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Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 16. Juli 2015 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 18. Juni 2015 (BAnz AT 01.09.2015 B3), wie folgt zu ändern:

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Dulaglutid wie folgt ergänzt:

Dulaglutid

Zugelassenes Anwendungsgebiet:

Dulaglutid (Trulicitye) ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus, um eine verbesserte Blutzuckerkontrolle zu erreichen als:

Monotherapie

Sofern bei Patienten, für die die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist, durch Diät und Bewegung keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.

Kombinationstherapie

In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn durch diese zusammen mit Diät und Bewegung keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann (siehe Abschnitt 5.1 bezüglich Daten zu verschiedenen Kombinationen) ¹.

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

a) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung alleine nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führen bei Patienten, bei denen Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Dulaglutid gegenüber einem Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid):

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

b) In der Zweifachkombinationstherapie mit einem oralen Antidiabetikum, wenn dieses, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert:

b1) In der Zweifachkombination mit Metformin:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid)

(Hinweis: Wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist, ist Humaninsulin als Therapieoption einzusetzen.)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Dulaglutid in Kombination mit Metformin gegenüber Metformin in Kombination mit Glimepirid:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Die PDF-Datei der amtlichen Veröffentlichung ist mit einer qualifizierten elektronischen Signatur gemäß § 2 Nr. 3 Signaturgesetz (SigG) versehen. Siehe dazu Hinweis auf Infoseite

b2) In der Zweifachkombination mit einem anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Metformin):

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid)

(Hinweis: Wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist, ist Humaninsulin als Therapieoption einzusetzen.)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Dulaglutid in Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Metformin und Insulin) gegenüber Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid):

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

c) In der Dreifachkombinationstherapie mit zwei oralen Antidiabetika, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Metformin + Humaninsulin

(Hinweis: Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht ausreichend wirksam oder unverträglich ist.)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Dulaglutid in Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln gegenüber Metformin und Humaninsulin:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

d) In Kombination mit Insulin, mit oder ohne orales Antidiabetikum, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Metformin + Humaninsulin

(Hinweis: Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht ausreichend wirksam oder unverträglich ist.)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Dulaglutid in Kombination mit einem kurzwirksamen Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) gegenüber Metformin und Humaninsulin ²:

Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen Studienergebnisse nach Endpunkten:

b) In der Zweifachkombinationstherapie mit einem oralen Antidiabetikum, wenn dieses, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

b1) In der Zweifachkombination mit Metformin

Adjustierter indirekter Vergleich ³

a) Indirekter Vergleich nach Bucher (Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 1997; 50(6): 683-691).
b) Anzahl der Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung des Effektschätzers berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienanfang können auf anderen Patientenzahlen basieren.
c) Wenn nicht anders angegeben, LOCF-Auswertung der ITT-Population.
d) Eigene Berechnung des IQWiG.
e) Hierbei wurden auch Hypoglykämien erfasst. In beiden Studien traten keine schweren Hypoglykämien auf.
f) Hierbei wurden auch Hypoglykämien erfasst. Bei der Studie AWARD-5 brach kein Patient in der Gesamtpopulation die Therapie wegen Hypoglykämien ab. Für die Studie HARMONY 3 liegen keine entsprechenden Daten vor, jedoch traten keine schweren Hypoglykämien auf.
g) Eigene Berechnung des IQWiG; unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach Martin Andrös A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574).
h) Peto OR.
i) In der Studie HARMONY 3 gab es zwei Verdachtsfälle für Pankreatitis unter Glimepirid, die aber im Adjudizierungsverfahren nicht bestätigt wurden.

Abkürzungen: ITT: Intention to treat; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation carried forward; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; n: Anzahl Patienten mit Ereignis; n. b.: nicht berechenbar; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; vs.: versus

d) In Kombination mit Insulin, mit oder ohne orales Antidiabetikum, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

Studie AWARD-4 ⁷

a) Peto OR.
b) Anzahl der Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung des Effektschätzers berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienanfang können auf anderen Patientenzahlen basieren.
c) Daten zur kardiovaskulären Morbidität sowie zu weiteren mikro- und makrovaskulären Folgekomplikationen sind für die Bewertung eines Zusatznutzens nicht verwertbar bzw. liegen nicht vor. Für den Endpunkt kardiovaskuläre Morbidität werden nur die Ereignisraten dargestellt.
d) Eigene Berechnung des IQWiG.
e) Änderung am Studienende berechnet mittels eines ANCOVA-Modells mit LOCF zur Differenz der Änderungen zu Studienbeginn zwischen den Therapiearmen, adjustiert für Wert zu Studienbeginn, Land und Metforminbehandlung.
f) MMRM-Auswertung der ITT-Population.
g) Hierbei wurden auch Hypoglykämien erfasst. Aus den vorliegenden Unterlagen zur Studie ergibt sich kein Anzeichen dafür, dass das Ergebnis unter Einbeziehung der Ereignisse zu Hypoglykämien unterschiedlich war.
h) Ergebnisse bis Woche 52.
i) Hierbei wurden auch Hypoglykämien erfasst. Beim Endpunkt Abbrüche wegen UE brachen 0 vs. 1 Patienten im Dulaglutid- bzw. Insulin glargin-Behandlungsarm die Therapie wegen Hypoglykämien ab. Nach Abzug dieser Patienten mit Ereignis ergibt sich der Effekt RR 3,89 [1,82; 8,32r; p= < 0,001g.
j) Eigene Berechnung des IQWiG, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach Martin Andrös A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574).
k) Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien waren aus den vorliegenden Operationalisierungen nicht ableitbar. I Ergebnisse bis Woche 52, ohne Berücksichtigung der Beobachtungen nach der Notfallmedikation.

Eigene Berechnung des IQWiG, RR mit 0,5-Korrektur.

Abkürzungen: ANCOVA: Kovarianzanalyse; EQ-5D: European Quality of Life-5 Dimensions; ITT: Intention to treat; KI: Konfidenzintervall; LOCF: Last Observation Carried Forward; MMRM: Mixed Models for Repeated Measurements; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; n: Anzahl Patienten mit Ereignis; n. b.: nicht berechenbar; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; vs.: versus

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

a) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung alleine nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führen bei Patienten, bei denen Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist:

ca. 522.500 Patienten

b) In der Zweifachkombinationstherapie mit einem oralen Antidiabetikum, wenn dieses, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert:

b1) In der Zweifachkombination mit Metformin:

ca. 634.500 Patienten

b2) In der Zweifachkombination mit einem anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Metformin):

ca. 36.000 Patienten (Zweifachkombination mit einem Sulfonylharnstoff)

c) In der Dreifachkombinationstherapie mit zwei oralen Antidiabetika, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren:

ca. 62.500 Patienten

d) In Kombination mit Insulin, mit oder ohne orales Antidiabetikum, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren:

ca. 450.000 - 650.000 Patienten

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Tulicity® (Wirkstoff: Dulaglutid) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 8. Juni 2015):

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002825/ WC500179470.pdf

Dulaglutid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlich schwerer Gastroparese, nicht untersucht, und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Kombinationstherapie von Dulaglutid mit Basalinsulin vor.

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten (u. a. Dulaglutid) wird mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Die Patienten müssen über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

In einer Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer GLP-1-basierten Therapie (u. a. Dulaglutid) ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch derzeit nicht vorgenommen werden kann.

4. Therapiekosten

a) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung alleine nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führen bei Patienten, bei denen Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. Juni 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

entfällt

Jahrestherapiekosten:

b) In der Zweifachkombinationstherapie mit einem oralen Antidiabetikum, wenn dieses, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

b1) In der Zweifachkombination mit Metformin

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

b2) In der Zweifachkombination mit einem anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Metformin): Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. Juni 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

entfällt

Jahrestherapiekosten:

c) In der Dreifachkombinationstherapie mit zwei oralen Antidiabetika, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. Juni 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

Jahrestherapiekosten:

d) In Kombination mit Insulin, mit oder ohne orales Antidiabetikum, wenn diese, zusammen mit Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. Juni 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ²⁷:

Jahrestherapiekosten:

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 16. Juli 2015 in Kraft.

_____
1) Fachinformation Trulicity® (Stand November 2014).

2) Die vergleichende Bewertung erfolgt auf der Grundlage eines direkten Vergleichs gegenüber der Kombination aus einem langwirksamen Insulin-Analogon (Insulin glargin) mit einem kurzwirksamen Insulin-Analogon (Insulin lispro) mit oder ohne Metformin.

3) Daten aus IQWiG Nutzenbewertung A 15-07 vom 29. April 2015; RCT, indirekter Vergleich: Dulaglutid + Metformin vs. Glimepirid + Metformin; Studien AWARD-5 vs. HARMONY 3; Brückenkomparator Sitagliptin + Metformin.

4) Daten aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers: Veränderung des HbA1c-Wertes zum Ausgangswert bis zum Zeitpunkt 104 Wochen.

5) HbA1c-Ausgangswert in beiden Behandlungsarmen: MW: 8,1 %; SD: 1,1 %.

6) HbA1c-Ausgangswert in beiden Behandlungsarmen: MW: 8,1 %; SD: 0,8 %.

7) Daten aus IQWiG Nutzenbewertung A 15-07 vom 29. April 2015; RCT; Studie AWARD-4; direkter Vergleich: Dulaglutid + Insulin lispro +/- Metformin vs. Insulin glargin + Insulin lispro +/- Metformin.

8) Daten aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers: Veränderung des HbA1c-Wertes zum Ausgangswert bis zum Zeitpunkt 52 Wochen.

9) HbA1c-Ausgangswerte: Dulaglutidarm: MW: 8,46 % SD: 1,08 %; Kontrollarm: 8,53 % SD: 1,03 %.

10) Subkutane Applikation.

11) Jeweils größte Packung.

12) Der Berechnung wird eine Wirkstärke von 3,5 mg zugrunde gelegt. Dosis nach Fachinformation 1,75 - 10,5 mg.

13) Gemäß Fachinformation ist die empfohlene Dosis von Dulaglutid 0,75 mg in der Monotherapie sowie 1,5 mg in der Kombinationstherapie jeweils einmal wöchentlich.

14) Rabatt nach § 130 SGB V.

15) Rabatt nach § 130a SGB V.

16) Festbetrag.

17) Für die Berechnung wird eine Wirkstärke von 1.000 mg zugrunde gelegt. Dosis nach Fachinformation 1.000 - 3.000 mg.

18) Beispielhaft für die Kombinationstherapie mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin ist die Kombination mit einem Sulfonylharnstoff aufgeführt.

19) Beispielhaft für die Dreifachkombinationstherapie mit zwei oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln ist die Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin aufgeführt.

20) Durchschnittlicher Insulinbedarf: 0,5 - 1 I.E./kg KG/Tag; Bezug: 76,3 kg KG ("Mikrozensus 2013").

21) Anzahl Teststreifen/Packung = 50 St.; Anzahl Lanzetten/Packung = 200 St.; Anzahl Einmalnadeln/Packung = 100 St.; Darstellung der jeweils preisgünstigsten Packung gemäß Lauer-Taxe, Stand: 1. Juni 2015.

22) Als Beispiel für eine Kombination mit Insulin wird exemplarisch die Kombination mit NPH-Insulin dargestellt.

23) Als Beispiel für ein zusätzliches orales Antidiabetikum ist exemplarisch Metformin genannt.

24) Schnell wirkendes Humaninsulin.

25) Zu den Hauptmahlzeiten.

26) 40 - 60 % des Insulin-Tagesbedarfs werden in der Regel über Basalinsulin gedeckt; der restliche Bedarf über Bolusinsulin; durchschnittlicher Insulinbedarf: 0,5 - 1 I.E./kg KG; Bezug: 76,3 kg KG ("Mikrozensus 2013").

27) Zusätzliche notwendige GKV-Leistungen fallen nur im Falle einer 1 - 2-mal täglichen Gabe von NPH-Insulin (zusätzlich zur Gabe von Bolusinsulin) gegenüber der Gabe von Dulaglutid (zusätzlich zur Gabe von Bolusinsulin) an, da die Gabe von Dulaglutid keine separaten Einmalnadeln erfordert.

28) Anzahl Einmalnadeln/Packung = 100 St.; Darstellung der preisgünstigsten Packung gemäß Lauer-Taxe, Stand: 1. Juni 2015.

29) Humaninsulin (NPH-Insulin + Bolusinsulin) plus Metformin (gegebenenfalls Therapie nur mit Humaninsulin).

ENDE