Nur bei Nanoformen

Stand: VO (EU) 2018/1881

Stand: VO (EU) 2021/979

Stand: VO (EU) 2021/979

• es liegen ausreichende Daten aus der entsprechenden In-vivo-Prüfung (und zwar einem In-vivo-Chromosomenaberrationstest (oder einem Mikronukleustest) gemäß Nummer 8.4.2 oder einem In-vivo-Genmutationsversuch an Säugerzellen gemäß Nummer 8.4.3) vor;
• der Stoff ist als Keimzellmutagen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung als Keimzellmutagen der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• der Stoff ist als genotoxisches Karzinogen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A, 1B oder 2 als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt.

Bei positivem Ergebnis eines In-vitro-Genotoxizitätsversuchs nach Anhang VII oder diesem Anhang, das Anlass zu Besorgnis gibt, hat der Registrant eine geeignete In-vivo-Prüfung gemäß Anhang IX Nummer 8.4 vorzuschlagen oder die Agentur kann eine solche verlangen. Die In-vivo-Prüfung hat sich mit Bedenken hinsichtlich einer Chromosomenaberration oder einer Genmutation oder beider Wirkungen wie jeweils anwendbar zu befassen.

Falls eine In-vitro-Prüfung der Mutagenität gemäß Nummer 8.4.2 oder 8.4.3 für den Stoff nicht anwendbar ist, hat der Registrant eine Begründung vorzulegen und eine geeignete In-vivo-Prüfung gemäß Anhang IX Nummer 8.4.4 vorzuschlagen oder die Agentur kann eine solche verlangen. Die In-vivo-Prüfung hat sich mit Bedenken hinsichtlich einer Chromosomenaberration oder einer Genmutation oder beider Wirkungen wie jeweils anwendbar zu befassen.

Stand: VO (EU) 2022/477

Stand: VO (EU) 2022/477

• wenn der Stoff als hautätzend eingestuft ist.

Zusätzlich zur oralen Verabreichung (8.5.1) oder zur Verabreichung durch Inhalation (8.5.2) bei Nanoformen sind bei anderen Stoffen als Gasen die in den Abschnitten 8.5.1 bis 8.5.3 genannten Angaben für mindestens einen anderen Verabreichungsweg zu machen. Die Wahl des zweiten Verabreichungsweges richtet sich nach der Art des Stoffes und dem wahrscheinlichen Expositionsweg beim Menschen. Gibt es nur einen Verabreichungsweg, sind Angaben nur für ihn erforderlich.

Stand: VO (EU) 2018/1881

(1) eine Aufnahme des Stoffes durch Inhalation unwahrscheinlich ist und

(2) bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist und

(3) der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen und toxikologischen Eigenschaften potenziell zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird.

Eine Prüfung mit dermaler Verabreichung ist nicht erforderlich, wenn:

• der Stoff bei oraler Verabreichung nicht den Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklassen "Akute Toxizität" oder STOT SE entspricht und
• inIn-vivo-Prüfungen mit dermaler Verabreichung keine systemischen Wirkungen (z.B. Hautreizung, Hautsensibilisierung) festgestellt wurden oder, in Ermangelung einerIn-vivo-Prüfung mit oraler Verabreichung, nach der Hautexposition auf Basis von Verfahren ohne Versuchstiere (z.B.Read-Across-Ansätze, QSAR-Prüfungen) keine systemischen Wirkungen absehbar sind.

• wenn eine aussagekräftige Prüfung der subchronischen (90 Tage) oder chronischen Toxizität vorliegt oder vom Registranten vorgeschlagen wird und diese Prüfung an einer geeigneten Art, mit geeigneter Dosierung, mit geeignetem Lösungsmittel und auf einem geeigneten Verabreichungsweg vorgenommen wird;
• wenn der Stoff sofort zerfällt und über die Zerfallsprodukte ausreichende Daten vorliegen;
• wenn eine relevante Exposition von Menschen gemäß Anhang XI Abschnitt 3 ausgeschlossen werden kann.

Der Verabreichungsweg ist nach folgenden Kriterien zu wählen:

Die dermale Verabreichung ist angebracht,

• wenn eine Inhalation unwahrscheinlich ist und
• wenn bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist und
• wenn der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen und toxikologischen Eigenschaften potenziell zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird.

Die Prüfung der Verabreichung durch Inhalation ist erforderlich, wenn die Exposition von Menschen durch Inhalation unter Berücksichtigung des Dampfdrucks des Stoffes und/oder der Möglichkeit einer Exposition gegenüber Aerosolen, Partikeln oder Tröpfchen einer inhalierbaren Größe zu erwarten ist.

Bei Nanoformen ohne hohe Lösungsgeschwindigkeit in biologischen Medien umfasst die Studie toxikokinetische Untersuchungen unter anderem zur Regenerationszeit und sofern relevant zur Selbstreinigung der Lunge. Toxikokinetische Untersuchungen sind nicht erforderlich, wenn bereits gleichwertige toxikokinetische Informationen über die Nanoform vorliegen.
Die Prüfung der subchronischen Toxizität (90 Tage) (Anhang IX Nummer 8.6.2) ist vom Registranten vorzuschlagen oder kann von der Agentur verlangt werden, wenn
wegen der Häufigkeit und Dauer der Exposition von Menschen eine Prüfung über einen längeren Zeitraum angebracht erscheint
und eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• Vorliegende andere Daten deuten auf eine gefährliche Eigenschaft des Stoffes hin, die bei Prüfung der Kurzzeittoxizität nicht erkennbar ist, oder
• in geeigneten toxikokinetischen Studien wurde festgestellt, dass der Stoff oder seine Metaboliten sich in bestimmten Geweben oder Organen anreichern, was bei Prüfung der Kurzzeittoxizität möglicherweise unerkannt bleibt, bei längerer Exposition aber zu Schädigungen führen kann.

Weitere Prüfungen sind in folgenden Fällen vom Registranten vorzuschlagen oder können von der Agentur verlangt werden,

• wenn sich mit der 28- oder 90-Tage-Prüfung keine Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) ermitteln lässt, sofern der Grund dafür nicht das Fehlen einer toxischen Wirkung ist;
• wenn die toxische Wirkung in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z.B. wegen ernsthafter/schwerwiegender Wirkungen) oder
• wenn es Hinweise auf toxische Wirkungen gibt, die vorhandenen Erkenntnisse aber für eine toxikologische Charakterisierung oder Risikobeschreibung nicht ausreichen. In diesem Fall können spezifische toxikologische Prüfungen sinnvoller sein, die Aufschluss über diese Wirkungen (z.B. Immuntoxizität, Neurotoxizität und bei Nanoformen insbesondere indirekte Genotoxizität) geben, oder
• wenn der für die erste Prüfung mit wiederholter Verabreichung gewählte Expositionsweg dem erwarteten Expositionsweg beim Menschen nicht entsprach und eine Extrapolation von einem Applikationsweg auf einen anderen nicht möglich ist;
• wenn die Exposition in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z.B. wenn der Stoff in verbrauchernahen Produkten verwendet wird und das zu einer Expositionshöhe führt, die einer auf Menschen voraussichtlich toxisch wirkenden Dosis nahe kommt);
• wenn bei strukturell verwandten Stoffen Wirkungen beobachtet wurden, die in der 28- oder 90-Tage-Prüfung des Stoffes nicht festgestellt wurden.

Stand: VO'en (EU) 2022/477; 2021/979; 2018/1881

• der Stoff ist als genotoxisches Karzinogen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A, 1B oder 2 als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• der Stoff ist als Keimzellmutagen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• eine relevante Exposition von Menschen gemäß Anhang XI Abschnitt 3 kann ausgeschlossen werden;
• eine Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität (OECD TG 414) gemäß Anhang IX Nummer 8.7.2 oder eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (OECD TG 443) gemäß Anhang IX, Nummer 8.7.3 liegt vor oder wird vom Registranten vorgeschlagen oder eine Zweigenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (OECD TG 416) liegt vor;
• der Stoff beeinträchtigt bekanntermaßen die Sexualfunktion oder die Fruchtbarkeit, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität Kategorie 1A oder 1B: kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen (H360F) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten reichen für eine robuste Risikobewertung aus;
• ein Stoff ist bekanntermaßen Ursache für Entwicklungstoxizität, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität Kategorie 1A oder 1B: kann das ungeborene Kind schädigen (H360D) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten reichen für eine robuste Risikobewertung aus.
  Bestehen ernste Bedenken hinsichtlich des Potenzials für schädigende Wirkungen auf die Sexualfunktion, die Fruchtbarkeit oder die Entwicklung, hat der Registrant entweder eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (OECD TG 443) nach Anhang IX Nummer 8.7.3 oder eine Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität (OECD TG 414) nach Anhang IX Nummer 8.7.2 anstelle des Screeningtests (OECD TG 421 oder 422) vorzuschlagen oder die Agentur kann eine solche Prüfung verlangen, um diese Bedenken auszuräumen. Zu diesen ernsten Bedenken zählen unter anderem:
• schädigende Wirkung auf die Sexualfunktion, die Fruchtbarkeit oder die Entwicklung auf der Grundlage vorliegender Informationen, die die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität der Kategorie 1A oder 1B nicht erfüllen;
• mögliche Entwicklungs- oder Reproduktionstoxizität des Stoffes, die aufgrund von Informationen über strukturell verwandte Stoffe, (Q)SAR-Schätzungen oder In-vitro-Methoden vorhersehbar ist.

Stand: VO (EU) 2022/477

Die Wahl der Prüfung hängt von den noch bestehenden Informationslücken und von den Ergebnissen der Stoffsicherheitsbeurteilung ab.

Stand: VO'en (EU) 2022/477; 2018/1881

Stand: VO (EU) 2022/477

• es gibt Hinweise darauf, dass kurzfristige aquatische Toxizität unwahrscheinlich ist, beispielsweise wenn der Stoff sehr schwer wasserlöslich ist oder wenn der Stoff biologische Membranen voraussichtlich nicht durchdringt;
• es liegt eine Prüfung der aquatischen Langzeittoxizität bei Fischen vor.

Bei Nanoformen darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund der schweren Wasserlöslichkeit verzichtet werden.

Der Registrant kann eine Prüfung der Langzeittoxizität anstelle einer Prüfung der Kurzzeittoxizität vorschlagen.

Eine Prüfung zur Langzeittoxizität bei Fischen nach Anhang IX Nummer 9.1.6 ist vom Registranten vorzuschlagen oder kann von der Agentur verlangt werden, wenn es unwahrscheinlich ist, dass die Prüfung der Kurzzeittoxizität ein echtes Maß der inhärenten aquatischen Toxizität des Stoffes liefern kann, zum Beispiel,

• wenn der Stoff schlecht wasserlöslich ist (Löslichkeit unter 1 mg/l) oder
• bei Nanoformen mit geringer Lösungsgeschwindigkeit in den einschlägigen Prüfmedien.

Stand: VO'en (EU) 2022/477; 2018/1881

• wenn keine Emission in eine Kläranlage erfolgt oder
• wenn es begründete Hinweise dafür gibt, dass mikrobielle Toxizität unwahrscheinlich ist, beispielsweise wenn der Stoff sehr schwer wasserlöslich ist oder
• wenn der Stoff leicht biologisch abbaubar ist und die zur Prüfung verwendeten Konzentrationen denen entsprechen, die am Zulauf einer Kläranlage zu erwarten sind.

Bei Nanoformen darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund der schweren Wasserlöslichkeit verzichtet werden.
Die Prüfung kann durch eine Prüfung der Nitrifikationshemmung ersetzt werden, wenn die vorliegenden Daten darauf hindeuten, dass der Stoff das Wachstum oder die Funktion von Mikroben, insbesondere von nitrifizierenden Bakterien (ggf. Nitrifikanten), hemmt.

Stand: VO (EU) 2018/1881

Bei Nanoformen, die weder wasserlöslich sind noch eine hohe Lösungsgeschwindigkeit aufweisen, sind bei solchen Prüfungen die morphologische Umwandlung (z.B. irreversible Änderung der Größe, Form oder Oberflächeneigenschaften eines Partikels, Verlust der Beschichtung), die chemische Umwandlung (z.B. Oxidation, Reduktion) und anderweitiger abiotischer Abbau (z.B. Photolyse) zu berücksichtigen.

Die Wahl der Prüfung(en) richtet sich nach den Ergebnissen der Stoffsicherheitsbeurteilung.

Sind für die Gewinnung zusätzlicher Informationen weitere Prüfungen gemäß Anhang IX erforderlich, sind solche Prüfungen vom Registranten vorzuschlagen oder werden von der Agentur verlangt.

Stand: VO'en (EU) 2022/477; 2018/1881

9.2.2.1. Hydrolyse in Abhängigkeit vom pH-Wert

9.2.2.1. Die Prüfung ist nicht erforderlich, wenn einer der folgenden Fälle vorliegt:

• der Stoff ist leicht biologisch abbaubar;
• der Stoff ist sehr schwer wasserlöslich;
• der Stoff enthält strukturell keine chemischen Gruppen, die hydrolysiert werden können.

Bei Nanoformen darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund der schweren Wasserlöslichkeit verzichtet werden.

Stand: VO'en (EU) 2022/477; 2018/1881

Stand: VO (EU) 2022/477

• wenn aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Stoffes ein niedriges Adsorptionspotenzial zu erwarten ist (z.B. bei einem niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser) oder
• wenn der Stoff und seine relevanten Abbauprodukte rasch zerfallen.

Auf die Prüfung darf nicht allein aufgrund des niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser verzichtet werden, es sei denn, die adsorptiven Eigenschaften des Stoffes werden ausschließlich durch die Lipophilie bestimmt. Beispielsweise darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund des niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser verzichtet werden, wenn der Stoff oberflächenaktiv oder bei einem Umgebungs-pH-Wert von 4 bis 9 ionisierbar ist.

Bei Nanoformen können physikalisch-chemische Eigenschaften (z.B. Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser) nur als Grund für die Nichtdurchführung der Prüfung geltend gemacht werden, wenn ihre Relevanz für das geringe Adsorptionspotenzial ausreichend begründet ist.

Stand: VO'en (EU) 2021/979; 2018/1881

Nur erforderlich, wenn die Stabilität des Stoffes als wesentliche Eigenschaft angesehen wird.

• wenn der Stoff nicht hydrolysebeständig ist (Halbwertszeit unter 12 Stunden) oder in Wasser leicht oxidiert;
• - gestrichen -
• keine chemische Gruppe verfügt, die dissoziieren kann.

Stand: VO'en (EU) 2022/477; 2021/979

Stand: VO (EU) 2021/979

• der Stoff ist als Keimzellmutagen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt;
• der Stoff ist als genotoxisches Karzinogen bekannt, das die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität der Kategorie 1A, 1B oder 2 als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität der Kategorie 1A oder 1B erfüllt, und es werden geeignete Risikomanagementmaßnahmen ergriffen.

Stand: VO (EU) 2022/477

Stand: VO (EU) 2022/477

Stand: VO (EU) 2022/477

• wenn aussagekräftige Ergebnisse einer Prüfung der Kurzzeittoxizität (28 Tage) eine stark toxische Wirkung des Stoffes belegen, sodass die Kriterien für die Einstufung des Stoffes als STOT RE (Kategorie 1 oder 2) erfüllt sind, und wenn für denselben Expositionsweg unter Anwendung eines geeigneten Unsicherheitsfaktors der beobachtete NOAEL-28 Tage auf den NOAEL-90 Tage extrapoliert werden kann; oder
• wenn eine aussagekräftige Studie über die chronische Toxizität vorliegt oder vom Registranten vorgeschlagen wird und diese an einer geeigneten Tierart und mit einem geeigneten Expositionsweg durchgeführt wird; oder
• wenn der Stoff sofort zerfällt und über die Zerfallsprodukte ausreichende Daten vorliegen (sowohl hinsichtlich systemischer Wirkungen als auch hinsichtlich der Wirkungen am Ort der Aufnahme) oder
• wenn der Stoff reaktionsunfähig, unlöslich und nicht inhalierbar ist, wenn es keine Anzeichen einer Resorption gibt und ein 28-Tage-Limit-Test keine Toxizität erkennen lässt, insbesondere, wenn es darüber hinaus nur in geringem Maße zur Exposition von Menschen kommt.

Der Verabreichungsweg ist nach folgenden Kriterien zu wählen:

Die dermale Verabreichung ist angebracht,

(1) wenn bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist;

(2) wenn der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften voraussichtlich zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird und

(3) wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• Bei dermaler Verabreichung wird akute Toxizität bei niedrigeren Dosen beobachtet als bei oraler Verabreichung;
• bei Prüfungen der Haut- oder Augenreizung werden systemische Wirkungen oder andere Anzeichen von Resorption des Stoffes beobachtet;
• In-vitro-Versuche lassen eine erhebliche dermale Resorption des Stoffes erkennen oder
• bei strukturell verwandten Stoffen wird eine erhebliche akute dermale Toxizität oder in erheblichem Maße Durchdringen durch die Haut beobachtet.

Die Verabreichung durch Inhalation ist angebracht,

• wenn die Exposition von Menschen durch Inhalation unter Berücksichtigung des Dampfdrucks des Stoffs und/oder der möglichen Exposition gegenüber Aerosolen, Partikeln oder Tröpfchen einer inhalierbaren Größe zu erwarten ist.

Bei Nanoformen ohne hohe Lösungsgeschwindigkeit in biologischen Medien umfasst die Studie toxikokinetische Untersuchungen unter anderem zur Regenerationszeit und sofern relevant zur Selbstreinigung der Lunge. Toxikokinetische Untersuchungen sind nicht erforderlich, wenn bereits gleichwertige toxikokinetische Informationen über die Nanoform vorliegen.

Weitere Prüfungen sind vom Registranten vorzuschlagen oder können nach Artikel 40 oder 41 von der Agentur verlangt werden,

• wenn sich mit der 90-Tage-Prüfung keine Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) ermitteln lässt, es sei denn, der Grund dafür ist das Fehlen einer toxischen Wirkung;
• wenn die toxische Wirkung in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z.B. wegen ernsthafter/schwerwiegender Wirkungen);
• wenn es Hinweise auf toxische Wirkungen gibt, die vorhandenen Erkenntnisse aber für eine toxikologische Charakterisierung oder Risikobeschreibung nicht ausreichen. In diesem Fall können spezifische toxikologische Prüfungen sinnvoller sein, die Aufschluss über diese Wirkungen (z.B. Immuntoxizität, Neurotoxizität und bei Nanoformen insbesondere indirekte Genotoxizität) geben, oder
• wenn die Exposition in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z.B. wenn der Stoff in verbrauchernahen Produkten verwendet wird und das zu einer Expositionshöhe führt, die einer auf Menschen voraussichtlich toxisch wirkenden Dosis nahe kommt).

Stand: VO'en (EU) 2021/979; 2018/1881

• wenn der Stoff bekanntermaßen ein gentoxisches Karzinogen ist, sodass die Kriterien für die Einstufung sowohl in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität (Kategorie 1A oder 1B oder Kategorie 2) als auch in die Gefahrenklasse Karzinogenität (Kategorie 1A oder 1B) erfüllt sind, und geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt werden;
• wenn der Stoff bekanntermaßen ein Keimzellmutagen ist, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Keimzellmutagenität (Kategorie 1A oder 1B) erfüllt sind, und geeignete Risikomanagementmaßnahmen durchgeführt werden;
• wenn der Stoff geringe toxische Aktivität besitzt (ein umfassender und aussagekräftiger Datensatz ergibt keinen Hinweis auf Toxizität in den vorliegenden Prüfergebnissen), anhand toxikokinetischer Daten belegt werden kann, dass es auf den maßgeblichen Expositionswegen zu keiner systemischen Resorption kommt (wenn z.B. die Konzentration im Plasma/Blut bei Anwendung einer empfindlichen Analysemethode unter der Nachweisgrenze liegt und der Stoff und seine Metaboliten im Urin, in der Gallenflüssigkeit und in der ausgeatmeten Luft nicht nachweisbar sind) und es zu unbedeutender oder keiner Exposition von Menschen kommt.

Wenn der Stoff bekanntermaßen die Sexualfunktion und die Fruchtbarkeit beeinträchtigt, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität (Kategorie 1A oder 1B: Kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen (H360F)) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten für eine robuste Risikobewertung ausreichen, so sind keine weiteren Versuche zur Sexualfunktion und zur Fruchtbarkeit erforderlich.
Wenn ein Stoff bekanntermaßen Ursache für eine Entwicklungstoxizität ist, sodass die Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklasse Reproduktionstoxizität (Kategorie 1A oder 1B: Kann das Kind im Mutterleib schädigen (H360D)) erfüllt sind, und die verfügbaren Daten für eine robuste Risikobewertung ausreichen, so sind keine weiteren Versuche zur Entwicklungstoxizität erforderlich.

Stand: VO (EU) 2021/979

Stand: VO (EU) 2022/477

a) der Stoff Verwendungen hat, die zu einer erheblichen Exposition der Verbraucher oder professionellen Verwender führt, wobei unter anderem die Exposition der Verbraucher durch Erzeugnisse zu berücksichtigen ist, und

b) eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• der Stoff hat genotoxische Auswirkungen bei einer Invivo- Prüfung der Genotoxizität an somatischen Zellen, die zu einer Einstufung als Mutagen der Kategorie 2 führen könnten, oder
• es gibt Anzeichen, dass die interne Dosis des Stoffes und/oder seiner Metaboliten bei den Versuchstieren erst nach längerer Exposition einen Gleichgewichtszustand erreicht, oder
• verfügbare Hinweise aus Invivo-Prüfungen oder anderen Methoden ohne Tiere deuten darauf hin, dass es eine oder mehrere relevante Wirkungsweisen im Zusammenhang mit endokriner Disruption gibt.

Eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität einschließlich der Kohorten 2A/2B (Entwicklungsneurotoxizität) und/oder Kohorte 3 (Entwicklungsimmunotoxizität) ist vom Registranten vorzuschlagen oder kann von der Agentur in Fällen verlangt werden, in denen besondere Bedenken in Bezug auf die (Entwicklungs-)Neurotoxizität oder die (Entwicklungs-)Immunotoxizität bestehen, die begründet sind durch:

• vorhandene Daten über den Stoff selbst, die aus relevanten verfügbaren Invivo-Prüfungen oder Methoden ohne Tierversuche stammen (z.B. Anomalien des ZNS, Beweise für nachteilige Auswirkungen auf Nerven- oder Immunsystem in Prüfungen an adulten oder pränatal exponierten Tieren), oder
• spezifische Mechanismen/Wirkungsweisen des Stoffes in Verbindung mit (Entwicklungs-)Neurotoxizität und/oder (Entwicklungs-) Immunotoxizität (z.B. Cholinesterase-Inhibition oder relevante Veränderungen der Schilddrüsenhormonwerte, die mit nachteiligen Auswirkungen in Verbindung stehen), oder
• vorhandene Daten über Auswirkungen von Stoffen, deren Struktur Analogien zu dem zu prüfenden Stoff aufweist, und die auf solche Auswirkungen oder Mechanismen/Wirkungsweisen schließen lassen.

Andere Prüfungen auf Entwicklungsneurotoxizität und/oder Entwicklungsimmunotoxizität als die Kohorten 2A/2B (Entwicklungsneurotoxizität) und/oder die Kohorte 3 (Entwicklungsimmunotoxizität) der erweiterten Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität können vom Registranten vorgeschlagen werden, um Klarheit hinsichtlich der Bedenken in Bezug auf die Entwicklungstoxizität zu schaffen.

Zweigenerationen-Prüfungen auf Reproduktionstoxizität (B.35, OECD TG 416), die vor dem 13. März 2015 begonnen wurden, sind als geeignet anzusehen, um diese Standarddatenanforderung zu erfüllen.

Die Prüfung wird an einer Tierart durchgeführt. Die Notwendigkeit einer Prüfung für diesen oder den nächsten Mengenbereich mit einem zweiten Stamm oder einer zweiten Tierart kann in Betracht gezogen werden, wobei eine Entscheidung auf dem Ergebnis der ersten Prüfung und allen sonstigen relevanten verfügbaren Daten basieren sollte.

Stand: VO (EU) 2022/477

Stand: VO (EU) 2022/477

Stand: VO (EU) 2022/477

Stand: VO (EU) 2022/477

Stand: VO (EU) 2022/477

wenn der Stoff sehr schwer wasserlöslich ist oder

wenn der Stoff leicht biologisch abbaubar ist.

Bei Nanoformen darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund der schweren Wasserlöslichkeit verzichtet werden.

Stand: VO (EU) 2018/1881

• wenn der Stoff leicht biologisch abbaubar ist;
• wenn eine direkte oder indirekte Exposition des Bodens nicht zu erwarten ist.

• wenn der Stoff leicht biologisch abbaubar ist;
• wenn eine direkte oder indirekte Exposition der Sedimente nicht zu erwarten ist.

Stand: VO (EU) 2022/477

wenn der Stoff ein niedriges Bioakkumulationspotenzial hat (z.B. log Kow < 3) und/oder biologische Membranen voraussichtlich nicht durchdringt oder

wenn eine direkte oder indirekte Exposition des aquatischen Kompartiments nicht zu erwarten ist.

Auf die Prüfung darf nicht allein aufgrund des niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser verzichtet werden, es sei denn, das Bioakkumulationspotenzial des Stoffes wird ausschließlich durch die Lipophilie bestimmt. Beispielsweise darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund des niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser verzichtet werden, wenn der Stoff oberflächenaktiv oder bei einem Umgebungs-pH-Wert von 4 bis 9 ionisierbar ist.

Bei Nanoformen können physikalisch-chemische Eigenschaften (z.B. Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser, Lösungsgeschwindigkeit, Dispersionsstabilität) nur als Grund für die Nichtdurchführung der Prüfung geltend gemacht werden, wenn ihre Relevanz für das geringe Bioakkumulationspotenzial oder die unwahrscheinliche direkte bzw. indirekte Exposition des aquatischen Kompartiments ausreichend begründet ist.

Stand: VO'en (EU) 2021/979; 2018/1881

wenn aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Stoffes ein niedriges Adsorptionspotenzial zu erwarten ist (z.B. bei einem niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser) oder

wenn der Stoff und seine Abbauprodukte rasch zerfallen.

Auf die Prüfung darf nicht allein aufgrund des niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser verzichtet werden, es sei denn, die adsorptiven Eigenschaften des Stoffes werden ausschließlich durch die Lipophilie bestimmt. Beispielsweise darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund des niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser verzichtet werden, wenn der Stoff oberflächenaktiv oder bei einem Umgebungs-pH-Wert von 4 bis 9 ionisierbar ist.

Bei Nanoformen können physikalisch-chemische Eigenschaften (z.B. Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser, Lösungsgeschwindigkeit, Dispersionsstabilität) nur als Grund für die Nichtdurchführung der Prüfung geltend gemacht werden, wenn ihre Relevanz für das geringe Adsorptionspotenzial ausreichend begründet ist.

Stand: VO'en (EU) 2021/979; 2018/1881

Liegen keine Daten über die Toxizität für Bodenorganismen vor, kann zur Ermittlung der schädlichen Wirkungen auf Bodenorganismen die Methode zur Ermittlung des Gleichgewichtsverteilungskoeffizienten verwendet werden. Wird auf Nanoformen die Methode zur Ermittlung des Gleichgewichtsverteilungskoeffizienten angewandt, muss dies wissenschaftlich begründet sein. Die Wahl der Prüfung(en) richtet sich nach den Ergebnissen der Stoffsicherheitsbeurteilung.

Insbesondere bei Stoffen mit einem hohen Potenzial für die Adsorption in den Boden und bei sehr persistenten Stoffen hat der Registrant die Prüfung der Langzeittoxizität gemäß Anhang X anstelle einer Prüfung auf Kurzzeittoxizität vorzuschlagen oder die Agentur kann eine solche Prüfung verlangen.

Stand: VO'en (EU) 2022/477; 2018/1881