nicht ähnlicher Stoff.

   3. Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP):

      3.1) Zellbasierte ATMP: Zwei verwandte zellbasierte Arzneimittel sind nicht ähnlich, wenn

      • Unterschiede bei den Ausgangsstoffen oder der endgültigen Zusammensetzung der Arzneimittel bestehen, die sich signifikant auf die biologischen Merkmale und/oder die biologische Aktivität, die für die beabsichtigte therapeutische Wirkung relevant sind, und/oder auf die Sicherheitsaspekte des Arzneimittels auswirken. Eine unterschiedliche Quelle der Ausgangsstoffe (z.B. bei autologen ATMP) reicht als Begründung dafür, dass zwei Arzneimittel nicht ähnlich seien, nicht aus; oder
      • Unterschiede in der Herstellungstechnologie bestehen, die sich signifikant auf die biologischen Merkmale und/oder die biologische Aktivität, die für die beabsichtigte therapeutische Wirkung relevant sind, und/oder auf die Sicherheitsaspekte des Arzneimittels auswirken.

      3.2) Gentherapeutika: Zwei Gentherapeutika werden nicht als ähnlich betrachtet, wenn Unterschiede in der therapeutischen Sequenz, dem Virenvektor, dem Übertragungssystem, den regulierenden Sequenzen oder der Herstellungstechnologie bestehen, die sich signifikant auf die biologischen Merkmale und/oder die biologische Aktivität, die für die beabsichtigte therapeutische Wirkung relevant sind, und/oder auf die Sicherheitsaspekte des Arzneimittels auswirken.

      Unterschiede in der therapeutischen Sequenz ohne signifikante Auswirkungen auf die beabsichtigte therapeutische Wirkung reichen als Begründung dafür, dass zwei Gentherapeutika nicht ähnlich seien, nicht aus.

      3.3) Genetisch veränderte Zellen. Die Erwägungen unter Nummer 3.1 und Nummer 3.2 finden Anwendung.

   4. Radiopharmaka

      Derselbe radiopharmazeutische Wirkstoff oder ein Wirkstoff, der sich von dem ursprünglichen Wirkstoff durch Radionuklid, Ligand, Markierungsort oder den das Molekül und das Radionuklid verbindenden Molekül-Radionuklid-Kopplungsmechanismus unterscheidet, wird als ähnlicher Stoff betrachtet, sofern der Wirkungsmechanismus derselbe ist.

4. "klinisch überlegen" bedeutet, dass ein Arzneimittel im Vergleich zu einem zugelassenen Arzneimittel für seltene Leiden nachweislich zusätzlich einen oder mehrere der im folgenden genannten erheblichen therapeutischen Vorteile aufweist:
   1. größere Wirksamkeit als ein zugelassenes Arzneimittel für seltene Leiden (die Wirkung ist an einem klinisch bedeutungsvollen Endpunkt in geeigneten und ordnungsgemäß kontrollierten klinischen Prüfungen zu bewerten). Generell handelt es sich dabei um dieselbe Art von Nachweis, der bei einem vergleichenden Wirksamkeitsanspruch für zwei verschiedene Arzneimittel gefordert wird. Generell sind direkte vergleichende klinische Prüfungen notwendig, jedoch können Vergleiche auf der Grundlage von anderen Endpunkten, so auch von Surrogatendpunkten, verwendet werden; die Methode sollte in jedem Fall begründet werden; oder
   2. größere Sicherheit bei einem erheblichen Teil der Zielpopulation(en). In einigen Fällen werden direkte vergleichende klinische Prüfungen notwendig sein; oder
   3. in außergewöhnlichen Fällen, in denen weder größere Sicherheit noch größere Wirksamkeit nachgewiesen wurde. Hier ist der Nachweis zu erbringen, dass das Arzneimittel einen bedeutenden Beitrag zur Diagnose oder Behandlung von Patienten leistet.

Artikel 4 Inkrafttreten

Diese Verordnung tritt am Tag nach ihrem Erlass durch die Kommission in Kraft und gilt ab demselben Tag.

ENDE