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Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung AM-RL:
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Crizotinib
Vom 2. Mai 2013
(BAnz. AT 03.06.2013 B2 aufgehoben)
Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 2. Mai 2013 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 21. März 2013 (BAnz AT 13.05.2013 B3), wie folgt zu ändern:
I.
Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Crizotinib wie folgt ergänzt:
Zugelassenes Anwendungsgebiet:
XALKORI wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des vorbehandelten Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (non small cell lung cancer, NSCLC).
1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
a) Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist.
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Docetaxel oder Pemetrexed zur Behandlung von Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist (dies können insbesondere Patienten mit ECOG-Performance-Status 0, 1 und gegebenenfalls 2 sein).
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber der Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed:
Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
b) Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist.
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Best-Supportive-Care zur Behandlung von Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist (dies können insbesondere Patienten mit ECOG-Performance-Status 4, 3 und gegebenenfalls 2 sein).
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Best-Supportive-Care: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
Studienergebnisse nach Endpunkten:
a) Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist.
|
Endpunkt | Effektschätzer/ [95 %-KI] | Ereignisanteil/ Absolute Differenz (AD) 1 |
p-Wert |
|
Crizotinib vs. Chemotherapie | |||
| Mortalität | |||
| Gesamtüberleben 2 | HR: 1,02 [0,68; 1,54] | 0,539 | |
| Morbidität
Verbesserung der Symptomatik: (1) EORTC QLQ-LC13 3 | |||
| Atemnot | RR: 2,26 [1,51; 3,36] | 39,1 % vs. 17,3 % AD = +21,8 % | < 0,001 |
| Schmerz (Brust) | RR: 1,79 [1,26; 2,56] | 40,0 % vs. 22,3 % AD = +17,7 % | 0,001 |
| Schmerz (Arm oder Schulter) | RR: 1,72 [1 , 16; 2,55] | 33,5 % vs. 19,5 % AD = +14 % | 0,005 |
| Schmerz (andere) | RR: 1,22 [0,90; 1,66] | 38,8 % vs. 31,7 % | 0,200 |
| Husten | RR: 1,66 [1,27; 2,16] | 55,3 % vs. 33,3 % AD = +22 % | < 0,001 |
| Bluthusten | RR: 0,93 [0,38; 2,28] | 5,6 % vs. 6,0 % | 0,877 |
| Periphere Neuropathie | RR: 0,97 [0,58; 1,62] | 15,5 % vs. 16,0 % | 0,909 |
| Mundschmerzen | RR: 1,02 [0,46; 2,23] | 7,5 % vs. 7,3 % | 0,968 |
| Schluckbeschwerden | RR: 1,71 [0,88; 3,33] | 13,7 % vs. 8,0 % | 0,110 |
| Haarausfall | RR: 1,45 [0,97; 2,19] | 28,1 % vs. 19,3 % | 0,070 |
| (2) EORTC QLQ-C30 3 | |||
| Atemnot | RR: 2,26 [1,58; 3,22] | 40,7 % vs. 20,5 % AD = +20,2 % | < 0,001 |
| Schmerzen | RR: 2,13 [1,49; 3,06] | 43,8 % vs. 20,5 % AD = +23,3 % | < 0,001 |
| Müdigkeit | RR: 2,26 [1,58; 3,22] | 46,3 % vs. 20,5 % AD = +25,8 % | < 0,001 |
| Schlaflosigkeit | RR: 1,27 [0,90; 1,81] | 32,9 % vs. 25,8 % | 0,170 |
| Appetitverlust | RR: 1,59 [1,09; 2,34] | 32,7 % vs. 20,5 % AD = +12,2 % | 0,015 |
| Übelkeit und Erbrechen | RR: 0,83 [0,51; 1,36] | 15,4 % vs. 18,5 % | 0,463 |
| Verstopfung | RR: 0,66 [0,40; 1,09] | 13,7 % vs. 20,7 % | 0,101 |
| Diarrhoe | RR: 0,89 [0,52; 1,52] | 13,6 % vs. 15,3 % | 0,660 |
| Verschlechterung der Symptomatik: EORTC QLQ LC-13 3 | |||
| Kombinierter Endpunkt aus Schmerzen (Brust), Husten oder Atemnot | HR: 0,54 [0,40; 0,71] | 5,6 Monate (Median) vs. 1,4 Monate (Median) AD = +4,2 Monate | < 0,001 |
| Progressionsfreies Überleben 4 | HR: 0,487 [0,371-0,638] | 7,7 Monate (Median) vs. 3,0 Monate (Median) AD = +4,7 Monate | < 0,0001 |
| Gesundheitsbezogene Lebensqualität | |||
| Krankheitsspezifisches Instrument (EORTC QLQ-C30): 3 | |||
| Globaler Gesundheitsstatus/gesundheitsbezogene Lebensqualität | RR: 2,06 [1,44; 3,00] | 42,6 % vs. 20,7 % AD = +21,9 % | < 0,001 |
| Körperliche Funktion | RR: 2,28 [1,38; 3,76] | 27,2 % vs. 11,9 % AD = +15,3 % | 0,001 |
| Rollenfunktion | RR: 2,12 [1,35; 3,32] | 30,9 % vs. 14,6 % AD = +16,3 % | 0,001 |
| Emotionale Funktion | RR: 1,54 [1,09; 2,19] | 37,0 % vs. 24,0 % AD = +13 % | 0,013 |
| Kognitive Funktion | RR: 1,03 [0,65; 1,62] | 19,1 % vs. 18,7 % | 0,916 |
| Soziale Funktion | RR: 1,55 [1,12; 2,13] | 41,4 % vs. 26,7 % AD = +14,7 % | 0,006 |
| Generisches Instrument (EQ-5D) | keine auswertbaren Ergebnisse verfügbar | ||
| Nebenwirkungen | |||
| (1) Auswertung nach Ereignisraten | |||
| Insgesamt 2 | RR: 1,02 [1,00; 1,04] | 100 % vs. 98,2 % | 0,084 |
| SUEs 2 | RR: 1,59 [1, 14; 2,22] | 37,2 % vs. 23,4 % AD = +13,8 % | 0,005 |
| SUEs - ohne fatale SUE wegen Progress 5 | RR: 1,45
[1,01; 2,08] | 31,4 % vs. 21,6 % AD = +9,8 % | 0,041 |
| SUEs - ohne fatale SUE 5 | RR: 1,38 [0,95; 2,00] | 29,1 % vs. 21,1 % | 0,083 |
| Schwere UEs 5 (CTCAE-Grad 3 und 4) | RR: 1,24 [1,002; 1,53] | 56,4 % vs. 45,6 % AD = + 10,8 % | 0,048 |
| Therapieabbruch wegen UEs 2 | RR: 1,30 [0,79; 2,14] | 17 % vs. 14 % | 0,331 |
| Auswahl häufiger UEs: 2, 6 | |||
| Sehstörungen | RR: 6,40 [3,95; 10,37] | 59,9 % vs. 9,4 % AD = +50,5 % | < 0,001 |
| Diarrhoe | RR: 3,10 [2,23; 4,32] | 59,9 % vs. 19,3 % AD = +40,6 % | < 0,001 |
| Übelkeit | RR: 1,46 [1,15; 1,85] | 54,7 % vs. 37,4 % AD = +17,3 % | 0,001 |
| Erbrechen | RR: 2,65 [1,85; 3,81] | 46,5 % vs. 17,5 % AD = +29,0 % | < 0,001 |
| Verstopfung | RR: 1,86 [1,34; 2,58] | 42,4 % vs. 22,8 % AD = +19,6 % | < 0,001 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | keine Ergebnisse verfügbar | ||
|
Endpunkt | Verhältnis der Inzidenzraten/ [95 %-KI] | Ereignisanteil/Personenjahre |
p-Wert |
|
Crizotinib vs. Chemotherapie | |||
| (2) Auswertung nach Anzahl der Personen mit mindestens einem Ereignis unter Berücksichtigung von Personenjahren (Zeitadjustierte Auswertung) 5 | |||
| SUEs - ohne fatale SUE wegen Progress | 0,72 [0,48; 1,10] | 31,4 % / k.A. vs. 21,6 % / k.A. | 0,127 |
| SUEs - ohne fatale SUE | 0,69 [0,45; 1,05] | 29,1 % / k.A. vs. 21,1 % / k.A. | 0,086 |
| Schwere UEs (CTCAE-Grad 3 und 4) | 0,75 [0,56; 1,01] | 56,4 % / k.A. vs. 45,6 % / k.A. | 0,062 |
| Auswahl häufiger UEs: | |||
| Sehstörungen | 9,13 [5,39; 15,45] | 59,9 % / 42,05 vs. 9,4%/59,61 | < 0,0001 |
| Diarrhoe | 3,12 [2,11; 4,62] | 59,9 % / 55,75 vs. 19,3 % / 55,75 | < 0,0001 |
| Übelkeit | 1,03 [0,75; 1,42] | 54,7 % / 59,59 vs. 37,4 % / 41,90 | 0,843 |
| Erbrechen | 1,93 [1,27; 2,94] | 46,5 % / 73,88 vs. 17,5 % / 53,48 | 0,0021 |
| Verstopfung | 1,05 [0,72; 1,56] | 42,4 % / 87,77 vs. 22,8 % / 49,43 | 0,790 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | 0,36 [0,25; 0,55] | 34,9 % / 92,98 vs. 43,9 % / 41,45 | < 0,0001 |
Verwendete Abkürzungen:
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse);
EORTC QLQ-C30 = European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30;
EQ-5D = EuroQuol-5D;
HR = Hazard Ratio;
k.A. = keine Angabe;
KI = Konfidenzintervall;
QLQ-LC1 3: Quality of Life Questionnaire-LC 13;
HR = Hazard Ratio;
RR: relatives Risiko;
UE = unerwünschtes Ereignis;
SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
b) Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist. Es wurden keine Daten für diese Patientengruppe vorgelegt.
2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
- Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist. Anzahl: ca. 340 Patienten
- Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist. Anzahl: ca. 140 Patienten
3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Xalkori® (Wirkstoff: Crizotinib) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 27. März 2013): http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002489/WC500134759.pdf
Die Behandlung mit Xalkori® sollte durch einen Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln hat (Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie oder Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie oder Fachärztin/Facharzt für Lungenheilkunde sowie weitere, an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärzte aus anderen Fachgruppen) veranlasst und begleitet werden oder auf Beschluss einer interdisziplinären Tumorkonferenz hin verordnet werden.
Von dem zugelassenen Anwendungsgebiet umfasst sind Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter sowie Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Nicht-Adenokarzinom-Histologie. Für diese Patientengruppen liegen nur begrenzt Informationen zur Beurteilung der Therapie mit Crizotinib vor.
Entsprechend der Anforderungen an die Aktivitäten zur Risikominimierung im EPAR (European Public Assessment Report) muss vom pharmazeutischen Unternehmer den Ärzten ein Informationspaket zur Verfügung gestellt werden, dass Sicherheitsinformationen in Bezug auf QTc-Verlängerungen, Sehstörungen sowie CYP3A4-abhängige Wechselwirkungen enthält. Zudem ist jedem Patienten Informationsmaterial sowie ein Patienten-Notfallausweis zu übergeben.
Xalkori® wurde von der EMA unter "Besonderen Bedingungen" zugelassen. Das bedeutet, dass der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Studie vorlegen muss, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Crizotinib im Vergleich zu andern Chemotherapien verglichen wird. Des Weiteren sind auch aktualisierte Ergebnisse der beiden einarmigen Studien der Zulassungsbehörde einzureichen, darunter insbesondere Daten zur Sicherheit, zum Überleben sowie zum Zeitraum, in dem sich die Erkrankung nicht verschlimmert.
4. Therapiekosten
a) Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist. Behandlungsdauer:
| Bezeichnung der Therapie | Behandlungsmodus | Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr | Behandlungsdauer je Behandlung (Tage) | Behandlungstage pro Patient pro Jahr |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||||
| Crizotinib | kontinuierlich, 2 x täglich | kontinuierlich | 365 | 365 |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | ||||
| Docetaxel | in Zyklen: 1 Zyklus = 21 Tage 1 x pro Zyklus | 17 Zyklen 7 | 1 | 17 |
| Pemetrexed | in Zyklen: 1 Zyklus = 21 Tage Tag 1: 1 x täglich | 17 Zyklen 7 | 1 | 17 |
Verbrauch:
| Bezeichnung der Therapie | Wirkstärken [mg] | Dosierung | Dosis pro Patient pro Behandlungstag | Verbrauch nach Wirkstärke pro Behandlungstag | Behandlungstage pro Patient pro Jahr | Jahresdurchschnittsverbrauch nach Wirkstärke |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||||||
| Crizotinib | 200 250 | 250 mg | 2 x 250 mg | 2 x 250 mg | 365 | 730 Kapseln mit 250 mg |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | ||||||
| Docetaxel | 20 80 160 | 75 mg/m2 | 141,75 mg 8 | 1 x 160 mg | 17 | 17 Durchstechflaschen mit 160 mg |
| Pemetrexed | 100 500 | 500 mg/m2 | 945 mg 8 | 2 x 500 mg | 17 | 34 Durchstechflaschen mit 500 mg |
Kosten:
Kosten der Arzneimittel:
| Bezeichnung der Therapie | Kosten (Apothekenabgabepreis nach Arzneimittel, Wirkstärke, Darreichungsform und Packungsgröße) | Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||
| Crizotinib | 7276,50 Euro XALKORI Hartkapseln; 60 St. | 6332,05 Euro [2,05 Euro 9; 942,40 Euro 10] |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | ||
| Docetaxel | 1.556,03 Euro DOCETAXEL Hospira 10 mg/ml Konzentrat; 16 ml | 1.480,61 Euro [2,05 Euro 9; 73,37 Euro 10] |
| Pemetrexed | 2533,05 Euro ALIMTA 500 mg Pulver; 1 St. | 1.925,31 Euro [2,05 Euro 9; 605,69 Euro 10] |
Stand Lauer-Taxe: 15. März 2013
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:
| Bezeichnung der Therapie | Art der Leistung | Kosten pro Einheit | Anzahl pro Zyklus | Anzahl pro Patient pro Jahr | Kosten pro Patient pro Jahr |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | |||||
| Pemetrexed | Prämedikation: 2 x 4 mg Dexamethason, oral | 3,35 Euro | 3 | 51 | 170,85 Euro |
Jahrestherapiekosten:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zu bewertendes Arzneimittel | |
| Crizotinib | 82316,65 Euro |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | |
| Docetaxel | 25170,37 Euro |
| Pemetrexed zusätzlich notwendige GKV-Leistungen | 65460,54 Euro 170,85 Euro |
Sonstige GKV-Leistungen:
| Bezeichnung der Therapie | Art der Leistung | Kosten pro Einheit | Anzahl pro Zyklus | Anzahl pro Patient pro Jahr | Kosten pro Patient pro Jahr |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | |||||
| Docetaxel | Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung. | 79 Euro | 1 | 17 | 1.343 Euro |
| Pemetrexed | Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung. | 79 Euro | 1 | 17 | 1.343 Euro |
Die Hilfstaxe (Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen) wird zur Berechnung der Kosten nicht vollumfänglich herangezogen, da sie (1) dynamisch verhandelt wird, (2) aufgrund der Vielzahl in der GKV-Versorgung bestehender, größtenteils in nicht öffentlichen Verträgen geregelten Abrechnungsmodalitäten für Zytostatika-Zubereitungen, die nicht an die Hilfstaxe gebunden sind, für die Versorgung nicht repräsentativ ist, (3) ggf. zu einem bestimmten Zeitpunkt nicht alle relevanten Wirkstoffe umfasst und aus diesen Gründen insgesamt für eine standardisierte Kostenerhebung nicht geeignet ist. Demgegenüber ist der in der Lauer-Taxe öffentlich zugängliche Apothekenverkaufspreis eine für eine standardisierte Berechnung geeignete Grundlage.
Bei zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitungen fallen nach der Hilfstaxe (Stand: 2. Ergänzungsvereinbarung zum Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen vom 29. Februar 2012) Zuschläge für die Herstellung von maximal 79 f pro applikationsfertiger Zubereitung an. Dieser Betrag kann in Verträgen unterschritten werden. Diese zusätzlichen sonstigen Kosten fallen nicht additiv zur Höhe des Apothekenverkaufspreises an, sondern folgen den Regularien zur Berechnung in der Hilfstaxe.
Die Kostendarstellung erfolgt aufgrund des AVP und des maximalen Zuschlages und stellt nur eine näherungsweise Abbildung der Therapiekosten dar.
b) Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist. Behandlungsdauer:
| Bezeichnung der Therapie | Behandlungsmodus | Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr | Behandlungsdauer je Behandlung (Tage) | Behandlungstage pro Patient pro Jahr |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||||
| Crizotinib | kontinuierlich, 2 x täglich | kontinuierlich | 365 | 365 |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | ||||
| Best-Supportive-Care (BSC) | kontinuierlich, patientenindividuell unterschiedlich | kontinuierlich | 365 | 365 |
Verbrauch:
| Bezeichnung der Therapie | Wirkstärken [mg] | Dosierung | Dosis pro Patient pro Behandlungstag | Verbrauch nach Wirkstärke pro Behandlungstag | Behandlungstage pro Patient pro Jahr | Jahresdurchschnittsverbrauch nach Wirkstärke |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||||||
| Crizotinib | 200 250 | 250 mg | 2 x 250 mg | 2 x 250 mg | 365 | 730 Kapseln mit 250 mg |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | ||||||
| BSC | patientenindividuell unterschiedlich | |||||
Kosten:
Kosten der Arzneimittel:
| Bezeichnung der Therapie | Kosten (Apothekenabgabepreis nach Arzneimittel, Wirkstärke, Darreichungsform und Packungsgröße) | Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||
| Crizotinib | 7276,50 Euro XALKORI Hartkapseln; 60 St. | 6332,05 Euro [2,05 Euro 11; 942,40 Euro 12] |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | ||
| BSC | patientenindividuell unterschiedlich | |
Stand Lauer-Taxe: 15. März 2013
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:
keine
Jahrestherapiekosten:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zu bewertendes Arzneimittel | |
| Crizotinib | 82316,65 Euro |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | |
| Best-Supportive-Care | patientenindividuell unterschiedlich |
II. Inkrafttreten
1. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses am 2. Mai 2013 in Kraft.
2. Die Geltungsdauer des Beschlusses ist bis zum 1. April 2016 * befristet.
1) Angabe nur bei signifikanten Unterschieden
2) Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A12-15)
3) Daten aus dem Addendum des IQWiG zu Auftrag A12-15
4) Daten aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers
5) Daten aus der Auswertung der Ergebnisse der Stellungnahme
6) Ereignisse, die bei > 15 % der Patienten in einem der Behandlungsarme aufgetreten sind und die auf Basis der Fachinformationen als relevant betrachtet werden.
7) rechnerisch auf ein Jahr standardisiert
8) Dosis-Berechnung mit einer Körperoberfläche (KOF) von 1,89 m2
9) Rabatt nach § 130 SGB V
10) Rabatt nach § 130a SGB V
11) Rabatt nach § 130 SGB V
12) Rabatt nach § 130a SGB V
*) BAnz AT 25.06.2015 B2
 | ENDE |
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