umwelt-online: AMR - Arzneimittel-Richtlinie (4)

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Teil A
Arzneimittel, die unter Beachtung der dazu gegebenen Hinweise in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (Off-Label-Use) verordnungsfähig sind

I. unbesetzt

II. unbesetzt

III. Carboplatinhaltige Arzneimittel bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCL) Kombinationstherapie

1. Hinweise zur Anwendung von Carboplatin gemäß § 30 Abs. 1
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): Fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCL) -Kombinationstherapie
   2. Behandlungsziel: palliativ
   3. Folgende Wirkstoffe sind für die Indikation fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCL) -Kombinationstherapie zugelassen:
      • Cisplatin
      • Docetaxel
      • Erlotinib
      • Etoposid
      • Gemcitabin
      • Ifosfamid
      • Mitomycin
      • Paclitaxel
      • Pemetrexed
      • Vindesin
      • Vinorelbin
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Patienten mit einem erhöhten Risiko für cisplatininduzierte Nebenwirkungen im Rahmen einer Kombinationstherapie (z.B. vorbestehende Neuropathie oder relevante Hörschädigung, besondere Neigung zu Übelkeit, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz)
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      • Patienten, für die zugelassene Behandlungen in Frage kommen
      • Monotherapie
   6. Dosierung:
      bis 500 mg/m² bzw. AUC 6.0 (Area Under the Curve)
   7. Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen: Wiederholungen alle 3-4 Wochen
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Unverträglichkeit oder Progress
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      entfällt
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Carboplatinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       APOCARE Pharma GmbH
       AWD.pharma GmbH & Co. KG
       Bristol-Myers Squibb GmbH
       Cancernova GmbH
       cell Pharm GmbH
       EBEWE Pharma
       GRY-Pharma GmbH
       HEXAL AG
       Lapharm GmbH
       Mayne Pharma GmbH
       medac Gesellschaft für klinische Spezialpraeparate mbH
       Medicopharm AG
       MPA Pharma GmbH Neocorp AG
       ratiopharm GmbH
       ribosepharm GmbH Stada Arzneimittel AG
       Sun Pharmaceuticals Germany GmbH
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Carboplatinhaltigen Arzneimittel der Firma Onkoworks GmbH und Haemato-Pharm Gesellschaft für pharmazeutische Dienstleistungen u. Präparate mbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4:
   entfällt

IV. Dinatriumcromoglycat (DNCG)-haltige Arzneimittel (oral) bei systemischer Mastozytose

1. Hinweise zur Anwendung von Dinatriumcromoglycat (DNCG) gemäß § 30 Abs. 1
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): Systemische Mastozytose
   2. Behandlungsziel: symptomatische Behandlung
   3. Folgende Wirkstoffe sind für die Indikation symptomatische Behandlung der systemischen Mastozytose zugelassen:
      entfällt
   4. Spezielle Patientengruppe: entfällt
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten: Patienten mit asymptomatischer systemischer Mastozytose
   6. Dosierung:
      Erwachsene: 4 x 200 mg/Tag;
      Kinder über 2 Jahre: 4 x 100 mgfTag
   7. Behandlungsdauer:
      entfällt
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Unverträglichkeit
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      entfällt
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre DNCG-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       ac Pharma Aktiengesellschaft
       Aventis Pharma Deutschland GmbH (Sanofi-Aventis)
       CT-Arzneimittel GmbH
       Dr. August Wolff GmbH & Co. Arzneimittel
       Jukunda Naturarzneimittel Dr. Ludwig Schmitt GmbH & Co. KG Koehler Pharma GmbH
       Paedia Arzneimittel
       PARI GmbH Spezialisten f. effektive Inhalation
       Trommsdorfif GmbH & Co. KG Arzneimittel
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4:
   entfällt

V. Valproinsäure bei der Migräneprophylaxe im Erwachsenenalter

1. Hinweise zur Anwendung von Valproinsäure gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Migräneprophylaxe von Erwachsenen ab 18 Jahren, wenn eine Behandlung mit anderen dafür zugelassenen Arzneimitteln nicht erfolgreich war oder kontraindiziert ist. Die Verordnung darf nur durch Fachärzte für Nervenheilkunde, für Neurologie und/oder Psychiatrie oder für Psychiatrie und Psychotherapie erfolgen. Weiterhin liegen keine Hinweise für die Wirksamkeit von Valproinsäure zur Migräne-Prophylaxe bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe auch Anlage VI Teil B Nummer VII).
   2. Behandlungsziel: klinisch relevante Reduzierung der Frequenz von Migräneattacken (50%)
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen: Metoprololtartrat (Ph.Eur.)
      Propanololhydrochlorid
      Flunarizin
      Topiramat
      Dihydroergotamin(mesilat)
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Vor Beginn einer Therapie mit Valproinsäure muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Da Valproinsäure eine erhebliche teratogene Wirkung und ein erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen sowie autistischen Störungen bei Einnahme während einer Schwangerschaft hat, muss darüber umfassend aufgeklärt und die Aufklärung dokumentiert werden.
      Erwachsene mit Migräne, mit oder ohne Aura, bei denen eine Migräneprophylaxe indiziert ist, wenn eine Therapie mit allen anderen dafür zugelassenen Arzneimitteln nicht erfolgreich war, wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden musste oder wegen Kontraindikationen nicht initiiert werden konnte.
      Hinweise:
      Voraussetzung für die Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter ist eine sehr sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung und eine umfassende Beratung durch den behandelnden Arzt, darüber hinaus müssen die Frauen durch den behandelnden Arzt über das erhöhte Risiko von Missbildungen, Entwicklungsstörungen und autistischen Störungen  sowie darüber aufgeklärt werden, dass während der Behandlung mit Valproinsäure eine effektive Methode der Kontrazeption erforderlich ist. Falls keine wirksame Methode der Kontrazeption angewendet wird, ist der Einsatz von Valproinsäure kontraindiziert.
      Aufgrund des unter der Behandlung mit Antiepileptika beschriebenen Auftretens von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten erfordert insbesondere die Behandlung von Patienten mit Depressionen ein sorgfältiges Monitoring.
      Auch bei Patienten mit einer Epilepsie oder bipolaren Störung, für deren Behandlung Valproinsäure zugelassen ist, kann eine Migräneprophylaxe erforderlich sein. Da aussagefähige Studien zu einer kombinierten Indikation ("Doppelindikation") nicht vorliegen, bedarf der Einsatz von Valproinsäure bei dieser Patientengruppe einer besonderen fallindividuellen Abwägung, insbesondere ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Valproinsäure im Vergleich zu vorbestehenden oder alternativen Therapieregimen auch fachärztlich zu bewerten.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      (Gegenanzeigen entsprechen denen der Fachinformation.)
      • Gegenanzeigen entsprechen denen der Fachinformation.
      • Schwangere und stillende Frauen sind in jedem Fall von der Behandlung auszunehmen.
      • Frauen im gebärfähigen Alter, wenn keine effektive Methode der Kontrazeption vorgenommen wird.
      • Patienten mit episodischen Kopfschmerzen vom Spannungstyp oder medikamenteninduzierten Kopfschmerzen
   6. Dosierung:
      Es wird eine Monotherapie mit einer anfänglichen Tagesdosis von 500 mg/Tag empfohlen, die ggf. wirkungsabhängig bis 1500 mg/Tag gesteigert werden kann. Tagesdosen über 1500 mg sind nicht ausreichend untersucht.
   7. Behandlungsdauer:
      Die therapeutische Wirksamkeit kann erst nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten, unter Berücksichtigung der individuellen Attackenfrequenz beurteilt werden. Hierzu ist ein Schmerztagebuch durch den Patienten zu führen. In der Regel wird eine Langzeittherapie erforderlich sein.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Neben den in der Fachinformation aufgeführten Gründen sollte die Behandlung abgebrochen werden, wenn das Therapieziel einer 50%igen Reduktion der Attackenfrequenz nicht erreicht wird. Im Falle einer geplanten oder festgestellten Schwangerschaft ist die Behandlung abzubrechen.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      In den geprüften Studien wurde unter Ko-Therapie mit Triptanen über keine Wechselwirkungen berichtet.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       DZustimmung des pharmazeutischen Unternehmers: Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Valproinsäurehaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       ACA Müller ADAG Pharma AG
       betapharm Arzneimittel GmbH
       Dolorgiet GmbH & Co. KG
       IIP - Institut für industrielle Pharmazie Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH
       TAD Pharma GmbH
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Valproinsäurehaltigen Arzneimittel der Firmen 1A Pharma GmbH, AbZ-Pharma GmbH, ALIUD PHARMA GmbH, Aristo Pharma GmbH, CC Pharma GmbH, Declimed GmbH, DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, HEUMANN PHARMA GmbH & Co. GENERICA KG, Hexal AG, kohlpharma GmbH, Mylan dura GmbH, neuraxpharm Arzneimittel GmbH, Orifarm GmbH, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, STADApharm GmbH, TEVA GmbH, Winthrop Arzneimittel GmbH und Zentiva Pharma GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL:
   entfällt

VI. Anwendung von Fludarabin bei anderen als in der Zulassung genannten niedrig bzw. intermediär malignen B - Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) als chronische lymphatische Leukämien (CLL)

1. Hinweise zur Anwendung von Fludarabin gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Rituximab (R-FCM) bei geeigneten Patienten mit niedrig oder intermediär malignen Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zellreihe (CD20 positive NHL, u. a. lymphozytisch, lymphoplasmozytisch, lymphoplasmazytoid, follikulär Grad 1 oder 2, Mantelzell, Marginalzonen, nicht multiples Myelom, nicht Haarzellleukämie) und Resistenz auf CHOP (mit oder ohne Rituximab)
   2. Behandlungsziel: palliative Therapie, Verlängerung der Überlebenszeit
   3. Folgende Wirkstoffe sind für die Indikation NHL (ohne supportive Therapie) zugelassen:
      Vinca-Alkaloide: Vincristin, Vinblastin (2nd line)
      Anthrazykline und Analoga: Adriamycin (nur zur Therapie hochmaligner NHL),
      Epirubicin, Mitoxantron
      Podophyllotoxinderivate: Etoposid (nur intermediär und hochmaligne NHL)
      Folsäure-Analoga: Methotrexat
      Stickstoff-Lost-Analoga: Cyclophosphamid, Chlorambucil, Trofosfamid, Ifosfamid Pyrimidin-Analoga: Cytarabin
      Nitrosoharnstoff: Bendamustin
      Cytotoxische Antibiotika: Bleomycin (nur intermediär und hochmaligne NHL)
      Glucocorticoide: Prednisolon, Prednison
      Amidohydrolase: Asparaginase (nur bei pädiatrischen NHL)
      Anti-CD20-Antikörper: Rituximab, lbritumomab-Tiuxetan
      Interferon: Interferonalfa (nur follikuläres NHL)
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Mit systemischer Chemotherapie vorbehandelte Patienten im Erwachsenenalter (> 18 Jahre) mit krankheitsbedingten Symptomen und/oder dem Nachweis der fortschreitenden Lymphomerkrankung
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Patienten mit multiplem Myelom oder Haarzellleukämie sollten nicht behandelt werden.
   6. Es sind die in den Fachinformationen genannten Gegenanzeigen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. In der Literatur konnten keine Angaben gefunden werden, dass darüber hinaus bei Patienten mit niedrig oder intermediär malignen NHL zusätzliche Einschränkungen bestehen.
      Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand usw.):
      R-FCM-Regime (Forstpointner R. et al., 2004):
      Fludarabin 25 mg/m² Körperoberfläche i.v., Tag 1-3
      Cyclophosphamid 200 mg/m² Körperoberfläche i.v., Tag 1-3 Mitoxantron 8 mg/m² Körperoberfläche i.v., Tag 1* Rituximab 375 mg/m² Körperoberfläche i.v. Tag 0*
      Zykluswiederbeginn Tag 29
      * Bei Kombination von Rituximab und zytostatischer Chemotherapie wurde bei CLL-Patienten während des ersten Zyklus häufig ein - teilweise auch klinisch kritisches - Tumorlysesyndrom beobachtet. Deshalb wird auch bei Patienten mit anderen Formen des niedrig malignen NHL, insbesondere wenn Patienten eine hohe Tumormasse aufweisen, empfohlen, beim ersten Zyklus Rituximab am Tag 0 mindestens 24 Stunden vor Beginn der zytostatischen Chemotherapie zu verabreichen, um ein kritisches Tumorlysesyndrom rechtzeitig zu erkennen und nicht durch sofort anschließende Gabe zytostatischer Chemotherapie zu verstärken. Erst wenn beim vorherigen Zyklus keine Zeichen einer klinisch relevanten Tumorlyse erkennbar waren, kann das Intervall zwischen Rituximab und zytostatischer Chemotherapie verkürzt werden und Rituximab an Tag 1 verabreicht werden. Beim R-FCM-Regime wird bei Patienten mit hoher Tumormasse empfohlen, beim ersten Zyklus kein Mitoxantron zu verabreichen, sondern Mitoxantron erst zu verabreichen, wenn beim vorherigen Zyklus keine Zeichen einer klinisch relevanten Tumorlyse erkennbar waren.
      Bei Anwendung von Fludarabin und den anderen genannten Medikamenten sind die in der jeweiligen Fachinformation enthaltenen Angaben zur Art der Applikation, Verdünnung, Dauer der Infusion, notwendigen Begleitmedikation, Sicherheitsmaßnahmen, Kontraindikationen usw. zu beachten.
   7. Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen:
      Bei FCM (Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron) wurden in einer Phase 3-Studie 4 Zyklen in 4-wöchentlichen Abständen als Rezidivtherapie verabreicht (Forstpointner R. et al., 2004). Bei gutem Ansprechen und längerer Remissionsdauer muss bei erneutem Lymphomprogress die Wiederholung der Behandlung mit Nutzen und Risiken der therapeutischen Alternativen abgewogen werden. In der Mehrzahl der Studien wurden nicht mehr als 6, in wenigen Studien auch 8 Zyklen Fludrarabinhaltiger Chemotherapie ununterbrochen in 4- wöchentlichen Abständen gegeben. Aufgrund der starken immunsuppressiven Wirkung von Fludarabin, die durch Kombination mit anderen immunsuppressiv wirksamen Substanzen wie Cyclophosphamid oder Rituximab und durch den krankheitsimmanenten Immundefekt von Patienten mit NHL noch verstärkt wird, kann bei längerer ununterbrochener Gabe ein erhöhtes Risiko für vital bedrohliche Infektionen nicht ausgeschlossen werden.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Bei Progression der Lymphomerkrankung, fehlendem Ansprechen oder inakzeptabler Toxizität soll Fludarabin abgesetzt werden.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Bei Kombination von Fludarabin mit anderen immunsuppressiven und/oder hämatotoxischen Substanzen, wie Cyclophosphamid, Mitoxantron oder Rituximab ist mit einer Zunahme der Hämatotoxizität und der Immunsuppression zu rechnen.
   10. Weitere Besonderheiten:
       Fludarabinhaltige Therapieschemata sollten ausschließlich von Ärzten / Ärztinnen für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie angewandt werden.
       Aufgrund der starken immunsuppressiven Wirkung von Fludarabin muss die frühzeitige Diagnose und Therapie von Infektionen gewährleistet werden. Zur Pneumocystisprophylaxe bei Therapie mit Purinanaloga wird die Gabe von Cotrimoxazol empfohlen, auch wenn dies in Studien nicht als Standard angegeben bzw. sogar ausdrücklich nicht vorgesehen war. Die Entwicklung einer Hämolyse muss rechtzeitig erkannt und Fludarabin ggf. abgesetzt werden.
       Bei Lymphomprogress unter Therapie mit Fludarabin wird der Wechsel zu einem
       anderen Fludarabin- oder Purinanalogahaltigem Therapieschema nicht empfohlen. So weit angegeben, wurden in den relevanten klinischen Studien zur Erprobung von Fludarabin Patienten, die bereits Fludarabin oder andere Purinanaloga erhalten hatten, ausgeschlossen. Wirksamkeit und Sicherheit eines weiteren Fludarabin- oder Purinanalogahaltigen Therapieschemas nach Resistenz auf Fludarabin können deshalb nicht bewertet werden.
   11. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Fludarabinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       Actavis Nordic A/S und Actavis Group PTC ehf Genzyme Europe B.V.
       HEXAL AG
       Neocorp AG
       TEVA GmbH
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Fludarabinhaltigen Arzneimittel der Firmen Bendalis GmbH, CC-Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, ESP Pharma Limited, Hospira Deutschland GmbH, Mylan S.A.S, Pharmachemie BV und S.C. Sidan-Pharma S.R.L., da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
       In Bezug auf die Kombination von Fludarabin mit Rituximab hat die Firma Roche Registration Ltd. eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre
       Rituximabhaltigen Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Rituximabhaltigen Arzneimittel der Firmen AASTON HEALTHCARE GmbH, CC-Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH, kohlpharma GmbH, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH und Pharma Westen GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
   entfällt

VII. Etoposid bei Ewing-Tumoren in verschiedenen Kombinationen

1. Hinweise zur Anwendung von Etoposid bei Ewing-Tumoren gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Ewing-Tumoren
      • Ewing-Sarkome des Knochens
      • extraossäre Ewing-Sarkome
      • maligne periphere/primitive neuroektodermale Tumoren (PNET).
   2. Behandlungsziel:
      Langzeitremission bzw. Heilung bei Erstlinientherapie von Patienten mit Ewing-Tumoren.
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen: Doxorubicinhydrochlorid
      Cyclophosphamid
      Vincristinsulfat
      Ifosfamid
      Dactinomycin.
   4. Spezielle Patientengruppe: unvorbehandelt, lokalisiertes Stadium
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      • Patienten mit Kontraindikationen gegen zytostatische Chemotherapie wie schwerwiegende Organinsuffizienzen oder Begleiterkrankungen bzw. massiv reduzierter Allgemeinzustand
      • Patienten mit metastasiertem Ewing-Tumor
      • Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Ewing-Tumor
   6. Dosierung:
      empfohlenes Behandlungsprotokoll
      Erstlinientherapie bei Patienten mit lokalisiertem Ewing-Tumor:
      VAC(A) - I E
      Auf der Basis der Daten der INT-0091-Studie (Grier et al., 2003):
      Alternierende Therapiezyklen mit
      VAC(A)
      Vincristin 2 mg/m² Körperoberfläche (Maximaldosis/Zyklus 2 mg) Tag 1 Doxorubicin (Adriamycin) 75 mg/m² Körperoberfläche Tag 1
      Cyclophosphamid 1200 mg/m² Körperoberfläche Tag 1 (+ Mesna)
      (Actinomycin D 1,25 mg/m² Körperoberfläche Tag 1 ersetzt Doxorubicin nach Erreichen einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von 375 mg/m² Körperoberfläche) und
      IE
      Ifosfamid 1800 mg/m² Körperoberfläche Tag 1-5 (+ Mesna)
      Etoposid 100 mg/m² Körperoberfläche i.v. Tag 1-5
      abwechselnd alle 3 Wochen.
   7. Behandlungsdauer:
      • Primär-/Induktionstherapie:

      siehe Protokolle INT-0091, EICESS-92, Euro-EWING-99, AEWS0031:
      Die Gesamtdauer der Therapie erstreckt sich in der Regel über 8-12 Monate. Eine Induktionschemotherapie beinhaltet meist 3-6 Therapiezyklen und wird im Fall lokalisierter Tumoren gefolgt von Operation und/oder Strahlentherapie.

   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn vital bedrohliche
      Nebenwirkungen auftreten, die auch bei optimaler supportiver Therapie, Intervallverlängerung und/oder Dosisreduktion nicht beherrschbar erscheinen. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Tumor unter Chemotherapie progredient ist oder nach 2 bis 3 Zyklen kein Ansprechen erkennbar ist.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Bei der Behandlung von Ewing-Tumoren mit Kombinationschemotherapien unter Einschluss u.a. von Etoposid können Zweittumoren auftreten. Das Risiko für sekundäre hämatologische Neoplasien (t-MDS, akute Leukämien, Lymphome) beträgt ca. 1% innerhalb von 5 Jahren. Das Risiko sekundärer Neoplasien unter
      Einschluss von Etoposid war in den publizierten Studien nicht signifikant gegenüber Therapieprotokollen ohne Etoposid erhöht, sofern konventionelle Dosierungen ohne Hochdosischemotherapie angewendet wurden.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre
       Etoposidhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       BERAGENA Arzneimittel GmbH
       cell Pharm GmbH
       HEXAL AG
       HIKMA Farmaceutica (Portugal), S.A.
       medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Neocorp AG
       Pharmachemie BV
       TEVA GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Etoposidhaltigen Arzneimittel der Firmen A.C.A Müller ADAG Pharma AG, Baxter Oncology GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Cancernova GmbH onkologische Arzneimittel, CC-Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH, Hospira Deutschland GmbH, kohlpharma GmbH, MPA Pharma GmbH, Oncotrade GmbH & Co. KG, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Pharma Westen GmbH und Sandoz Phamaceuticals GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
   entfällt

VIII. Doxorubicin beim Merkelzellkarzinom

1. Hinweise zur Anwendung von Doxorubicin beim Merkelzellkarzinom gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): palliative Therapie des disseminierten oder lokoregionär fortgeschrittenen/ inoperablen Merkelzellkarzinoms
   2. Behandlungsziel:
      Erreichen einer Remission, Verlängerung der Remissionsdauer im Falle eines Ansprechens auf die Therapie
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen: keine
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Für Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Tumor kommen nur Patienten in Betracht, bei denen die lokalen Behandlungsmöglichkeiten mit Operation und/oder Radiatio ausgeschöpft oder nicht möglich sind. Chemotherapie kann unter dieser Voraussetzung bei lokalisierter Erkrankung oder bei metastasierter Erkrankung sowohl in der Erstlinie als auch in einer späteren Therapielinie eingesetzt werden. Keine Altersbegrenzung.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Patienten mit Kontraindikationen für anthrazyklinhaltige Chemotherapie, insbesondere echokardiographisch mittel- oder hochgradig eingeschränkte Myokardfunktion, sollten kein Doxorubicin erhalten (siehe Fachinformation zu Doxorubicin). Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie ist nicht belegt, weder nach Operation noch nach Bestrahlung, sodass diese Patienten nicht mit Doxorubicin behandelt werden sollten. Auch eine Kombination von Doxorubicin mit Radiatio im Sinne einer Radiochemotherapie wird außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen, da Nutzen und Risiken nicht bewertet werden können.
   6. Dosierung:
      Empfohlen wird die Kombination von Doxorubicin mit Cyclophosphamid und Vincristin (CAV-Schema):
      Cyclophosphamid 1000 mg/m² Körperoberfläche Tag 1
      Doxorubicin (Adriamycin) 45 - 50 mg/m² Körperoberfläche Tag 1 Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche (maximale Dosis 2 mg) Tag 1 Wiederholung Tag 22.
   7. Behandlungsdauer:
      Zur Anzahl der Therapiezyklen bzw. Dauer der Behandlung bei Patienten mit Merkelzellkarzinom existieren keine publizierten Daten. In Analogie zur Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms wird empfohlen bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, 6 Zyklen CAV zu verabreichen.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      • Bei fehlendem Ansprechen nach 2 Kursen CAV oder bei Progression des Tumors unter Chemotherapie.
      • Bei trotz optimaler supportiver Therapie, Verlängerung der Applikationsintervalle und/oder Dosisreduktion nicht ausreichend beherrschbaren, klinisch kritischen Nebenwirkungen.
      • Bei Erreichen einer Doxorubicin-Gesamtdosis von 550 mg/m² Körperoberfläche und/oder echokardiographisch dokumentierter, klinisch relevanter Verschlechterung der linksventrikulären Funktion (siehe oben).

      Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene

   9. Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Nein.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Doxorubicinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       Actavis Group PTC ehf
       cell Pharm GmbH
       EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
       HEXAL AG
       HIKMA Farmaceutica (Portugal), S.A.
       medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Medicopharm AG
       Neocorp AG
       Pharmachemie BV
       TEVA GmbH
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Doxorubicinhaltigen Arzneimittel der Firmen AASTON HEALTHCARE GmbH, axios Pharma GmbH, A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, CC-Pharma GmbH, Cephalon GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, ESP Pharma Limited, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH, HAEMATO PHARM AG, INOPHA GmbH, kohlpharma GmbH, KOHNE PHARMA GmbH, Macarthys Laboratories Ltd t/a Martindale Pharmaceuticals Limited, Maxi Pharma GmbH, MTK-PHARMA-Vertriebs-GmbH, MZG-PHARMA Vertriebs-GmbH, Oncotrade GmbH & Co. KG, Pharmacia GmbH, Pharma Cept GmbH, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Pharma Westen GmbH, SANDOZ Pharmaceuticals GmbH und Schering-Plough Europe, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL:
   entfällt

IX. Verapamil zur Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes

1. Hinweise zur Anwendung von Verapamil zur Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Prophylaxe des episodischen und chronischen Clusterkopfschmerzes von Erwachsenen ab 18 Jahren
   2. Behandlungsziel:
      klinisch relevante Reduzierung (d. h. wenigstens 50%) der Frequenz von Attacken des Clusterkopfschmerzes
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen: Lithiumacetat und Lithiumcarbonat
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Erwachsene mit Clusterkopfschmerz unabhängig von der Verlaufsform. Frauen im gebärfähigen Alter müssen durch den behandelnden Arzt über das erhöhte Risiko von Missbildungen sowie darüber aufgeklärt werden, dass während der Behandlung mit Verapamil eine effektive Methode der Kontrazeption durchgeführt werden sollte. Es wird verwiesen auf Punkt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit der Fachinformation: "Wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling sollte Verapamil während der Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn dies für das Wohlergehen der Mutter unbedingt notwendig ist".
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Gegenanzeigen und Wechselwirkungen entsprechen denen der Fachinformation. Dazu gehören Reizleitungsstörungen, Vorhofflimmern/- flattern, manifeste Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt sowie Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, Patienten mit chronisch paroxysmaler Hemikranie und Patienten mit Medikamentenfehlgebrauch.
   6. Dosierung:
      Es wird eine orale Monotherapie mit einer anfänglichen Tagesdosis von 120 mg empfohlen, die bis 360 mg gesteigert werden kann. Tagesdosen über 480 mg sind nicht ausreichend untersucht.
      Die Dosis von Verapamil, die für eine vollständige Unterdrückung der Attacken des Clusterkopfschmerzes notwendig ist, ist interindividuell sehr unterschiedlich und kann auch intraindividuell schwanken.
   7. Behandlungsdauer:
      Die therapeutische Wirksamkeit kann frühestens nach einer Behandlungsdauer von einer Woche beurteilt werden. In der Regel wird die Dauer der Therapie beim episodischen Clusterkopfschmerz ca. 6 Wochen betragen, beim chronischen Clusterkopfschmerz ist eine Dauertherapie erforderlich. Hierzu ist ein Schmerztagebuch durch den Patienten zu führen.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Neben den in der Fachinformation aufgeführten Gründen sollte die Behandlung abgebrochen werden, wenn das Therapieziel einer 50 %igen Reduktion der Attackenfrequenz nicht erreicht wird.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Es wird darauf hingewiesen, dass sich aufgrund der zumeist eingesetzten höheren Dosierungen häufiger als bei anderen Patientengruppen EKG-Veränderungen und Herzrhythmusstörungen zeigen, weshalb regelmäßige EKG-Kontrollen während der Prophylaxe mit Verapamil indiziert sind. In den bewerteten Studien wurde über keine Nebenwirkungen bzw. Wechselwirkungen, die über die Fachinformation hinausgehen, berichtet.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Verapamilhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       1 A Pharma GmbH, Abbot GmbH & Co. KG, Aliud Pharma GmbH & Co. KG, Basics GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, Heumann Pharma GmbH & Co. Generika KG, Hexal AG, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, STADApharm GmbH, Wörwag Pharma GmbH & Co. KG.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Verapamilhaltigen Arzneimittel der Firmen AbZ-Pharma GmbH, acis Arzneimittel GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, AWD pharma GmbH & Co. KG, betapharm Arzneimittel GmbH, CT Arzneimittel GmbH, Dexcel Pharma GmbH, DOCPHARM Arzneimittelvertrieb GmbH & Co. KGaA, Henning Arzneimittel GmbH & Co. KG, Mylan dura GmbH, QUISISANA PHARMA Deutschland GmbH, ratiopharm GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, TAD Pharma GmbH, Verla-Pharm Arzneimittel GmbH & Co. KG, Winthrop Arzneimittel GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL:
   Während der Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes mit Verapamil sind regelmäßige EKG-Kontrollen durchzuführen und zu dokumentieren.

X. Clostridium botulinum Toxin Typ A (OnabotulinumtoxinA, AbobotulinumtoxinA)
bei Spasmodischer Dysphonie (Laryngealer Dystonie)

1. Hinweise zur Anwendung von Clostridium botulinum Toxin Typ A bei Spasmodischer Dysphonie (Laryngealer Dystonie) gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Spasmodische Dysphonie vom Adduktortyp
   2. Behandlungsziel:
      Verbesserung der Kommunikationsfähigkeit durch lokale Schwächung der dystonen Muskulatur des Larynx
      Linderung der klinischen Beschwerdesymptomatik (Dysphonie, Dyspnoe)
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
      keine
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Geeignet für die Behandlung mit Clostridium botulinum Toxin Typ A sind Patienten mit spasmodischen Dysphonien, bei denen keine Unverträglichkeit gegen Botulinumtoxin A vorliegt. Die Wirksamkeit ist für die spasmodische Dysphonie vom Adduktortyp belegt.
      Vor einer Therapie ist eine interdisziplinäre Abklärung der Diagnose unter Beteiligung von Hals-Nasen-Ohren-Ärzten, Neurologen, Psychiatern und Internisten erforderlich.
      Chirurgische Vorbehandlungen stellen hierbei kein Ausschlusskriterium dar.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Als Einschränkungen wären zentrale neurodegenerative Erkrankungen sowie neuromuskuläre Grunderkrankungen zu nennen, die als Ursache der Dysphonie oder zusätzlich zur Dysphonie bestehen sowie Dysphagien mit Aspirationsneigung, weil sich diese durch die Toxinbehandlung verschlimmern könnten.
      Wenn Infektionen am Injektionsort vorliegen oder die Patienten an einem Engwinkelglaukom leiden, sollten keine Injektionen erfolgen.
      Eine gleichzeitige antibiotische Therapie mit Aminoglykosiden und auch die Einnahme anticholinerger Medikamente (Muskelrelaxantien, Atropin) ist aufgrund möglicher Wirkverstärkungen des Clostridium botulinum Toxin Typ A zu vermeiden. Des Weiteren sollten bei den Patienten keine verstärkten Blutungsneigungen bestehen, z.B. auch aufgrund der Einnahme gerinnungshemmender Medikamente (Acetylsalicylsäure, Phenprocoumon, Valproinsäure).
      Die Patienten müssen aufgrund ihres Allgemeinzustandes entweder zur Kooperation bei der Behandlung in Oberflächenanästhesie fähig oder für eine Therapie in Narkose geeignet sein.
      Schwangere und Stillende sollten aufgrund der unzureichenden Kenntnislage von einer Therapie ausgeschlossen werden. Dies begründet sich aus der möglichen Toxinwirkung auf das Ungeborene bzw. Neugeborene sowie auf muskuläre Organe der Behandelten, die während der Geburt aktiv sind. Hierzu gehört auch der Larynx bei der Erhöhung des intraabdominellen Druckes. Aufgrund der Altersstrukturen dieser beiden Gruppen (Schwangere bzw. Stillende und Patientinnen mit spasmodischer Dysphonie) sind Überschneidungen selten.
   6. Dosierung:
      2,5 ME OnabotulinumtoxinA (Botoe) pro injizierten Kehlkopfmuskel bis zu einer Höchstdosis von 10 ME mit Wiederholungsbehandlungen alle 3 bis 6 Monate als Monotherapie [Dressier 2010]. Die wirksame Dosis für AbobotulinumtoxinA (Dysporte) wird mit 3 - 3,75 ME angegeben [Whurr 1993]. Die umfangreichste Erfahrung liegt mit den Techniken zur endoskopischen Injektion vor, eine transcutane Injektion ist ebenfalls wirksam.
   7. Behandlungsdauer:
      Nicht begrenzt. Auch nach langjährigen, fortlaufenden Behandlungen wurden weder Wirkungsverluste beschrieben, die zu stetig steigenden Toxindosierungen führten, noch Zunahmen oder Neuauftreten von Nebenwirkungen, die durch die Dauerbehandlung entstanden und einen Behandlungsabbruch erforderten [Novakovic 2011, Blitzer 2010, Boutsen 2002].
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Bei fehlendem Erfolg, bei Nebenwirkungen wie Dysphagien mit Aspirationsneigung. In beiden Fällen kann zunächst mit einer reduzierten angepassten Dosis reagiert werden.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Eine vorübergehende initiale Heiserkeit kommt vor, ist aber Teil des beabsichtigten Wirkungsprofils.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre OnabotulinumtoxinA- und AbobotulinumtoxinA-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       Allergan Pharmaceuticals Ireland, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, IPSEN PHARMA GmbH und VERON PHARMA Vertriebs GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die OnabotulinumtoxinA- und AbobotulinumtoxinA-haltigen Arzneimittel der Firmen AASTON HEALTHCARE GmbH, AxiCorp Pharma GmbH, A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, BERAGENA Arzneimittel GmbH, CC Pharma GmbH, HAEMATO PHARMA AG, Kohlpharma GmbH, Medicopharm AG und Pharma Westen GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
   entfällt

XI. Irinotecan bei kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC), extensive disease

1. Hinweise zur Anwendung von Irinotecan bei kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC), extensive disease gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Irinotecan in Kombination mit einem Platinpräparat bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC), extensive disease
   2. Behandlungsziel:
      palliative Therapie zur Verlängerung der Überlebenszeit
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
      Epirubicin, Doxorubicin, Etoposid, Carboplatin, Cisplatin, Vincristin, Ifosfamid, Lomustin, Cyclophosphamid, Topotecan
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Die Kombination von Irinotecan mit einem Platinpräparat kann eingesetzt werden bei Patienten, die in der Erstlinientherapie ein Platinpräparat und Etoposid erhalten haben und bei denen so schwerwiegende, etoposidbedingte Nebenwirkungen beobachtet wurden, dass die weitere Gabe von Etoposid mit inakzeptablen Risiken verbunden wäre.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Patienten, die in der Fachinformation von Irinotecan genannte Kontraindikationen aufweisen.
   6. Dosierung:
      Irinotecan sollte bei dreiwöchigem Zyklusintervall in einer Dosierung von 65 mg/m² Körperoberfläche an Tag 1 und 8 in der Regel in Kombination mit Cisplatin 60 - 80 mg/m² Körperoberfläche an Tag 1 appliziert werden.
   7. Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen:
      Es sollten maximal 6 Behandlungszyklen verabreicht werden.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Die Behandlung sollte bei Tumorprogress oder vital bedrohlicher Toxizität abgebrochen werden. Die am häufigsten beschriebene, vital bedrohliche Toxizität von Irinotecan ist Diarrhoe mit Exsikkose (siehe Fachinformation).
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene
      Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Die Kombination von Strahlentherapie mit Irinotecan wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Rektum- und Bronchialkarzinom erprobt. In einigen Studien wurde eine Zunahme der Toxizität, insbesondere der Hämatotoxizität und der gastrointestinalen Toxizität bei Kombination von Irinotecanhaltigen Protokollen und Strahlentherapie beschrieben.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Irinotecanhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       acadicpharm GmbH, Accord Healthcare GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, APOCARE PHARMA GmbH, axios Pharma GmbH, cell pharm GmbH, EBEWE Pharma Ges. m.b.H. Nfg. KG, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Fresenius KABl Deutschland GmbH, Hexal AG, HIKMA Pharma GmbH, Lapharm GmbH, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, NeoCorp GmbH, onkovis GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH und Teva GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Irinotecanhaltigen Arzneimittel der Firmen AWD.pharma GmbH & Co. KG, Bendalis GmbH, Cancernova GmbH onkologische Arzneimittel, CC Pharma GmbH, Dispersus Ltd., EVEpacks B.V., Fresenius KABl Oncology Plc, HAEMATO PHARM AG, hameln pharma plus gmbh, hameln rds GmbH, Hospira Deutschland GmbH, IBIGEN S.r.I., kohlpharma GmbH, Medicopharm AG, Mylan dura GmbH, Oncotrade GmbH & Co. KG, Pfizer Pharma GmbH, Pharma-Data Ltd., ratiopharm GmbH, STD Chemicals Limited, VIANEX S.A., Vipharm GmbH, Vipharm S. A. und ZYO Pharma Trade GmbH & Co., da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL:
   keine

XII. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Polymyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresis-
tentem Verlauf) und bei Dermatomyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf)

1. Hinweise zur Anwendung von Intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei Polymyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf) und bei Dermatomyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf) gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      • Polymyositis: Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf (siehe Spezielle Patientengruppe)
      • Dermatomyositis: Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf (siehe Spezielle Patientengruppe)
   2. Behandlungsziel:
   3. Verbesserung der myogenen Paresen der quergestreiften Muskeln (Muskelkraft, gemessen z.B. mit der "Medical Research Council" Skala), zusätzlich bei Dermatomyositis Verbesserung der Hautveränderungen (Fotodokumen-tation)
   4. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
      • Polymyositis: Prednisolon und Prednison, Azathioprin
      • Dermatomyositis: Methylprednisolon, Prednisolon und Prednison, Dexamethason, Azathioprin, Triamcinolon
   5. Spezielle Patientengruppe:
   6. Erwachsene Patienten mit gesicherter Diagnose einer Polymyositis oder Dermatomyositis (Leitlinien der DGN 2008), die unter der zugelassenen Therapie eine Therapieresistenz zeigen.
   7. Therapieresistenz liegt in der Initialphase vor, wenn Kortikoide in Monotherapie z.B. bei einem foudroyanten Verlauf, nicht wirksam sind, d. h. in Aktivitäten des alltäglichen Lebens, in der Langzeittherapie in der Kombination mit Azathioprin eine Absenkung der Kortikoiddosis unter die Cushing-Schwelle nicht gelingt oder wenn 6 Monate nach Eindosierung von Azathioprin zu einer laufenden Steroidtherapie eine klinische Besserung ausbleibt.
   8. Bei erwachsenen Patienten mit lebensbedrohlicher Dermatomyositis, z.B. Atemlähmung oder schwerwiegende Schluckstörung, kann IVIG als Kombinationspartner erwogen werden.
   9. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
   10. Gegenanzeigen entsprechen denen der Fachinformation.
   11. Dosierung:
   12. IVIG 1 g/kg Körpergewicht zweimal pro Monat (0,4 g/kg Körpergewicht pro Tag für 5 Tage)
   13. Behandlungsdauer:
       • bei Respondern mindestens 6 Monate (siehe DALAKAS et al. 1993, CHERIN et al. 2002), nach Wirkung auch länger
       • bei Nonrespondern nach 3 Monaten Abbruch, Kriterien für Therapieresponse bei Polymyositis und Dermato-myositis: klinisch relevante Besserung der Muskelkraft, Abnahme der Creatin-Kinase-Werte im Verlauf, bei Dermatomyositis zusätzlich dazu Verbesserung der Hautveränderungen
   14. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
       • siehe Fachinformation
       • bei Nonrespondern nach 3 Zyklen (3 Monaten).
   15. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
   16. keine
   17. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:

       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre IVIG-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arz-neimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:

       Baxter Deutschland GmbH, Biotest Pharma GmbH, CSL Behring GmbH, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Kedrion S.p.A., MPA Pharma GmbH und Octapharm GmbH.

       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die IVIG-haltigen Arzneimittel der Firmen A.S. Unicare Pharma-Vertriebs GmbH, CC-Pharma GmbH, EURIM-Pharm Arzneimittel GmbH, Grifols Deutschland GmbH und Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.

2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL: entfällt.

XIII. 5-Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin und Bestrahlung bei Analkarzinom

1. Hinweise zur Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin und Bestrahlung bei Analkarzinom gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Die Behandlung mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Mitomycin parallel zur Strahlentherapie ist angezeigt für nicht vorbehandelte Patienten mit Analkarzinom, bei denen die potenziell kurative operative Behandlung zum Verlust des natürlichen Darmausgangs führen würde.
      Die Behandlung mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Mitomycin parallel zur Strahlentherapie ist angezeigt für Patienten mit Rezidiv eines Analkarzinoms nach operativer Behandlung.
   2. Behandlungsziel:
      Vermeidung der abdominoperinealen Rektumresektion und der dadurch notwendigen Anlage eines Kolostomas; damit Verbesserung der Lebensqualität durch Erhalt des natürlichen Darmausgangs. Im Vergleich zur alleinigen Radiatio: Verbesserung der lokalen Kontrollrate und Verlängerung des krankheitsspezifischen Überlebens.
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen: Keine.
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Erstlinien-Therapie von Patienten mit Analkanalkarzinom, bei denen die Indikation zur Radiotherapie gestellt wurde. Für Patienten mit einem Allgemeinzustand ECOG > 1 oder der Histologie eines Adenokarzinoms fehlen Daten klinischer Studien zur Bewertung der Radiochemotherapie.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Patienten mit Kontraindikationen, wie in den Fachinformationen der beiden Medikamente angegeben.
   6. Dosierung: Nach dem RTOG/ECOG-Protokoll (Flam et al., 1996):
      5-Fluorouracil 1000 mg/m² als Infusion über 24 Stunden Tage 1 bis 4 und Tage 29 bis 32, maximale Tagesdosis absolut 2.000 mg.
      Mitomycin 10 mg/m² Tage 1 und 29 als Bolus i.v., maximale Dosis absolut 20 mg.
      Die Chemotherapie wird an den Tagen 1 bis 4 und an den Tagen 29 bis 32 (1. und 5. Woche) der Strahlentherapie verabreicht.
      Gesamtdosis der Bestrahlung 45 Gy, 1,8 Gy täglich über 5 Wochen, Boost 5,4-9 Gy abhängig von Tumorgröße, Nodalstatus und Remission (Details siehe Originalpublikation von Flam, 1996).
   7. Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen:
      Siehe oben.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Bei einzelnen Patienten kann es zu einer schweren chemotherapieinduzierten Mukositis kommen. Wenn diese sich in seltenen Fällen schon während der ersten 4-tägigen Chemotherapiephase mit Schmerzen in der Mundschleimhaut manifestiert, kann erwogen werden, bei Fortführung der Bestrahlung auf die Gabe des zweiten Zyklus Chemotherapie zu verzichten oder die 5-FU-Dosis zu reduzieren.
      Bei lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (insbesondere schweren Infektionen, pulmonale Toxizität, Nephrotoxizität etc.) sollte auf den 2. Zyklus Chemotherapie verzichtet werden. Wenn möglich sollte die Strahlenbehandlung fortgeführt werden.
      Abbruch der Chemotherapie mit 5-FU bei pektanginösen Beschwerden oder anderen ischämischvaskulären Ereignissen (z.B. Apoplex).
      Mitomycin-Dosisreduktion im Zyklus 2 nach Grad-3/4-Hämatotoxizität nach Zyklus 1, bei höhergradiger Hämatotoxizität ggf. auch Unterbrechung der Radiochemotherapie für 1 Woche.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene
      Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Besonders zu beachten sind synergistische Toxizitäten durch parallele Anwendung von Strahlentherapie und zytostatischer Chemotherapie, insbesondere Schleimhaut-Toxizität im Bestrahlungsfeld.
      Bei Patienten mit Analkarzinom auf der Basis einer Immunsuppression oder einer lmmundefizienz muss die Indikationsstellung zur Chemotherapie besonders kritisch gestellt werden und die Überwachung unter laufender Therapie besonders sorgfältig sein, z.B.
      frühzeitige Diagnose von Infektionen.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre
       5-Fluorouracil- und/oder Mitomycinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       APOGEPHA Arzneimittel GmbH, axios Pharma GmbH, BHARDWAJ PHARMA GmbH, biosyn Arzneimittel GmbH, cell pharm GmbH, EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, Hexal AG, Hikma Farmacöutica (Portugal) S.A., Lapharm GmbH, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, MPA Pharma GmbH, Neocorp A und Teva GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die 5-Fluorouracil- und
       Mitomycin -haltigen Arzneimittel der Firmen Bendalis GmbH, BERAGENA Arzneimittel GmbH, CC-Pharma GmbH, Hospira Deutschland GmbH, KOHNE PHARMA GmbH, Onkopharm Arzneimittel GmbH, OTP Oncotrade Parenteralia GmbH, PGD Profusio Leipzig Gesundheits GmbH und Speciality European Pharma Limited, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL:
   entfällt.

XIV. Hydroxycarbamid bei chronischer myelomonozytärer Leukämie

1. Hinweise zur Anwendung von Hydroxycarbamid bei chronischer myelomonozytärer Leukämie gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Patienten/innen mit einer chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML), definiert nach der FAB-Klassifikation mit einer Monozytose > 1.000/μl im Blut und einem Blastenanteil im Knochenmark < 30 %, bei denen eine Indikation für eine zytostatische Therapie besteht (siehe "Spezielle Patientengruppe") oder bei Patienten mit CMML nach Übergang in eine akute myeloische Leukämie (AML, Blastenanteil im Knochenmark ≥ 30 %), die eine Kontraindikation für eine aggressive Induktionschemotherapie mit einem konventionellen AML-Protokoll aufweisen.
   2. Behandlungsziel:
      Palliative Therapie zur Überlebenszeitverlängerung
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
      Für eine Untergruppe der CMML-Patienten/innen ist 5-Azacitidine zugelassen:
      Patienten, die nicht für eine Behandlung mit allogener Stammzelltransplantation geeignet sind und eine CMML mit 10 bis 29 % Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung aufweisen.
   4. Spezielle Patientengruppe:
      CMML-Patienten/innen, bei denen eine Indikation zur zytostatischen Chemotherapie besteht.
      Eine Indikation zur zytostatischen Chemotherapie besteht in der Regel, wenn zwei der folgenden Merkmale vorliegen:
      • Leukozyten > 16.000/μl, Hämoglobin < 10 g/dl, Thrombozyten < 100.000/μl, Blasten im Knochenmark > 5 %, Splenomegalie > 5 cm unterhalb Rippenbogen

        und/oder wenn eines der folgenden Merkmale vorliegt:

      • zytologisch oder histologisch nachgewiesene Beteiligung anderer Organe als Milz, Leber und Lymphknoten, histologisch gesicherte Hautbeteiligung, zytologisch gesicherter Befall bei Pleura-/Perikarderguss oder Aszites.

      Diese Merkmale sichern, dass keine Niedrigrisikopatienten therapiert werden. Nach heutigem Kenntnisstand sind
      zudem erhöhter Laktatdehydrogenase-Wert und ungünstiger Karyotyp als weitere Risikomerkmale zu nennen.

   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Patienten mit Leukozyten < 5.000/μl, sofern keine zytologisch oder histologisch nachgewiesene therapiebedürftige Organbeteiligung vorliegt (siehe"Spezielle Patientengruppe").
   6. Dosierung:
      Initiale Dosis: 2 x 500 mg Hydroxycarbamid per os täglich.
      Bei viszeraler Beteiligung, drohendem oder bereits erfolgten AML-Übergang: initiale Dosis 2 x 1.000 mg Hydroxycarbamid per os täglich.
      Die weitere Dosierung soll dem Leukozytenverlauf angepasst werden. Es sollen Leukozytenwerte zwischen 5.000/μl und 10.000/μl angestrebt werden. In den Dosierungsempfehlungen der Phase 3-Studie von Wattel et al. (1996) wurde als maximale Tagesdosis 2 x 2 g angegeben.
      Bei ausgeprägter Granulo- und/oder Thrombozytopenie sind engmaschige Blutbildkontrollen erforderlich und rechtzeitig eine Dosisreduktion von Hydroxycarbamid bzw. supportive Maßnahmen wie Antibiotikaprophylaxe und/oder Thrombozytentransfusionen in Erwägung zu ziehen.
   7. Behandlungsdauer:
      Es handelt sich um eine orale Dauertherapie, die so lange fortgeführt wird, wie die CMML ausreichend kontrolliert werden kann.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Die Hydroxycarbamidtherapie soll abgebrochen werden, wenn auch bei der maximal tolerablen Dosis eine ausreichende Kontrolle der Leukozytose oder der Organinfiltration nicht (mehr) erreicht werden kann.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Insbesondere bei ausgeprägter Leukozytose muss mit der Entwicklung eines Tumorlysesyndroms gerechnet werden. Deshalb sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, eine ausreichende Diurese ist zu gewährleisten und ggf. die Gabe von Allopurinol in Betracht zu ziehen.
      Häufige Nebenwirkungen sind Granulozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Hautreaktionen.
      Die Fachinformation ist unbedingt zu beachten.
   10. Weitere Besonderheiten
       Die Behandlung soll von einem Facharzt/einer Fachärztin für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie durchgeführt werden.
   11. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Hydroxycarbamidhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       1 A Pharma GmbH, axicorp Pharma GmbH, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, Hexal AG und medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Hydroxycarbamidhaltigen Arzneimittel der Firmen A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, Addmedica, ADL Pharma GmbH, BERAGENA Arzneimittel GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH, CC-Pharma GmbH, kohlpharma GmbH, Medicopharm AG und Pharma Westen GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL: entfällt

XV. Imiquimod zur Behandlung analer Dysplasien als Präkanzerosen bei HIV

1. Hinweise zur Anwendung von Imiquimod zur Behandlung analer Dysplasien als Präkanzerosen bei HIV gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Imiquimod zur Behandlung hochgradiger analer intraepithelialer Dysplasien (AIN) als Präkanzerosen bei HIV-infizierten Personen unter antiretroviraler Therapie.
   2. Behandlungsziel:
      Rückbildung oder "Downgrading" der AIN
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
      Es sind im Geltungsbereich des AMG keine Arzneimittel zur Behandlung analer Dysplasien als Präkanzerosen bei HIV zugelassen.
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Nachweis einer HIV-Infektion bei den Patienten, unabhängig vom Virusload und der aktuellen CD4-Zellzahl. Keine Einschränkungen hinsichtlich der beteiligten HPV-8 Typen oder opportunistischer Infektionen.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Imiquimod.
   6. Dosierung:
      1/2 Sachet Imiquimod-Creme 5 % topisch 3 x pro Woche; bei starken lokalen Reizungen Aussetzen für mehrere Tage bis zum Abklingen der Reizung.
   7. Behandlungsdauer:
      Behandlungsdauer mind. 16 Wochen, bei Nicht-Ansprechen Fortführung für weitere 16 Wochen.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Die Behandlung ist nach 32 Wochen Therapie zu beenden, wenn kein Therapieerfolg beobachtet wird.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Sind nicht bekannt.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Imiquimodhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
2. axicorp Pharma GmbH, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, MEDA Pharma GmbH & Co. KG und Pharma Gerke GmbH.
3. Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Imiquimodhaltigen Arzneimittel der Firmen BERAGENA Arzneimittel GmbH, CC-Pharma GmbH, kohlpharma GmbH, Laboratoires 3M, Medicopharm AG und Pharma Westen GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
4. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL: entfällt

XVI. Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis

1. Hinweise zur Anwendung von Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis gemäß § 30 Abs. 2 A M-RL:

   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Langzeittherapie bei generalisierter Myasthenia gravis bei Therapieresistenz unter Behandlung mit den zugelassenen Substanzen oder bei Azathioprin - Unverträglichkeit.

   2. Behandlungsziel:
      Aufrechterhaltung oder Besserung der Remission

   3. Welche Wirkstoffe sind zugelassen:
      Pyridostigminbromid, Neostigminmetilsulfat, Distigminbromid
      Prednisolon, Prednison
      Azathioprin

   4. Spezielle Patientengruppe:
      Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis und der klinischen Notwendigkeit zu einer lang anhaltenden Immunsuppression, bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat oder bei denen sich Azathioprin bei einer ausreichend dosierten Therapie als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat (Therapieresistenz) oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid - Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war.

   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Patienten, auf die die unter d) genannten Kriterien nicht zutreffen. Es gibt keine Hinweise, dass Mycophenolat Mofetil in der myasthenen Krise wirksam ist. In der frühen Phase der Immunsuppression (induction remission) zeigt Mycophenolat Mofetil in Kombination mit Kortikoiden keinen Zusatznutzen im Vergleich zur Monotherapie mit Kortikoiden. Für eine Wirksamkeit von Mycophenolat Mofetil als Monotherapie zur primären Immunsuppression bei Myasthenia gravis liegt bislang keine ausreichende Evidenz vor.

   6. Dosierung:
      In der Literatur gibt es keine einheitlichen Empfehlungen zur Dosierung von Mycophenolat bei Myasthenia gravis. Die Therapie muss fallindividuell nach klinischem Verlauf angepasst erfolgen. Zumeist wurde Mycophenolat Mofetil bei generalisierter Myasthenia gravis in einer Tagesdosis von 0,5 - 3 g eingesetzt.

   7. Behandlungsdauer:
      Die Therapiedauer richtet sich nach dem individuellen Krankheitsverlauf und der Verträglichkeit von Mycophenolat Mofetil. Ein Wirkungseintritt ist nach einer Behandlungszeit von 12 Monaten zu erwarten. Im Krankheitsverlauf bei Myasthenia gravis muss regelmäßig klinisch überprüft werden, inwieweit die Notwendigkeit zu einer Immunsuppression fortbesteht bzw. die angewandte Dosierung weiterhin erforderlich ist oder reduziert werden kann.

   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Die Therapie muss gemäß den Vorgaben der Fachinformation überwacht werden.
      Bei nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (siehe Fachinformation) ist gegebenenfalls der sofortige Therapieabbruch erforderlich.

   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene
      Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Auch wenn es keinen Anhalt dafür gibt, dass es beim Einsatz von Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis zu Nebenwirkungen/Wechselwirkungen kommt, die über das in der Fachinformation beschriebene Maß hinausgehen, wird empfohlen, Mycophenolat Mofetil nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die gleichzeitige Behandlung mit diesen Präparaten nicht untersucht worden ist (siehe
      Fachinformation Mycophenolat Mofetil) und pharmakologisch nicht sinnvoll erscheint.

   10. Weitere Besonderheiten:
       Die Therapie einer Myasthenia gravis mit Mycophenolat Mofetil darf ausschließlich durch eine/einen im Krankheitsbild erfahrene(n) Fachärztin/Facharzt für Nervenheilkunde oder Fachärztin/Facharzt für Neurologie oder Nervenärztin/Nervenarzt erfolgen.

   11. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Mycophenolat Mofetilhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), so dass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       1A Pharma GmbH, ALIUD PHARMA GmbH EURIM - PHARM Arzneimittel GmbH, HEXAL AG, Roche Registration Ltd. und Teva Pharma B. V.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Mycophenolat Mofetil - haltigen Arzneimittel der Firmen ACA Müller ADAG Pharma AG, BERAGENA Arzneimittel GmbH, CC - Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, kohlpharma GmbH, MPA Pharma GmbH, MTK-PHARMA - Vertriebs-GmbH, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Pharma Westen GmbH, Sandoz Pharma ceuticals GmbH, Winthrop Arzneimittel GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.

2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL: entfällt.

XVII. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Myasthenia gravis

1. Hinweise zur Anwendung von Intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei Myasthenia gravis gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Myasthene Krise/schwere Exazerbationen.
   2. Behandlungsziel:
      Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung,
      Verbesserung im Myasthenie-Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.
   3. Folgende Wirkstoffe sind zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen:
      Prednisolon und Prednison
      Azathioprin
      Pyridostigminbromid
      Neostigminmetilsulfat
      Distigminbromid
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie.
   5. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Dies gilt insbesondere für Patienten mit äußerst selten vorkommendem selektiven IgA-Mangel, wenn der Patient anti-IgA-Antikörper hat.
   6. Dosierung:
      Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht an fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage.
   7. Behandlungsdauer:
      Bei primärer Wirkungslosigkeit ist ein positiver Effekt bei Wiederholungstherapie nicht ausreichend belegt.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
      Bei beobachteter Wirkungslosigkeit nach 14 Tagen.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörde zu melden.
   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Immunglobulinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       axicorp Pharma GmbH, Baxter Deutschland GmbH, Biotest AG, CSL Behring GmbH, Grifols Deutschland GmbH, KEDRION S.p.A. und Octapharma GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Immunglobulinhaltigen Arzneimittel der Firmen CC-Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, HAEMATO PHARM GmbH, kohlpharma GmbH, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH und Pharma Westen GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL: entfällt.

XVIII. Amikacin bei Tuberkulose

1. Hinweise zur Anwendung von Amikacin bei Tuberkulose gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet Off-Label-Use:
      Es kann als erwiesen gelten, dass Amikacin antituberkulöse Wirkung in vitro und in vivo hat. Wie für alle anderen Tuberkulosemittel gilt, dass diese Wirkung nur im Rahmen von Kombinationstherapien klinisch erfolgreich sein kann.
   2. Behandlungsziel:
      Therapie/Heilung von Patienten mit einer Tuberkuloseerkrankung, die gegen eine zugelassene antituberkulöse Therapie resistent ist. Wie für alle anderen Tuberkulosemittel gilt, dass diese Wirkung nur im Rahmen von Kombinationstherapien klinisch erfolgreich sein kann.
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
      4-Aminosalicylsäure (PAS),
      Betamethason, Dexamethason, Ethambutol,
      Ethambutol + Isoniazid,
      Isoniazid,
      Isoniazid + Pyrazinamid,
      Isoniazid + Vitamin B6,
      Prednison,
      Protionamid, Pyrazinamid, Rifabutin,
      Rifampicin,
      Rifampicin + Isoniazid,
      Rifampicin + Isoniazid + Pyrazinamid,
      Streptomycin, Terizidon
      Spezielle Patientengruppe:
      Es dürfen nur Patienten behandelt werden, bei denen eine Tuberkuloseerkrankung vorliegt, und bei denen
      • aufgrund des Resistenzmusters der Tuberkelbakterien oder
      • aufgrund der Anamnese, die auf eine Resistenz (Index oder wahrscheinlich ein Index-Patient mit Resistenz-Tuberkulose) schließen lässt oder
      • aufgrund von Nebenwirkungen
   4. keine andere Therapie zur Verfügung steht. Der Allgemeinzustand des Patienten muss für eine solche Therapie ausreichend sein.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Es dürfen nur Patienten mit oben genannter Indikation behandelt werden.
   6. Dosierung (im Rahmen der Kombinationstherapie):
      Amikacin wird parenteral appliziert. Die tägliche Dosis liegt bei 10-15 mg/kg Körpergewicht KG. Die Anwendung ist streng an das Vorliegen der Mehrfachresistenz (MDR)/Extensiven Resistenz (XDR)-Situation und an die Materialentnahme zur Resistenzbestimmung/das Vorliegen einer Resistenzprüfung der Tb-Erreger gebunden.
   7. Behandlungsdauer:
      Zielkriterium ist die Heilung, dementsprechend bis keine Erreger mehr nachgewiesen werden können.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Ein Abbruch der Behandlung wegen lebensbedrohlicher/intolerabler Nebenwirkungen sollte gemeinsam mit dem Patienten abgewogen werden unter Berücksichtigung des Vorliegens einer lebensbedrohlichen Erkrankung und der fehlenden Therapiemöglichkeiten.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Die Nebenwirkungsrisiken (Nephro- und Ototoxizität und Gleichgewichtsstörungen) müssen bei der Anwendung mit der klinischen Notwendigkeit der Therapie berücksichtigt werden.
      Die Toxizitätsrisiken können minimiert werden durch Anwendung regelmäßigen Monitorings der Nierenfunktion, des Audiogramms und der Gleichgewichtsprüfung. Im Fall einer Toxizität sollte wegen der möglichen Irreversibilität eine erneute Nutzen-Risiko Analyse vorgenommen und dokumentiert werden, bevor Amikacin weiter angewendet wird.
      Sollten Nebenwirkungen auftreten, die nicht in der Fachinformation aufgeführt sind, müssen diese gemeldet werden.
   10. Weitere Besonderheiten:
       Nutzen und Risiko sollen von einem in der Tuberkulose-Therapie erfahrenen Arzt abgewogen werden, um einen optimalen Einsatz und Sicherheit von Amikacin zu gewährleisten.
   11. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Amikacinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       B. Braun Melsungen AG und Fresenius KABl Deutschland GmbH.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL: entfällt.

XIX unbesetzt

XX Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose

1. Hinweise zur Anwendung von Gabapentin zur Behandlung der Spastik bei Multipler Sklerose gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL

   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Spastik bei Multipler Sklerose, wenn mit den dafür zugelassenen Substanzen bei angemessener Dosierung und Anwendungsdauer keine ausreichende Linderung erzielt werden konnte oder Unverträglichkeit vorliegt.

   2. Behandlungsziel:
      Linderung des gesteigerten, spastischen Muskeltonus und Reduktion der Häufigkeit schmerzhafter krampfartiger Muskeltonussteigerungen (Spasmen, Myoklonien).

   3. Folgende Wirkstoffe sind zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen
      Sklerose zugelassen:
      Baclofen (oral), Baclofen (intrathekal),
      Tizanidinhydrochlorid,
      Nabiximols-Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) + Cannabidiol (CBD)

   4. Spezielle Patientengruppe:
      Patienten mit Multipler Sklerose und spastischer Bewegungsstörung (Tetra-oderParaspastik) und/oder schmerzhafte Spasmen. Einschränkungen hinsichtlich anderer Begleiterkrankungen bestehen nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand (10/2012) nicht bzw. entsprechen der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Anwendungsgebiete.

   5. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Gegenanzeigen entsprechen denen der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Anwendungsgebiete.

   6. Dosierung:
      Gabapentin soll einschleichend mit einer Einzeldosis von 100 mg 3 bis 4 x täglich eindosiert werden. Die Aufdosierung erfolgt nach klinischer Wirkung. Die Wirkdosis liegt zwischen 1200 mg/die (Mueller et al. 1997) und 2700 mg/die (Cutter et al. 2000).

   7. Behandlungsdauer:
      Ein responder-Status kann 1 bis 2 Wochen nach Erreichen der Zieldosis von 1200 mg/die beurteilt werden. Die Behandlungsdauer richtet sich nach Erfordernis und klinischer Wirkung auf das Zielsymptom. Die Behandlung ist zu beenden, wenn keine Wirksamkeit erkennbar ist. Gabapentin sollte dabei ausschleichend reduziert werden, da bei plötzlichem Absetzen die Gefahr von Krampfanfällen besteht.

   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Die Behandlung muss abgebrochen werden bei Unverträglichkeit (siehe aktuelle Fachinformation für die zugelassenen Anwendungsgebiete).

   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.

   10. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Gabapentinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       1 A Pharma GmbH, AAA-Pharma GmbH, AbZ-Pharma GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, Actavis Group PTC ehf, ALIUD PHARMA GmbH, Aristo Pharma GmbH, betapharm Arzneimittel GmbH, CT Arzneimittel GmbH, EurimPharm Arzneimittel GmbH, Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG, Hexal AG, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Stadapharm GmbH, TEVA GmbH und Wörwag Pharma GmbH & Co. KG.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Gabapentinhaltigen Arzneimittel der Firmen Accord Healthcare Limited, Aurobindo Pharma GmbH, Basics GmbH, biomo pharma GmbH, Brown & Burk UK Ltd., CC-Pharma GmbH, Desitin Arzneimittel GmbH, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Genericon Pharma Ges.m.b.H., Glenmark Generics (Europe) Limited, kohlpharma GmbH, M.R. Pharma GmbH, Mylan dura GmbH, neuraxpharm Arzneimittel GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., SymP har Sp. z o. o., TAD Pharma GmbH, Temmler Pharma GmbH & Co.KG und Winthrop Arzneimittel GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.

2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL:
   entfällt

XXI. Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und -wege

1. . Hinweise zur Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und -wege gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Systemische, medikamentöse Erstlinienchemotherapie mit Cisplatin plus Gemcitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen der Gallenblase und/oder Gallenwege.
   2. Angabe des Behandlungsziels:
      Verlängerung der Überlebenszeit.
   3. Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Keine
   4. Nennung der speziellen Patientengruppe:
      Medikamentöse palliative Erstlinienchemotherapie bei geeigneten Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen der Gallenblase und/oder Gallenwege bei einem Allgemeinzustand gemäß ECOG 0-2, ohne Hirnmetastasen und einer ausreichenden Funktion von Hämatopoese, Leber und Niere.
      Patienten mit Abstand von mindestens 6 Monaten zur vorherigen adjuvanten Chemotherapie und Patienten mit vorheriger niedrigdosierter radiosensibilisierender Chemotherapie in Kombination mit Radiotherapie können eingeschlossen werden.
   5. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Die in den Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin genannten Warnhinweise und Kontraindikationen sind zu beachten.
   6. Dosierung:
      Cisplatin 25 mg/m² Körperoberfläche (KOF) i. v. in 1.000 ml 0,9 % NaCl-Lösung als einstündige Infusion gefolgt von 500 ml 0,9 % NaCl-Lösung über 90 Minuten i. v.; Gemcitabin 1.000 mg/m² KOF i. v. in 250 - 500 ml 0,9 % NaCl-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8; Zykluswiederholung am Tag 22.
      In Abhängigkeit von der Toxizität der Behandlung sind ggf. Intervallverlängerungen oder Dosisreduktionen erforderlich.
      Die zur Anwendung von Cisplatin und Gemcitabin in den Fachinformationen festgehaltenen Bedingungen bezüglich der Patienteneignung und der Medikamentenanwendung (u. a. bezüglich der Vorsichts-, Begleit- und Kontrollmaßnahmen vor, während und nach der Behandlung) sind zu gewährleisten.
   7. Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen: Geprüft für maximal 8 Zyklen bzw. 24 Wochen.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Die Behandlung sollte abgebrochen werden bei Tumorprogress oder inakzeptabler Toxizität.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Die Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin sind zu beachten.
      Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.
   10. Weitere Besonderheiten:
       Die Kombination Cisplatin/Gemcitabin ist mit erheblicher Toxizität verbunden und sollte nur von Fachärzten/innen für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie oder bei gastrointestinalen Karzinomen auch von Fachärzten/ innen für Innere Medizin und Gastroenterologie mit ausreichender Erfahrung in der Anwendung dieser Medikamentenkombination angewandt werden.
   11. Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Cisplatinhaltigen und/oder Gemcitabinhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       Accord Healthcare GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, APOCARE PHARMA GmbH, axios Pharma GmbH, betapharm Arzneimittel GmbH, Bhardwaj Pharma GmbH, Caduceus Pharma Ltd., 1Cancernova GmbH, onkologische Arzneimittel, cell pharm GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, Fresenius KABl Deutschland GmbH, Fresenius KABl Oncology Plc, HAEMATO PHARM AG, Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG, Hexal AG, HIKMA Farmacöutica (Portugal), S.A., Hospira Deutschland GmbH, Lilly Deutschland GmbH, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, onkovis GmbH, Sigillata Ltd., Teva GmbH und Venus Pharma GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Cisplatinhaltigen und/oder Gemcitabinhaltigen Arzneimittel der A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, acadic Pharm GmbH, AqVida GmbH, Bendalis GmbH, CC-Pharma GmbH, Cipla (EU) Limited, EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, Enia Lipotech, S.L., Fair-Med Healthcare GmbH Zweigniederlassung, Glenmark Generics (Europe) Ltd, GP-Pharm S.A., kohlpharma GmbH, Medicopharm AG, Mylan dura GmbH, Novisis Pharma Ltd., ODS Pharma GmbH, OmniCare Pharma GmbH, PGD Profusio Haan Gesundheits GmbH Deutschland, PGD Profusio Leipzig Gesundheits GmbH Deutschland, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Pharma Resources GmbH, Pharma Westen GmbH, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Strides Arcolab International Ltd., Sun Pharmaceuticals Germany GmbH, VIANEX S.A., Vipharm GmbH, WMC World Medical Gare GmbH & Co. KG, Xellex AG und ZY0 Pharma Trade GmbH & Co, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
   entfällt.

XXII. Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (poststroke pain)

1. Hinweise zur Anwendung von Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (poststroke pain) gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation)
      Zentraler neuropathischer Schmerz nach Schlaganfall (poststroke pain) (siehe spezielle Patientengruppe).
   2. Angabe des Behandlungsziels:
      Klinisch relevante Schmerzreduktion.
   3. Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen?
      Für zentrale neuropathische Schmerzen nach Schlaganfall (poststroke pain): Kein explizit für diesen Anwendungsbereich zugelassenes Medikament.
   4. Nennung der speziellen Patientengruppe:
      Erwachsene mit neuropathischen Schmerzen nach Schlaganfall, die mit den in der Indikation "neuropathische Schmerzen" oder "chronische Schmerzen" zugelassenen Medikamenten nicht zufriedenstellend behandelt werden können oder Kontraindikationen aufweisen.
   5. Dosierung:
      Aufdosierung auf 200 mg entsprechend dem besonderen Schema der Fachinformation (über ca. 12 Wochen).
   6. Behandlungsdauer:
      Mindestens 12 Wochen einschließlich Aufdosierung, um den Behandlungseffekt beurteilen zu können. Hierzu ist ein Schmerztagebuch durch den Patienten zu führen.
   7. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Wenn nach einer Gesamtbehandlungsdauer von 14 Wochen kein Effekt eingetreten ist. Bei Unverträglichkeit.
   8. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.
   9. Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
      Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Lamotriginhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
      1 A Pharma GmbH, AAA-Pharma GmbH, AbZ-Pharma GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, ALIUD PHARMA GmbH, Aristo Pharma GmbH, betapharm Arzneimittel GmbH, Desitin Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, Glaxo SmithKline GmbH & Co. KG, Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG, Heunet Pharma GmbH, Hexal Aktiengesellschaft, neuraxpharm Arzneimittel GmbH, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Stadapharm GmbH, TEVA GmbH und Torrent Pharma GmbH.
      Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Lamotriginhaltigen Arzneimittel der A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, A. Müller & Partner A.C.A.-Pharma GmbH & Co., A.S UNICARE Pharma-Vertriebs-GmbH, acis Arzneimittel GmbH, Apothekamed S.A., Aurobindo Pharma GmbH, axcount Generika GmbH, biomo pharma GmbH, CT Arzneimittel GmbH, Declimed GmbH, Dexcel Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, esparma GmbH, GPP Pharma Arzneimittelvertriebs GmbH, Hormosan Pharma GmbH, Juta Pharma GmbH, kohlpharma GmbH, MPA Pharma GmbH, MTK-PHARMA-Vertriebs-GmbH, Mylan dura GmbH, MZG-PHARMA Vertriebs-GmbH, Opti - Arznei GmbH, pharma service Grünewald GmbH, Pharma Westen GmbH, Q-Pharm AG, Servopharma GmbH, TAD Pharma GmbH, Winthrop Arzneimittel GmbH und Zentiva Pharma GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
   entfällt.

XXIII. Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe von Pneumocystis-Pneumonien

1. Hinweise zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe von Pneumocystis-Pneumonien gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Primär- und Sekundärprophylaxe der Pneumocystisjirovecii-Pneumonie (PjP) bei Patienten mit < 200 CD4-Lymphozyten/μl
   2. Behandlungsziel:
      Verhinderung einer Pneumocystis-Pneumonie
   3. Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Pentamidin zur Inhalation
   4. Spezielle Patientengruppe:
      alle HIV-Patienten mit CD4 < 200/μl (oder < 14%) ohne bisherige PjP und alle Patienten mit Zustand nach PjP als Sekundärprophylaxe
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Patienten mit Cotrimoxazol-Unverträglichkeit im Sinn einer allergischen Reaktion
   6. Dosierung:
      Für Erwachsene: 80 mg/400 mg oral einmal täglich oder 160 mg/800 mg dreimal wöchentlich (z.B. Montag/ Mittwoch/Freitag).
   7. Behandlungsdauer:
      Behandlung bis die CD4-Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/uistabil sind.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      1. wenn eine Unverträglichkeit auftritt (Exanthem, Leukopenie)
      2. wenn die CD4-Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/μl stabil sind
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen im Off-Label-Use, wenn diese über die zugelassene Fachinfornnation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Entfällt.
      Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.
   10. Weitere Besonderheiten: Entfällt.
   11. Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Cotrimoxazolhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       1 A Pharma GmbH, ALIUD Pharma GmbH, Berlin Chemie AG, Fair-Med Healthcare GmbH und Stadapharm GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Cotrimoxazolhaltigen Arzneimittel der Aspen Pharma Trading Limited International Financial Services Centre, CT Arzneimittel GmbH, Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Euro OTC Pharma GmbH, Hexal Aktiengesellschaft, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, sigapharm GmbH und T&D Pharma GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
   Entfällt.

XXIV. Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe der Toxoplasmose-Enzephalitis

1. Hinweise zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe der Toxoplasmose-Enzephalitis gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Primärprophylaxe der Toxoplasmose-Enzephalitis (TE) bei Patienten mit < 100 CD4-Lymphozyten/μl
   2. Behandlungsziel:
      Verhinderung einer TE
   3. Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen?
      keine
   4. Spezielle Patientengruppe:
      alle HIV-Patienten mit CD4 < 100/μl (oder < 14%) ohne bisherige TE, insbesondere Toxoplasma gondii - seropositive Patienten
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Patienten mit Cotrimoxazol-Unverträglichkeit im Sinn einer allergischen Reaktion. Bei seronegativen Patienten kann die TE Prophylaxe entfallen, da es sich bei der TE um eine Reaktivierung nach durchgemachter Serokonversion handelt.
   6. Dosierung:
      Für Erwachsene: 80 mg/400 mg oral einmal täglich oder 160 mg/800 mg dreimal wöchentlich (z.B. Montag/ Mittwoch/Freitag).
   7. Behandlungsdauer:
      Behandlung bis die CD4-Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/0 stabil sind.s
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      1. wenn eine Unverträglichkeit auftritt (Exanthem, Leukopenie)
      2. wenn die CD4-Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/0 stabil sind.
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen im Off-Label-Use, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Entfällt.
      Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.
   10. Weitere Besonderheiten: Entfällt.
   11. Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Cotrimoxazolhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       1 A Pharma GmbH, ALIUD Pharma GmbH, Berlin Chemie AG, Fair-Med Healthcare GmbH und Stadapharm GmbH.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Cotrimoxazolhaltigen Arzneimittel der Aspen Pharma Trading Limited International Financial Services Centre, CT Arzneimittel GmbH, Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Euro OTC Pharma GmbH, Hexal Aktiengesellschaft, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, sigapharm GmbH und T&D Pharma GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
3. Entfällt.

XXV. Dapson + Pyrimethamin zur Prophylaxe der Toxoplasmose-Enzephalitis

1. Hinweise zur Anwendung von Dapson + Pyrimethamin zur Prophylaxe der Toxoplasmose-Enzephalitis gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Dapson + Pyrimethamin zur Prophylaxe der zerebralen Toxoplasmose (siehe "Spezielle Patientengruppe", "Patienten, die nicht behandelt werden sollen").
   2. Behandlungsziel:
      Verhinderung von Episoden zerebraler Toxoplasmosen.
   3. Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen?
      Zurzeit ist kein Wirkstoff zur Prophylaxe der Toxoplasmose zugelassen. Zur Behandlung der Toxoplasmose haben folgende Wirkstoffe eine Zulassung: Sulfadiazin, Spiramycin, Pyrimethamin.
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Toxoplasma gondiiseropositive HIV-Patienten oder andere Patienten mit schwerem Immundefekt (unter 100 CD4-Zellen/
      μ 1) und mit gleichzeitiger Unverträglichkeit für Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol).
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
      Patienten mit nur geringgradigem Immundefekt und Patienten, die Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) tolerieren.
   6. Dosierung:
      Die wöchentliche Dosis beträgt üblicherweise 200 mg Dapson und 50 mg Pyrimethamin (beides oral gegeben).
   7. Behandlungsdauer :
      Die Prophylaxe kann wieder abgesetzt werden, wenn die CD4-Zellen unter antiretroviraler Therapie angestiegen sind und mindestens drei Monate über 200/p1 liegen.
   8. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit (Toxoplasmose-Enzephalitis-Episode trotz erfolgter Einnahme).
   9. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen im Off-Label-Use, wenn diese über die zugelassene Fachinfornnation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
      Unverträglichkeit von Dapson bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6DH)-Mangel. Deshalb ist vor Einsatz des Medikaments eine Bestimmung der G6DH erforderlich.
      Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.
   10. Weitere Besonderheiten: entfällt
   11. Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Dapson- uncVoder Pyrimethaminhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind: RIEMSER Pharma GmbH und Glaxo SmithKline GmbH & Co. KG.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL: entfällt

XXVI.

1. Hinweise zur Anwendung von Rituximab beim Mantelzell-Lymphom gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL:

   1. Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation):
      Mantelzell-Lymphom
   2. Behandlungsziel:
      Chemoimmuntherapie zur Verlängerung der Überlebenszeit
   3. Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
      Temsirolimus und Ibrutinib
      allgemein für Non-Hodgkin-Lymphom zugelassen z.B.: Prednison, Prednisolon, Vincristin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Vinblastin, Doxorubicin
   4. Spezielle Patientengruppe:
      Alle Patienten mit histologisch gesichertem Mantelzell-Lymphom, bei denen eine Indikation für systemische zytostatische Chemotherapie besteht, in der Regel Stadium II bis IV nach Ann Arbor.
      Patienten/innen mit deutlich reduziertem Allgemeinzustand (3 oder 4 nach ECOG) wurden in die Studie des Europäischen Mantelzelllymphomnetzwerkes zur Erstlinientherapie mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) nicht eingeschlossen, so dass bei diesen Patienten eine unzureichende Erfahrung in der Anwendung von R-CHOP besteht und eine sorgfältige Nutzen-Schaden-Abwägung und Aufklärung empfohlen wird.
   5. Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
      Die in der Fachinformation in Nummer 4.3 genannten Gegenanzeigen beim Non-Hodgkin-Lymphom sind zu beachten:
      • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, eines der sonstigen Bestandteile oder gegen Mausproteine,
      • aktive schwere Infektion,
      • Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.
   6. Eine Lebensverlängerung durch Rituximaberhaltungstherapie wurde ausschließlich im Vergleich zu Interferon ± (Kluin-Nelemans HC et al., 2012) in der Erstlinie nach R-CHOP bei Erreichen einer Remission nachgewiesen. Die lebensverlängernde Wirksamkeit scheint von der Art der Induktionschemotherapie und möglicherweise auch von der Therapielinie abzuhängen. Bei anderen als der in Buchstabe f Dosierung genannten Fallkonstellationen wird deshalb eine Rituximaberhaltungstherapie nicht empfohlen.
   7. Dosierung:
      Erstlinientherapie
      Rituximab sollte bei nicht mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten in Kombination mit dem CHOP-21-Chemotherapieprotokoll eingesetzt werden:
      Cyclophosphamid 750 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Vincristin 1,4 mg/m² (Maximum 2 mg); alle intravenös Tag 1 und Prednison 100 mg oral Tag 1 - 5, Zykluswiederholung Tag 22 für maximal acht Zyklen. Rituximab 375 mg/m² i. v. (Maximum 750 mg) sollte innerhalb von 24 Stunden vor Beginn jedes CHOP-Chemotherapiezyklus verabreicht werden (R-CHOP). Zykluswiederbeginn ist Tag 22, maximal acht Zyklen.
      Patienten im Alter ab 65 Jahren oder jüngere Patienten, die für eine Konsolidierung mit Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, sollten bei Erreichen einer kompletten oder partiellen Remission nach einer Induktionstherapie mit R-CHOP in der Erstlinie eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 375 mg/m² alle zwei Monate bis zum Lymphomprogress erhalten.
      Patienten, die nicht älter als 65 Jahre sind und bei denen eine Konsolidierung mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation geplant ist, sollten nur sechs Zyklen Chemotherapie erhalten, z.B. 6 x R-CHOP 21.
      Zweitlinientherapie
      Im Falle eines Rezidivs bzw. Progresses sollte (erneut) Rituximab mit Chemotherapie kombiniert werden. Dabei sollte ein Phase 3-geprüftes Protokoll eingesetzt werden, z.B. nach R-CHOP-Vorbehandlung als Zweitlinientherapie R-FCM:
      Fludarabin 25 mg/m² Tag 1 bis 3 intravenös über 30 Minuten, Cyclophosphamid 200 mg/m² Tag 1 bis 3 intravenös über 4 Stunden und Mitoxantron 8 mg/m² Tag 1 intravenös über 30 Minuten. Zykluswiederholung Tag 29 für insgesamt 4 Zyklen. Rituximab 375 mg/m² i. v. (Maximum 750 mg) sollte innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des FCM-Chemotherapiezyklus verabreicht werden (R-FCM).
      Allgemeine Hinweise zur Anwendung von Rituximab:
      Bei Patienten mit hoher Tumorzellmasse und Gefahr eines Tumorlysesyndroms sollte Rituximab immer im Abstand von 24 Stunden vor Chemotherapiebeginn verabreicht werden. Bei Auftreten eines bedrohlichen Tumorlysesyndroms sollte der Beginn der Chemotherapie bis zur Beherrschung des Tumorlysesyndroms ausgesetzt werden.
      Bei Anwendung des Medikaments sind sämtliche in der Fachinformation in Nummer 4.2 zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung enthaltene Hinweise für die Indikation "Non-Hodgkin-Lymphom" zu beachten. Insbesondere sollte bei erster Gabe von Rituximab die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten 30 Minuten 50 mg/h nicht überschreiten und bei guter Verträglichkeit nur langsam (um jeweils 50 mg/h) alle 30 Minuten bis maximal 400 mg/h gesteigert werden.
   8. Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen:
      Je nach Chemotherapieprotokoll beträgt das Zyklusintervall 3 (z.B. CHOP) bzw. 4 (z.B. FCM) Wochen. Vom CHOP-Protokoll werden in der Regel sechs (bei nachfolgender Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation), sonst maximal acht Zyklen und vom FCM-Protokoll in der Regel vier Zyklen verabreicht.
   9. Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
      Falls es unter Chemoimmuntherapie zu einem Lymphomprogress kommt, sollte die Behandlung aufgrund unzureichender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen werden und gegebenenfalls auf ein anderes Therapieprotokoll umgestellt werden. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab in der Erstlinie nach R-CHOP wird bis zum Lymphomprogress fortgesetzt.
   10. Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
       Es wird auf die Fachinformation verwiesen. Es sind die gleichen Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zu erwarten wie bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, follikulären Lymphomen oder CD20-positiven, diffusen, großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen.
       Bei Rituximaberhaltungstherapie besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Patienten sollten engmaschig überwacht werden und bei Fieber oder anderen Symptomen, die auf eine beginnende Infektion hinweisen, umgehend und sorgfältig untersucht werden, um eine Infektion gegebenenfalls frühzeitig sichern und behandeln zu können.
       Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.
   11. Weitere Besonderheiten:
       Keine Angaben
   12. Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer:
       Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Rituximabhaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
       AASTON HEALTHCARE GmbH, ACA Müller ADAG Pharma AG, adjupharm GmbH, axicorp Pharma B.V., Haemato PHARM GmbH, kohlpharma GmbH, Lunapharm Deutschland GmbH, MEDICOPHARM AG, Orifarm GmbH, propharmed GmbH und Roche Registration Ltd.
       Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Rituximabhaltigen Arzneimittel der Abacus Medicine A/S, Cancernova GmbH, Canoma Pharma GmbH, CC Pharma GmbH, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH, European Pharma B.V. und EURO RX Arzneimittel GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL:
   entfällt.

Teil B
Wirkstoffe, die in zulassungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) nicht verordnungsfähig sind

I. unbesetzt

II. Inhalatives Interleukin-2 (Proleukin®) zur Therapie des Nierenzellkarzinoms

III. Interleukin-2 in der systemischen Anwendung beim metastasierten malignen Melanom

IV. Gemcitabin in der Monotherapie beim Mammakarzinom der Frau

V. Octreotid beim hepatozellulären Karzinom

VI. Amantadin bei der Multiplen Sklerose zur Behandlung der Fatigue

VII. Valproinsäure für die Migräneprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen

VIII. Dapson in der Monotherapie zur Behandlung der Pneumocystis carinii

IX. Aldesleukin (auch als Adjuvans) bei HIV/AIDS

X. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei HIV/AIDS im Erwachsenenalter (auch als Adjuvans)

XI. Doxorubicin bei Gliomrezidiv

XII. Etoposid bei (Weichteil-)Sarkomen des Erwachsenen in Kombination mit Carboplatin

XIII. Liposomales Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF a, Chlorambucil)

XIV. Atovaquon + Pyrimethamin zur Prophylaxe der Toxoplasmose-Enzephalitis

XV. Venlafaxin bei neuropathischen Schmerzen.

.

Teil A ^{14 15 15a 15b 15c 16}
Hinweise zur Austauschbarkeit von Darreichungsformen (aut idem) gemäß § 129 Absatz 1a Satz 1 SGB V

Die nach der Liste der Standard Terms des European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) bezeichneten Darreichungsformen sind nach den in dieser Anlage zusammengestellten Hinweisen im Sinne des § 129 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1 SGB V in Verbindung mit § 4 Absatz 1d) zweiter Spiegelstrich des Rahmenvertrags über die Arzneimittelversorgung nach § 129 Absatz 2 SGB V austauschbar.

Weitere, in der Anlage nicht aufgeführte Bezeichnungen von Darreichungsformen sind von dieser Regelung erfasst, soweit sie den definitorischen Voraussetzungen der in der Anlage aufgefiihrten Standard Terms entsprechen.

Teil B ¹⁴

Von der Ersetzung durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ausgeschlossene Arzneimittel gemäß § 129 Absatz 1a Satz 2 SGB V Arzneimittel, die einen in der Anlage gelisteten Wirkstoff in einer der aufgeführten Darreichungsformen enthalten, dürfen nicht gemäß § 129 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1b SGB V in Verbindung mit dem Rahmenvertrag nach § 129 Absatz 2 SGB V durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ersetzt werden.

Weitere, in der Anlage nicht aufgeführte Bezeichnungen von Darreichungsformen sind von dieser Regelung erfasst, soweit sie den definitorischen Voraussetzungen der in der Anlage aufgeführten Standard Terms entsprechen.

.

Weitere Regelungen zur wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ
Beschluss vom: 15.06.2004
In Kraft getreten am: 01.12.2004
BAnz. 2004, Nr. 227, S. 23.489

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ

1. Wirkstoffe und Indikationen

Die Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-(DHP)-Typ umfassen zahlreiche Präparate, die folgende Wirkstoffe enthalten: Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nisoldipin und Nitrendipin. Dieser Hinweis bezieht sich auf die klinisch bedeutsamsten Indikationen:

1. chronisch stabile Angina pectoris
2. essenzielle arterielle Hypertonie

2. Zusammenfassende Bewertung

Es konnte bisher nicht nachgewiesen werden, dass durch die Behandlung der arteriellen Hypertonie mit Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ die Gesamtmortalität eindeutig gesenkt wird. Auch für Angina pectoris kann aufgrund der fehlenden Daten über den Einfluss der Dihydropyridine auf klinisch relevante Endpunkte (Infarktrate, Mortalität) keine Aussage gemacht werden. Es liegen keine ausreichenden Belege vor, die zeigen, dass einer dieser Wirkstoffe aufgrund von pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften hinsichtlich seines pharmakologischtherapeutischen Stellenwertes in der Behandlung der arteriellen Hypertonie und Angina pectoris gesondert zu beurteilen wäre. Dies betrifft auch das Nebenwirkungs- und Interaktionsprofil dieser Wirkstoffe. In diesem Fall können Therapiekosten bei der Auswahl der Wirkstoffe die therapeutische Entscheidung beeinflussen.

3. Kostendarstellung

Die unten folgenden Therapiekosten wurden berechnet auf der Grundlage der Packungsgröße N3 und unter Berücksichtigung der in der Tabelle angegebenen adäquaten Dosierungsschemata. Aufgrund der hohen Anzahl verschiedener Darreichungsformen, Stärken und Packungsgrößen konnten nicht alle Präparate berücksichtigt werden. Die Tagesdosen wurden auf der Basis der Erhaltungsdosen für die Behandlung der essentiellen Hypertonie rmittelt.

Preise lt. Lauertaxe, Stand 15. August 2004

4. Wirkungsweise

Calciumantagonisten vom DHP-Typ hemmen den Einstrom von Calciumionen in die Zelle der glatten Gefäßmuskulatur und des Myokardes und bewirken dadurch eine periphere Gefäßdilatation. Dies resultiert in einer Blutdrucksenkung und einer Steigerung des koronaren Blutflusses.

5. Wirksamkeit und therapeutischer Nutzung

5.1 Essentielle arterielle Hypertonie

Bei sämtlichen Antihypertensiva, auch bei Dihydropyridinen, ist von einer vergleichbaren antihypertensiven Wirkung auszugehen. So ist auch innerhalb der Gruppe der Dihydropyridine nicht mit relevanten Unterschieden bezüglich der blutdrucksenkenden Potenz zu rechnen. Insgesamt ist bei äquivalenter Dosierung eine gleichermaßen blutdrucksenkende Wirkung aller Dihydropyridine in zahlreichen Studien nachgewiesen.

Zur Wirksamkeit hinsichtlich prognostischer Kriterien (kardiovaskuläre Morbidität/ Mortalität) gibt es keine direkten Vergleiche zwischen Wirkstoffen aus der Gruppe der Dihydropyridine. Berücksichtigt man die generelle Datenlage, so liegen nur für drei Wirkstoffe aussagekräftige Morbiditäts-/Mortalitätsstudien vor: Nifedipin-GITS, Nitrendipin, Amlodipin

• In ALLHAT-Studie beeinflusst Amlodipin im Vergleich zu Lisinopril und Chlorthalidon gleich häufig tödliche koronare Ereignisse und nicht tödliche Myokardinfarkte, führt jedoch häufiger zu Herzinsuffizienz und gegenüber den Vergleichssubstanzen häufiger zu kardiovaskulären Endpunkten.
• Mit retardiertem Nifedipin mit spezieller Galenik (Nifedipin-GITS) konnten im Vergleich zu einem Kombinationsdiuretikum (Hydrochlorothiazid + Amilorid) in der INSIGHT-Studie nur die Nichtunterlegenheit bei kardiovaskulären Endpunkten erkannt werden, jedoch traten unter Nifedipin GITS häufiger eine Herzinsuffizienz und eine Verschlechterung der Angina pectoris auf.

In der SYST-EUR-Studie senkt Nitrendipin im Placebovergleich die Insultrate bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie.

Für die übrigen Dihydropyridine liegen entweder keine bzw. methodisch ungenügende Studien vor oder wurden keine Studien durchgeführt, die eine Bewertung des klinischen Nutzens eines einzelnen Wirkstoffes erlauben.

Arterielle Hypertonie - Zusammenfassung

Hinsichtlich ihrer blutdrucksenkenden Wirkung, die aber nur einen Surrogatparameter für klinisch relevante Ereignisse darstellt, sind die einzelnen Dihydropyridine untereinander vergleichbar. In Bezug auf einzelne klinisch relevante Endpunkte (z.B. Herzinsuffizienz) sind Dihydropyridine im Vergleich zu anderen Wirkstoffklassen (insbesondere niedrigdosierte Thiaziddiuretika) nach derzeitiger Datenlage unterlegen. Durch keine Studie konnte bisher nachgewiesen werden, dass durch Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ die Gesamtmortalität eindeutig gesenkt wurde. Deshalb können Dihydropyridine als Therapie der Wahl nicht empfohlen werden.

Innerhalb der Klasse der Dihydropyridine lassen sich keine relevanten Unterschiede durch Studiendaten belegen, ausgenommen nichtretardiertes Nifedipin, das aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften klinisch relevante Nachteile hat und für welches keine Morbiditäts/Mortalitätsstudien vorliegen.

5.2 Chronisch stabile Angina pectoris

In diesem Indikationsgebiet sind folgende Dihydropyridine zugelassen: Nisoldipin, retardiertes Nifedipin, Nicardipin, Amlodipin.

Zwei Ziele einer medikamentösen Behandlung der Angina pectoris werden angestrebt:

• Antianginöse Wirkung
• Prognostische Auswirkungen (Herzinfarktrate, Mortalität)

Zur antianginösen Wirksamkeit wurden zahlreiche plazebokontrollierte Studien mit Nifedipin, Nicardipin und Nisoldipin durchgeführt, in denen eine Verbesserung der Belastungskapazität, der Zeit bis zum Auftreten eines Angina pectoris-Anfalls oder einer ST-Streckensenkung im Belastungstest sowie der Häufigkeit von Angina pectoris-Anfällen oder des Verbrauchs von kurzwirkenden Nitraten gezeigt werden konnte. Jedoch war

das Studiendesign oft ungenügend (sequentielles Design, Crossoverdesign), oder die Verbesserungen der Zielvariablen waren von fraglicher klinischer Relevanz. Bei den verumkontrollierten Studien zeigte sich keine signifikant bessere Wirkung eines Dihydropyridins gegenüber einer der Vergleichssubstanzen. Aus mehreren Studien geht hervor, dass durch die Kombination eines Dihydropyridinpräparates mit einem Betablocker die Wirksamkeit gegenüber einer Monotherapie verbessert werden konnte.

Zwei klinische Studien, in denen Amlodipin mit Felodipin ER bzw. Nifedipin retard bei Patienten mit Angina pectoris verglichen wurden, erbrachten keine Überlegenheit hinsichtlich der Wirksamkeit von Amlodipin gegenüber anderen Dihydropyridinen.

Valide Studien zur Prüfung der prognostischen Auswirkungen von Dihydropyridinen bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris liegen nicht vor.

Angina pectoris - Zusammenfassung

Aufgrund der nicht immer validen und reproduzierbaren Einschlusskriterien ergibt sich aus den placebokontrollierten Studien nur ein relativer Beweis für eine antianginöse Wirksamkeit der Dihydropyridine.

Bei den referenzkontrollierten Studien ergab sich keine statistisch signifikante Überlegenheit eines Dihydropyridins gegenüber Vergleichssubstanzen. Durch Zugabe von Dihydropyridinen zu Betablockern lässt sich allerdings die antianginöse Wirkung verbessern. Unterschiede zwischen einzelnen Dihydropyridinen hinsichtlich der antianginösen Potenz sind aus der Datenlage nicht abzuleiten. Die Bevorzugung einzelner Wirkstoffe ist daher nicht begründbar.

Über den Einfluss der Dihydropyridine auf klinisch wichtige Endpunkte (Infarktrate, Mortalität) kann aufgrund der fehlenden Daten keine Aussage gemacht werden. Sie gelten daher prinzipiell als Mittel der zweiten Wahl hinter Betarezeptorenblocker, für die derartige Morbiditäts-/Mortalitätsdaten vorliegen.

6. Besonderheiten der Pharmakokinetik

Calciumantagonisten vom DHP-Typ unterliegen einer hohen präsystemischen Elimination (first pass -Effekt) in der Leber und besitzen dadurch eine niedrige orale Bioverfügbarkeit. Die kürzeste Eliminationshalbwertzeit hat unretardiertes Nifedipin (2,5±1,3 h), die längste Amlodipin (39±8 h). Während die kurze Halbwertszeit von unretardiertem Nifedipin zu klinisch relevanten Nachteilen gegenüber den anderen Dihydropyridinen führt (Reflextachykardie mit erhöhtem myocardialem Sauerstoffverbrauch), sind die kinetischen Unterschiede der übrigen Dihydropyridne und von Nifedipin mit retardierter Kinetik vermutlich ohne relevante Bedeutung in der Therapie.

7. Neben- und Wechselwirkungen, Kontraindikation

Die häufigsten vaskulären Nebenwirkungen aller Dihydropyridine sind Kopfschmerz, periphere Ödeme, Wärmegefühl, Flush. Selten kommt es zur reversiblen Gingivahyperplasie. Die möglichen proischämischen Komplikationen aufgrund der Vasodilatation und Reflextachycardie schließen die Anwendung der Dihydropyridine bei instabiler Angina pectoris sowie nach Myokardinfarkt innerhalb der ersten vier bis acht Wochen aus. Auch Herzinsuffizienz gilt aufgrund der negativ inotropen Wirkung der Dihydropyridine als relative Kontraindikation. Da die Dihydropyridine zu Substraten des Cytochrom P450 3A4-Systems gehören, kann die gleichzeitige Anwendung von Enzyminduktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) bzw. Enzymhemmern (Azolantimykotika, Proteasehemmer, Erythromycin, Grapefruitsaft) zu Wechselwirkungen führen. Ausführlichere Angaben sind den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

8. Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund der beim Tier aufgetretenen Teratogenität sind die Dihydropyridine in der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert. Beim Menschen gibt es jedoch zur Zeit keine Hinweise auf eine erhebliche teratogene Potenz. Die bisher größte kontrollierte Studie an etwa 200 mit Nifedipin oder Verapamil behandelten Schwangeren lieferte keine erhöhte Fehlbildungsrate. Eine versehentliche Einnahme eines Calciumantagonisten in der Frühschwangerschaft rechtfertigt deshalb keinen Schwangerschaftsabbruch. Die Dihydropyridine gehen in die Muttermilch über und sind in der Stillzeit kontraindiziert. Für andere Dihydropyridine liegen keine Erfahrungen vor.

Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Beschluss vom: 04.09.2003
In Kraft getreten am: 07.01.2004
BAnz. 2004, Nr. 2, S. 67

Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Die zugelassenen Indikationen sind in den jeweiligen Fachinformationen aufgeführt.

• Insgesamt ist die Wirksamkeit aller Protonenpumpeninhibitoren in den zugelassenen Indikationen (s. o.) gut nachgewiesen, wobei für Omeprazol die umfangreichsten Daten vorliegen. Insofern kann der Arzt das preisgünstigste Präparat einsetzen.
• Es gibt keinen Beleg dafür, dass die in Deutschland verfügbaren Omeprazol-Generika eine gegenüber dem Originalpräparat mindere Wirksamkeit bzw. Qualität aufweisen. Der Zulassungsstatus für einzelne Indikationen unterscheidet sich bei den Generika teilweise vom Originalpräparat und sollte beachtet werden.
• Auch für (klinisch bedeutsame) Wirksamkeitsunterschiede zwischen den einzelnen PPI findet sich kein hinreichender Nachweis. Beim Esomeprazol handelt es sich wie beim razemischen Omeprazol um ein inaktives prodrug beide werden in vivo in das identische, pharmakologisch aktive Sulfenamid umgewandelt.
• Zwischen den einzelnen Substanzen bestehen auch hinsichtlich der Nebenwirkungen oder klinisch relevanten Interaktionen nur geringe Unterschiede.
• Bei der Refluxkrankheit ist zwischen gastroösophagealen Refluxbeschwerden (symptomatische Therapie) und einer gastroösphagealen (endoskopisch nachgewiesenen) Refluxkrankheit zu differenzieren. Im Rahmen einer rationalen wie auch wirtschaftlichen Verordnungsweise sollten Refluxbeschwerden mit negativem endoskopischen Befund jedoch nicht routinemäßig mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden. Nur gelegentlich auftretende oder leichtere Refluxbeschwerden ohne endoskopische Zeichen können meist mit einem Antazidum bzw. probatorisch mit einem H₂-Antagonisten therapiert werden.

* Herangezogen wurden die jeweils adäquaten Packungsgrößen N3

Häufig kann bei säurebedingten Erkrankungen ein therapeutischer Erfolg mit Einsatz eines H₂-Antagonisten erzielt werden, z.B.:

Stand Lauertaxe 1. Mai 2003

Die derzeit auf dem Markt befindlichen fünf Protonenpumpeninhibitoren Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol und Rabeprazol sind chemisch Benzimidazol-Derivate und sämtlich Prodrugs mit identischer pharmakologischer Wirkung. Nach Resorption im Dünndarm und Aufnahme über die Blutbahn in die Parietalzelle des Magens hemmen deren aktive Metabolite (Sulfenamidderivate) die Protonenpumpe (H+/K+-ATPase) durch kovalente Bindung irreversibel und bewirken dadurch einen Anstieg des intragastralen pH. Diese Wirkung der PPI korreliert mit der Fläche unter der Plasmaspiegelkurve. Erst nach 2-3 Tagen erreicht die säurehemmende Wirkung ihr Maximum, sie hält nach Absetzen noch über einige Tage an. Die Eliminationshalbwertszeit liegt, je nach Substanz, bei ca. 40 Minuten bis 2 Stunden.

Auch die Metabolisierungswege in der Leber unterscheiden sich nicht grundsätzlich: der Hauptabbauweg geht über das Cytochrom P-450 Isoenzym CYP2C19 und ein Nebenweg über CYP3A4.

Aufgrund ihrer - jeweils etwas unterschiedlichen - Affinität zum Cytochrom P-450-Enzym sind die PPI prinzipiell in der Lage, durch Interaktion die Elimination anderer Substanzen zu hemmen. Mögliche, klinisch relevante Wechselwirkungen sind für Omeprazol, der ältesten und am besten untersuchten Substanz, z.B. mit Diazepam, Carbamazepin, Moclobemid, Nifedipin, Proguanil und Phenytoin bekannt, können aber auch für Pantoprazol, das als PPI mit geringem Interaktionspotential gilt, nicht grundsätzlich ausgeschlossen werden.

Refluxösophagitis:

Die Wirksamkeit der PPI bei der Therapie und Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis wurde in zahlreichen kontrollierten Studien, meist im Vergleich zu Omeprazol, untersucht.

Es zeigten sich vergleichbare Heilungsraten für alle Stadien der Refluxösophagitis: 20 mg/d Omeprazol versus 30 mg/d Lansoprazol führten bei etwa gleich vielen Patienten nach 4 -8 Wochen zur Abheilung der endoskopisch nachgewiesenen Ösophagitis. Mit Pantoprazol 40 mg/d und mit Rabeprazol 20 mg/d konnten ebenso hohe Heilungsraten wie mit Omeprazol 20 mg/d erzielt werden. Auch Esomeprazol 20 mg/d erwies sich in einer größeren Studie an 1960 Patienten vergleichbar wirksam wie Omeprazol in derselben Dosierung. Erst die Gabe der doppelten Dosis von Esomeprazol führte zu einem signifikant, klinisch jedoch fraglich relevant besseren Ergebnis.

Auch zur Rezidivprophylaxe nach abgeheilter Refluxösophagitis liegen entsprechende Studienergebnisse vor, die für Omeprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol ähnlich geringe jährliche Rückfallraten von etwa 5 % ausweisen. Zum Remissionserhalt nach abgeklungener Refluxösophagitis sind Dosisreduktionen mit einem in der Endstufe niedrig dosierten PPI oder mit einem H2-Antagonisten häufig sinnvoll (Stepdown-Strategie).

Ulcus duodeni:

Es liegen große, gut dokumentierte Studien vor, in denen jeweils Omeprazol mit Lansoprazol oder Pantoprazol bzw. Rabeprazol verglichen wurde. Die Abheilungsraten lagen zwischen 70 und 80 % nach 2 Wochen und über 90 % nach 4 bzw. 6 Wochen und waren zwischen den 4 Substanzen in der empfohlenen Dosierung nicht signifikant verschieden. Es finden sich in den genannten Studien auch keine relevanten Unterschiede in der symptomatischen Wirkung, desgleichen nicht in der Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Ulcus ventriculi:

In einer Vergleichsstudie zwischen 30 mg/d Lansoprazol und 20 mg/d Omeprazol führten beide Substanzen zu vergleichbaren Heilungsraten und zur Schmerzbefreiung. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich beim Vergleich von 40 mg/d Pantoprazol mit 20 mg/d Omeprazol. Hier war die Heilungsrate grenzwertig signifikant besser bei Pantoprazol (Per Protokoll Analyse) nach 4 Wochen, keinerlei Unterschiede fanden sich nach 8 Wochen. Die Wirkung hinsichtlich der Beschwerdebesserung war für beide Substanzen zu keinem Zeitpunkt unterschiedlich. Im Vergleich zwischen je 20 mg/d Rabeprazol und Omeprazol lag die Ulcusheilungsrate nach 6 Wochen bei 91 %. Auch für das Ulcus ventriculi lässt sich zusammenfassen, dass kein relevanter Unterschied zwischen den verschiedenen PPI in den Standarddosen bestehen.

Eradikation von Helicobacter pylori:

In der Eradikationstherapie des Helicobacter pylori ist die Kombination eines Protonenpumpeninhibitors mit zwei Antibiotika meist Amoxicillin, Clarithromycin oder Metronidazol - das Standardregime. In den neueren, gut dokumentierten Studien liegen die Eradikationsraten nach einer Behandlung über 7 bis 10 Tage um 90 %. Diese Eradikationszahlen lassen sich mit allen Protonenpumpeninhibitoren in Kombination mit Antibiotika erreichen, wenn sie in der 2-fachen Tagesdosis eingesetzt werden (s. Fachinformationen). In einer weiteren Studie erwies sich auch Rabeprazol in der Dosis von 2 x 10 mg/d als genauso wirksam. Keine Unterschiede in der Eradikationsrate fanden sich bei einem Vergleich von 40 mg/d Esomeprazol mit 40 mg/d Omeprazol.

Zollfinger-Ellison-Syndrom:

Bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom kann die Säurehypersekretion in der Langzeitbehandlung reduziert werden durch die Gabe von Omeprazol (20.120 mg/d) oder Lansoprazol (30.180 mg/d). Die Dosierung sollte jeweils individuell angepasst werden; ein Direktvergleich zwischen den Substanzen liegt nicht vor.

NSAR-induziertes Ulcus:

Eine Zulassung zur Therapie und Prophylaxe des NSAR-induzierten Ulcus liegt vor für verschiedene Omeprazolhaltige Präparate (20 mg) sowie zur Prophylaxe für Pantozol® bzw. Rifun® (20 mg) (Pantoprazol). Eine Prävention ist - eine sorgfältige Indikationsstellung vorausgesetzt nur zu erwägen für Patienten mit erhöhtem Risiko für NSAR-bedingte Komplikationen, z.B. Ulcusanamnese, zusätzliche systemische Kortikosteroidmedikation oder Antikoagulation.

Funktionelle Dyspepsie

Keiner der fünf PPI ist derzeit für diese Indikation zugelassen.

Einsatz bei Kindern

Einige Omeprazolhaltige Präparate haben eine Zulassung zur Behandlung der schweren Refluxösophagitis bei Kindern.

Schwangerschaft und Stillzeit

Während Schwangerschaft und Stillzeit dürfen PPI aufgrund fehlender Erkenntnisse über die Sicherheit ihrer Anwendung nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden. Rabeprazol ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Omeprazol-Generika

In Deutschland steht eine Reihe von Omeprazol-Generika zur Verfügung. Diese Generika haben die für ihre Zulassung erforderlichen pharmazeutischen Qualitätskriterien erfüllt. Untersuchungen, deren Ergebnisse auf eine mindere Qualität gegenüber dem Originalpräparat hinwiesen, wurden nicht im direkten Vergleich mit diesem durchgeführt, zudem wurden auch Generika aus anderen Ländern eingesetzt.

Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Protonenpumpeninhibitoren weitgehend ähnlich und umfasst insbesondere gastrointestinale Störungen (z.B. Durchfall, Erbrechen), Leberenzymanstieg, Hepatitis, allergische Hautreaktionen, Sehstörungen oder zentralnervöse Symptome wie Müdigkeit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen. Unter der Behandlung mit PPI steigen die Gastrin-Plasmaspiegel und damit das Risiko einer Hyperplasie der Enterochromaffinähnlichen Zellen an, bislang wurden Dys- oder Neoplasien jedoch nicht beobachtet. Vor der Behandlung mit einem PPI sollte ein Malignom des Ösophagus oder des Magens ausgeschlossen werden, da andernfalls entsprechende Symptome maskiert und eine Diagnose verzögert werden können.

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(Änderung vom 28.05.2009, BAnz. Nr. 109 vom 28.07.2009 S. 2587)

Diclofenac, Gruppe 1 in Stufe 1

(Änderung vom 16.07.2009, BAnz. Nr. 132 vom 04.09.2009 S. 3125)

In Anlage IX der Arzneimittel-Richtlinie wird in der Festbetragsgruppe "Paracetamol, Gruppe 1", in Stufe 1, die Gruppenbezeichnung "Paracetamol, Gruppe 1" im Rahmen einer formellen Änderung durch die Bezeichnung "Paracetamol, Gruppe 1B" ersetzt.

(Änderung vom 20.08.2009, BAnz. Nr. 157 vom 20.10.2009 S. 3579)

Bisphosphonate und Kombinationen von Bisphosphonaten mit Additiva, Gruppe 1 in Stufe 3

(Änderung vom 17.09.2009, BAnz. Nr. 170 vom 11.11.2009 S. 3849)

Paracetamol, Gruppe 1A in Stufe 1

(Änderung vom 25. Januar 2010, BAnz. Nr. 44 vom 19.03.2010 S. 1067)

Beta2-sympathomimetische Antiasthmatika, Gruppe 8 in Stufe 2

(Änderung vom 25. Januar 2010, BAnz. Nr. 44 vom 19.03.2010 S. 1068)

Mebeverin, Gruppe 1

Spironolacton, Gruppe 1

Antidepressiva, Gruppe 1

Neuroleptika, Gruppe 5

(Änderung vom 25. Januar 2010, BAnz. Nr. 44 vom 19.03.2010 S. 1069)

HMG-CoA-Reduktasehemmer, Gruppe 1

Selektive Serotonin-5HT1-Agonisten, Gruppe 1

ACE-Hemmer, Gruppe 1

Alpha-Rezeptorenblocker, Gruppe 1

Angiotensin-II-Antagonisten, Gruppe 1

Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp, Gruppe 1

Beta-Rezeptorenblocker, Gruppe 1

Beta-Rezeptorenblocker, Gruppe 3

Cefalosporine, Gruppe 2

Cefalosporine, Gruppe 3

Makrolide, neuere, Gruppe 1

Serotonin-5HT3-Antagonisten, Gruppe 1

Triazole, Gruppe 1

Bisphosphonate und Kombinationen von Bisphosphonaten mit Additive, Gruppe 1

Kombinationen von n mit Hydrochlorothiazid, Gruppe 1

Kombinationen von n mit weiteren Diuretika, Gruppe 1

Kombinationen von n mit Calciumkanalblockern, Gruppe 1

Kombinationen von Angiotensin-II-Antagonisten mit Hydrochlorothiazid, Gruppe 1

(Änderung vom 20.05.2010, BAnz. Nr. 100 vom 08.07.2010 S. 2364)

H1-Antagonisten, Gruppe 5B" in Stufe 3 wird wie folgt aktualisiert:

(Änderung vom 20.05.2010, BAnz. Nr. 100 vom 08.07.2010 S. 2364)

Nitrofurantoin, Gruppe 1

(Änderung vom 20.05.2010, BAnz. Nr. 101 vom 09.07.2010 S. 2388)

Mirtazapin, Gruppe 1

(Änderung vom 20.05.2010, BAnz. Nr. 101 vom 09.07.2010 S. 2388)

Ropinirol, Gruppe 1" in Stufe 1

(Änderung vom 20.05.2010, BAnz. Nr. 101 vom 09.07.2010 S. 2388)

Sertralin, Gruppe 1" in Stufe 1

(Änderung vom 16.09.2010, BAnz. Nr. 174 vom 17.11.2010 S. 3843)

Antianämika, andere Gruppe 1in Stufe 2

(Änderung vom 16.09.2010, BAnz. Nr. 174 vom 17.11.2010 S. 3843)

Ibuprofen, andere Gruppe 1B in Stufe 1

(Änderung vom 16.09.2010, BAnz. Nr. 177 vom 23.11.2010 S. 3911)

Trospiumchlorid, Gruppe 1 "in Stufe 1

(Änderung vom 16.09.2010, BAnz. Nr. 178 vom 24.11.2010 S. 3923)

Glucocorticoide, inhalativ, oral, Gruppe 1 in Stufe 2

(Änderung vom 16.09.2010, BAnz. Nr. 178 vom 24.11.2010 S. 3924) 

Benzodiazepinverwandte Mittel, Gruppe 1" in Stufe 2

(Änderung vom 21.10.2010, BAnz. Nr. 193 vom 21.12.2010 S. 4248) 

Glucocorticoide, inhalativ, nasal, Gruppe 1" in Stufe 2

(Änderung vom 21.10.2010, BAnz. Nr. 193 vom 21.12.2010 S. 4249) 

Kombinationen von Glucocorticoiden mit langwirksamen Beta2- Sympathomimetika, Gruppe 1 in Stufe 3

(Änderung vom 16.12.2010, BAnz. Nr. 18 vom 02.02.2011 S. 411)

Nystatin + Zinkoxid, Gruppe 1 in Stufe 1

(Änderung vom 20.01.2011, BAnz. Nr. 30 vom 23.02.2011 S. 746)

Bicalutamid, Gruppe 1" in Stufe 1, wird wie folgt neu gebildet:

(Änderung vom 17.02.2011, BAnz. Nr. 63 vom 21.04.2011 S. 1474)

Die Festbetragsgruppe wird um folgende "Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Gruppe 1" in Stufe 2 ergänzt:

(Änderung vom 14.04.2011, BAnz. Nr. 86 vom 08.06.2011 S. 2052)

Fluorchinolone, Gruppe 2 in Stufe 2

(Änderung vom 19.03.2015, BAnz AT 04.05.2015 B5)

Protonenpumpenhemmer, Gruppe 1 in Stufe 2

(Änderung vom 14.04.2011, BAnz. Nr. 86 vom 08.06.2011 S. 2053)

Antipsychotika, andere, Gruppe 1" in Stufe 2

(Änderung vom 19.05.2011, BAnz Nr. 104 vom 14.07.2011 S. 2501)

Testosteron-5-alpha-Reduktasehemmer, Gruppe 1 in Stufe 2

(Änderung vom 23.07.2010, BAnz. Nr. 118 vom 09.08.2011 S. 2796)

Venlafaxin, Gruppe 1 in Stufe 1

(Änderung vom 21.07.2010, BAnz. Nr. 136 vom 08.09.2011 S. 3165)

Lactulose, Gruppe 1

(Änderung vom 18.08.2011, BAnz. Nr. 154 vom 12.10.2011 S. 3510)

Alpha-Rezeptorenblocker, Gruppe 2 in Stufe 2

(Änderung vom 18.08.2011, BAnz. Nr. 154 vom 12.10.2011 S. 3510)

Topiramat, Gruppe 1 in Stufe 1

(Änderung vom 21.07.2012, eBAnz. vom 10.08.2012 B5)

Die Festbetragsgruppe "Mesalazin, Gruppe 1" in Stufe 1 wird wie folgt neu gefasst:

(Änderung vom 17.01.2013, eBAnz. vom 03.04.2013 B3)

Die Festbetragsgruppe "HMG-CoA-Reduktasehemmer, Gruppe 1" in Stufe 2 wird wie folgt gefasst:

(Änderung vom 21.03.2013, eBAnz. vom 13.05.2013 B3)

Die Festbetragsgruppe "Beta2-sympathomimetische Antiasthmatika, Gruppe 6" in Stufe 2 wird wie folgt neu gefasst:

(Änderung vom 18.04.2013, eBAnz. vom 11.06.2013 B3)

Die Festbetragsgruppe "Kombinationen von ACE-Hemmern mit Calciumkanalblockern, Gruppe 1" in Stufe 3 wie folgt gefasst:

(Änderung vom 18.07.2013, eBAnz. vom 02.09.2013 B2)

Die Festbetragsgruppe "Beta2-Sympathomimetika, inhalativ oral, Gruppe 1" in Stufe 2 wie folgt neu gefasst:

(Änderung vom 18.07.2013, eBAnz. vom 02.09.2013 B3)

Die Festbetragsgruppe "Kombinationen von Glucocorticoiden mit langwirksamen Beta2-Sympatho-mimetika, Gruppe 1" in Stufe 3 wie folgt gefasst:

(Änderung vom 19.09.2013, eBAnz. vom 12.11.2013 B1)

Die Festbetragsgruppe "Benzodiazepin-verwandte Mittel, Gruppe 1" in Stufe 2 wie folgt gefasst:

(Änderung vom 19.12.2013, BAnz. AT vom 04.02.2014 B1)

Die Festbetragsgruppen "Anastrozol, Gruppe 1", "Exemestan, Gruppe 1" und "Letrozol, Gruppe 1" in Stufe 1 wird  eingefügt:

(Änderung vom 19.12.2013, BAnz. AT vom 04.02.2014 B2)

Die Festbetragsgruppe "Levetiracetam, Gruppe 1" in Stufe 1 wird eingefügt:

(Änderung vom 19.12.2013, BAnz. AT vom 04.02.2014 B3)

Die Festbetragsgruppe "Tolperison, Gruppe 1" in Stufe 1 wird eingefügt:

(Änderung vom 19.12.2013, BAnz. AT vom 06.02.2014 B1)

Die Festbetragsgruppe "Serotonin-5HT3-Antagonisten, Gruppe 1" in Stufe 2 wie folgt neu gefasst:

(Änderung vom 23.01.2014, BAnz. AT vom 24.02.2014 B2)

Festbetragsgruppenbildung Redaktionelle Anpassung der Bezeichnungen der Darreichungsformen an die "Standard Terms" im Rahmen der Festbetrags-Anpassung für 44 Festbetragsgruppen der Stufen 1, 2 und 3

(Änderung vom 20.02.2014, BAnz. AT vom 04.04.2014 B1)

Es werden einige Festbetragsgruppen neu gefasst.

(Änderung vom 20.03.2014, BAnz. AT vom 05.05.2014 B2)

Die Anlage IX wird um folgende Festbetragsgruppe "Hydromorphon, Gruppe 1" in Stufe 1 ergänzt:

(Änderung vom 22.05.2014, BAnz. AT vom 11.08.2014 B2)

Es wird die Festbetragsgruppe Pramipexol neu eingefügt.

(Änderung vom 17.07.2014, BAnz. AT vom 11.08.2014 B3)

Es wird die Festbetragsgruppe Beta2-Sympathomimetika neu gefasst.

(Änderung vom 17.07.2014, BAnz. AT vom 02.09.2014 B2)

Es wird die Festbetragsgruppe "Montelukast, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt.

(Änderung vom 21.08.2014, BAnz. AT vom 08.10.2014 B1)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Clopidogrel, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt.

(Änderung vom 18.09.2014, BAnz. AT vom 04.11.2014 B1)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Cabergolin, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt.

(Änderung vom 18.09.2014, BAnz. AT vom 04.11.2014 B2)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Cholinesterasehemmer, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt.

(Änderung vom 16.10.2014, BAnz. AT vom 27.11.2014 B3)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Paracetamol, Gruppe 1B" in Stufe 1 neu gefasst.

(Änderung vom 16.10.2014, BAnz. AT vom 27.11.2014 B4)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Venlafaxin, Gruppe 1" in Stufe 1 neu gefasst.

(Änderung vom 18.12.2014, BAnz. AT vom 03.02.2015 B2)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Acetylsalicylsäure und Kombinationen von Acetylsalicylsäure mit Antacida bzw. Puffersubstanzen" Gruppe 1 " in Stufe 3 wie folgt gefasst:

(Änderung vom 18.12.2014, BAnz. AT vom 05.02.2015 B3)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Kombinationen von Levothyroxin mit Jodid, Gruppe 1 " in Stufe 3 eingefügt.

(Änderung vom 22.01.2015, BAnz. AT vom 10.03.2015 B3)

Es wird folgende Festbetragsgruppe "Memantin, Gruppe 1 " in Stufe 1 eingefügt:.

(Änderung vom 19.03.2015, BAnz. AT vom 04.05.2015 B5)

Es wird die Festbetragsgruppe "Protonenpumpenhemmer, Gruppe 1 " in Stufe 2 neu gefasst.

(Änderung vom 19.03.2015, BAnz. AT vom 08.05.2015 B5)

Es wird die Festbetragsgruppe "Quetiapin, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt.

(Änderung vom 19.03.2015, BAnz. AT vom 08.05.2015 B6)

Es wird die Festbetragsgruppe "Riluzol, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt.

(Änderung vom 16.04.2015; BAnz. AT vom 28.05.2015 B1)

Es wird die Festbetragsgruppe "Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Gruppe 1 " in Stufe 2 neu gefasst.

(Änderung vom 15.10.2015; BAnz AT 02.12.2015 B2)

Es wird die Festbetragsgruppe "Urologische Spasmolytika, Gruppe 1" in Stufe 3 eingefügt.

(Änderung vom 17.12.2015; BAnz. AT vom 28.01.2016 B2)

Es wird die Festbetragsgruppe "Antipsychotika, andere, Gruppe 1" in Stufe 2 neu gefasst.

(Änderung vom 21.01.2016; BAnz. AT vom 07.03.2016 B3)

Es wird die Festbetragsgruppe "Triazole, Gruppe 1" in Stufe 2 neu gefasst.

(Änderung vom 18.02.2016; BAnz. AT vom 05.04.2016 B3)

Es werden einige Festbetragsgruppen neu gefasst.

(Änderung vom 18.02.2016; BAnz. AT vom 14.04.2016 B7)

Es wird die Festbetragsgruppen geändert..

(Änderung vom 18.02.2016; BAnz. AT vom 14.04.2016 B8)

Es wird die Festbetragsgruppe "Naftidrofuryl, Gruppe 1" in Stufe 1 neu gefasst.

(Änderung vom 18.02.2016; BAnz. AT vom 15.04.2016 B3)

Es wird die Festbetragsgruppe "Kombinationen von ACE-Hemmern mit Calciumkanalblockern, Gruppe 1" in Stufe 3 eine Zeile eingefügt.

(Änderung vom 18.02.2016; BAnz. AT vom 22.04.2016 B3)

Es werd einige Festbetragsgruppe neu gefasst.

(Änderung vom 17.03.2016; BAnz. AT vom 28.04.2016 B2)

Es wird die Festbetragsgruppe "Capecitabin, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt.

(Änderung vom 21.04.2016; BAnz. AT vom 01.06.2016 B2)

Es wird die Festbetragsgruppe Rivastigmin, Gruppe 1" in Stufe 1 eingefügt:.

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Festbetragsgruppen von Arzneimitteln, bei denen die Vergleichsgrößen nach dem in § 43 festgelegten Verfahren aktualisiert werden

Folgende Festbetragsgruppen werden nach dem in § 43 der Arzneimittel-Richtlinie festgelegten Verfahren aktualisiert:

Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 1 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO:

• Benzodiazepinverwandte Mittel, Gruppe 1
• Beta2-sympathomimetische Antiasthmatika, Gruppe 6
• Cholinesterasehemmer, Gruppe 1
• HMG-CoA-Reduktasehemmer, Gruppe 1
• Protonenpumpenhemmer, Gruppe 1
• Selektive Serotonin-5HT1-Agonisten, Gruppe 1
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Gruppe 1
• Testosteron-5-alpha-Reduktasehemmer, Gruppe

Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 2 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO:

• Gruppe 1
• Alpha-Rezeptorenblocker, Gruppe 1
• Alpha-Rezeptorenblocker, Gruppe 2
• Angiotensin-II-Antagonisten, Gruppe 1
• Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp, Gruppe 1
• Beta2-sympathomimetische Antiasthmatika, Gruppe 1
• Beta-Rezeptorenblocker, Gruppe 1
• Beta-Rezeptorenblocker, Gruppe 3
• Calcium-Antagonisten, Gruppe 1
• Glucocorticoide, inhalativ, nasal, Gruppe 1
• Glucocorticoide, inhalativ, oral, Gruppe 1
• H1-Antagonisten, weitere Antihistaminika, Gruppe 5A
• Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 2
• Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 9
• Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 10
• Urologische Spasmolytika, Gruppe 1

Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 3 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO:

• Cefalosporine, Gruppe 1
• Cefalosporine, Gruppe 2
• Cefalosporine, Gruppe 3
• Fluorchinolone, Gruppe 1
• Fluorchinolone, Gruppe 2
• Heparine, niedermolekular, Gruppe 1
• Makrolide, neuere, Gruppe 1
• Serotonin-5HT3-Antagonisten, Gruppe 1
• Triazole, Gruppe 1

Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 4 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO:

• Antianämika, andere, Gruppe 1
• Bisphosphonate und Kombinationen von Bisposphonaten mit Additiva, Gruppe 1

Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermitstlung nach § 5 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO:

• Kombinationen von n mit Hydrochlorothiazid, Gruppe 1
• Kombinationen von n mit weiteren Diuretika, Gruppe 1
• Kombinationen von n mit Calciumkanalblockern, Gruppe 1
• Kombinationen von Angiotensin-Il-Antagonisten mit Hydrochlorothiazid, Gruppe 1
• Kombinationen von Beta-Rezeptorenblockern, nicht selektiv, mit weiteren Diuretika, Gruppe 1
• Kombinationen von Levothyroxin mit Jodid, Gruppe 1

Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 6 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO

• Kombinationen von Glucocorticoiden mit langwirksamen Beta2-Sympathomimetika, Gruppe 1

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Besondere Arzneimittel

Bosentan (z.B. Tracleer®)
Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009
In Kraft getreten am: BAnz. 48, S. 1.147, vom 27. März 2009

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO-/ NYHA-Klasse III bei:

• primärer (idiopathischer und familiärer) PAH
• sekundärer PAH in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
• PAH in Assoziation mit kongenitalen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie.

Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden ebenso bei Patienten mit PAH der funktionellen WHO- /NYHA-Klasse II gezeigt.

Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Beschwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Für Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) werden in der Literatur Messwerte wie beispielsweise ein systolischer PAP > 50 mmHg und ein mittlerer PAP > 35 mmHg angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck.

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO₂ < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm^-5 angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck.

Es liegen keine Studien vor, die eine günstige Auswirkung für eine Bosentan-Behandlung auf das Überleben von Patienten untersucht haben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 12 Jahren wurde bisher noch nicht hinreichend untersucht. Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Der Zulassung lagen zwei randomisierte doppelblinde, multizentrische placebokontrollierte Studien zugrunde, durchgeführt bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352, BREATHE-1) erwachsenen Patienten mit PAH mit funktioneller WHO-/NYHA-Klasse 111-IV (idiopathische/familiäre PAH oder PAH überwiegend in Assoziation mit Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg (in AC-052-351) und zweimal täglich 125 mg und 250 mg (in AC-052-352) untersucht.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) nach 12 Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die placebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 m (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (BREATHE-5) wurden Patienten in der funktionellen WHO-/NYHAKlasse III mit PAH in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern und mit Eisenmenger-Physiologie 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, dann weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg Bosentan (n = 37) oder Placebo (n = 17) behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie bestand darin zu zeigen, dass Bosentan die bestehende

Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentangruppe um 1,0 % (95 % KI: - 0,7 % bis 2,8 %) im Vergleich zur Placebogruppe, was zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht negativ beeinflusste. In der Bosentangruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittleren pulmonalen vaskulären Widerstandes (am ausgeprägtesten war dieser Effekt in der Subgruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialen Shunt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere placebokorrigierte Steigerung der 6-MWD 53 m (p = 0,0079), was eine Verbesserung der Belastbarkeit widerspiegelt.

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen placebokontrollierten Studie (AC-052-364; EARLY) erhielten 185 Patienten mit PAH der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II (6-MWD bei Studienbeginn im Mittel 435 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, anschließend 6 Monate zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Placebo (n = 92). Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren hinsichtlich der PAH entweder nicht therapiert (n = 156) oder stabil auf Sildenafil eingestellt (n = 29). Gemeinsame primäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des pulmonalen vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo.

Im 6-MWD zeigte sich unter Placebo eine Verschlechterung von im Mittel 8 m (SD 79) und Verbesserung von 11 m (SD 74) unter Bosentan; Behandlungseffekt 19 m (95 % KI: -4 bis 42; p = 0,0758). Die Veränderung des pulmonal vaskulären Widerstandes lag im Mittel unter Placebo bei 128 dyn *s* cm^-5(SD 465) und unter Bosenten bei -69 dyn *s* cm-5 (SD 475), Behandlungseffekt von -22,6 % (95 % KI: -34 bis -10; p < 0,0001).

Während des 6-monatigen doppelblinden Studienzeitraumes trat in jeder Behandlungsgruppe nur ein Todesfall auf, daher können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des Überlebens gezogen werden.

Bei Kindern mit PAH wurde Bosentan in einer offenen, nicht kontrollierten Studie untersucht (AC-052-356, BREATHE-2): 10 Patienten mit idiopathischer/familiärer PAH, 9 Patienten mit PAH aufgrund angeborener Herzfehler. Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgruppen eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert, der Altersbereich betrug 3 bis 15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder funktionellen Schweregrad WHO-/NYHA-Klasse II (n = 15 Patienten, 79 %) oder Klasse III (n = 4 Patienten, 21 %). Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 1/min/m² an, der mittlere pulmonal arterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefäßwiderstand um 389 dyn *s* cm^-5 ab. Die Veränderungen der Belastungstest-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.

Dosierung: Gemäß Fachinformation sollte die Behandlung mit Bosentan mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.

Einige Patienten, die nicht ausreichend auf die Bosentandosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird.

Das folgende Dosierungsschema wurde in der Studie AC-052-356 (BREATHE-3) angewendet:

gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Dezember 2008)

• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin Schwerpunkt Kinderkardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Kinderheilkunde Schwerpunkt Kinderkardiologie

Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er

• mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und
• jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fortbildungen dokumentieren.

1. Fristen für die Abstimmung

2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag)

Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor?

3. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterverordnung/Folgeantrag)

4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie

[ ] Die Verordnung von Bosentanhaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Bosentanhaltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Bosentanhaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapiealternativen in der Begründung)

[ ] Die Verordnung von Bosentanhaltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen.

Begründung:

Hinweise:

5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Übersendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten

[ ] Positive Beurteilung

[ ] Negative Beurteilung

Iloprost zur Inhalation
(z.B. Ventavis)

Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009
In Kraft getreten am: BAnz. 48, S. 1.147, vom 27. März 2009

Behandlung von Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie im funktionellen Schweregrad NYHA III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Symptomatik.

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO₂ < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm^-5 angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck.

Eine signifikante Verlängerung des Überlebens oder der Lebensqualität ist nicht belegt. Patienten mit schwerer primärer pulmonaler Hypertonie des NYHA-Stadium IV profitieren nicht.

Die Zulassung beruht auf der präspezifizierten Subgruppenanalyse einer Hauptstudie. Unter Iloprost (n = 49) zeigte sich eine Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu Placebo (n = 46) von 52,1 m. Die Verbesserung in der Iloprostgruppe betrug 44,7 m und 7,4 m in der Placebogruppe.

Für Patienten mit sekundärer pulmonaler Hypertonie fanden sich keine signifikanten Ergebnisse.

Der Zulassung zugrunde lag eine Studie (randomisiert, doppelblind, multizentrisch, placebokontrolliert; RRA 02997) bei 203 Patienten mit stabiler pulmonaler Hypertonie (inhaliertes Iloprost: n = 101; Placebo: n = 102).

Inhaliertes Iloprost (oder Placebo) wurde zusätzlich zu der aktuellen Behandlung Patienten gegeben, welche die Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z.B. Calciumantagonisten), Diuretika, Sauerstofftherapie und Digitalis einschließen konnte, jedoch nicht PGI2 (Prostacyclin oder seine Analoga).

Von den Patienten hatten 108 eine primäre pulmonale Hypertonie, 95 eine sekundäre pulmonale Hypertonie, von denen 56 auf eine chronisch thromboembolische Erkrankung zurückzuführen waren, 34 auf Bindegewebserkrankungen beruhten (einschließlich CREST und Sklerodermie) und 4 mit der Einnahme von Appetitzüglern assoziiert waren. Die Ausgangswerte der 6-MWD spiegelten eine mittelschwere Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit wider: In der Iloprostgruppe war der Mittelwert 332 m (Median: 340 m) und in der Placebogruppe 315 m (Median: 321 m). Die mediane täglich inhalierte Dosis betrug in der Iloprostgruppe 30 μg (12,5 bis 45 μg/Tag).

Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Verbesserung der Gehstrecke bestimmt in der 6-MWD im Vergleich zum Ausgangswert in der Iloprost-Gesamtgruppe 22 m (mittlere Verschlechterung um 3,3 m in der Placebogruppe, ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte).

In der Iloprostgruppe verbesserte sich das NYHA-Stadium bei 26 % der Patienten (Placebo: 15 %; p = 0,032), blieb bei 67,7 % der Patienten unverändert (Placebo: 76 %) und verschlechterte sich bei 6,3% der Patienten (Placebo: 9 %).

Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 2,5 pg oder 5,0 pg inhaliertes Iloprost. 6-9 x 2,5 μ g oder 5,0 μ g täglich; Inhalation (= 6-9 x 1 Ampulle)

gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Dezember 2008)

• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie

Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er

• mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und
• jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fortbildungen dokumentieren.

1. Fristen für die Abstimmung

2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag)

Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor?

3. Abstimmung der behandelnder Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterverordnung/Folgeantrag)

4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie

[ ] Die Verordnung von Iloprosthaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Iloprosthaltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Iloprosthaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapiealternativen in der Begründung)

[ ] Die Verordnung von Iloprosthaltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen.

Begründung:

Weitere Hinweise:

5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Übersendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten

[ ] Positive Beurteilung

[ ] Negative Beurteilung

Sildenafil
(Sildenafil zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie z.B. Revatio®)
Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009
In Kraft getreten am: BAnz. 48, S. 1.147, vom 27. März 2009

Behandlung von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei

• primärer PAH
• pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit
  

Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Beschwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Für Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) werden in der Literatur Messwerte wie beispielsweise ein systolischer PAP > 50 mmHg und ein mittlerer PAP > 35 mmHg angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als: Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO₂ < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm^-5 angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck.

Der Einfluss von Sildenafil auf die Mortalität ist nicht bekannt.

Ursprünglich wurde Sildenafil nur für die Behandlung von Patienten der WHO-Funktionsklasse III zugelassen. Im Rahmen einer Neubewertung der Daten der beiden Studien, die zur Zulassung geführt haben, wurde die Zulassung für WHO-Funktionsklasse II beantragt und anschließend durch die EWA genehmigt.

Der Zulassung zugrunde lag eine Studie (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) bei 278 Patienten mit primärer PAH, PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und PAH nach chirurgischer Korrektur eines angeborenen Herzfehlers. Die Studienpopulation umfasste 68 (25 %) Männer und 209 (75 %) Frauen mit einem mittleren Alter von 49 Jahren (Altersbereich: 18 bis 81 Jahre) und einer 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) zwischen 100 und 450 m (Mittelwert 344 m) bei Studienbeginn. 175 Patienten (63 %) hatten eine Diagnose mit primärer pulmonaler Hypertonie, 84 (30 %) eine Diagnose mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und 18 (7 %) eine Diagnose mit PAH nach einer chirurgischen Korrektur eines angeborenen Herzfehlers. Die meisten Patienten gehörten bei Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II (107/277; 39 %) oder III (160/277; 58 %) und wiesen eine durchschnittliche 6-MWD von 378 m bzw. 326 m auf, weniger Patienten in die Funktionsklasse 1 (1/277; 0,4 %) oder IV (9/277; 3 %). Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion < 45 % oder mit linksventrikulärer Verkürzungsfraktion < 0,2 waren von einer Teilnahme ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-MWD in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Die relative Erhöhung der Gehstrecke gegenüber Placebo betrug 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) bzw. 50 m (p < 0,001) für Sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen den einzelnen Dosen von Sildenafil. Die Verbesserung der Gehstrecke war bereits nach 4 Wochen Behandlung eindeutig feststellbar und konnte auch über 8 und 12 Wochen aufrechterhalten werden.

Bei allen Dosierungen von Sildenafil zeigten die Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) im Vergleich zu denen mit Placebo. Die für Placebo berichtigten Behandlungseffekte betrugen 2,7 mmHg (p = 0,04) für dreimal täglich 20 mg Sildenafil. Es gab keinen Nachweis für einen Unterschied in der Wirkung zwischen Sildenafil 20 mg und den höheren geprüften Dosierungen. Die mittlere Veränderung für den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) gegenüber dem Ausgangswert betrug 122 dyn *s* cm^-5 mit dreimal täglich 20 mg Sildenafil. Nach 12 Wochen mit 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional größer (11,2 %) als die Reduktion für den systemischen Gefäßwiderstand (7,2 %).

Zusätzlich wurde eine Studie (randomisiert, placebokontrolliert, doppelblind) durchgeführt, in der 212 Patienten mit Primärer PAH sowie 55 Patienten mit einer PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit behandelt wurden. Die Patienten waren auf intravenös verabreichtes Epoprostenol (welches in Deutschland nicht zugelassen ist)  eingestellt.

Die meisten Patienten entfielen zu Studienbeginn auf die WHO-Funktionsklassen II (68/267; 26 %) und III (175/267; 66 %), weniger Patienten waren der Funktionsklasse 1 (3/267; 1 %) oder IV (16/267; 6 %) zugeordnet und bei einigen Patienten (5/267; 2 %) war die WHO-Funktionsklasse unbekannt.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-MWD in Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert. Mit Sildenafil zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Erhöhung der 6-MWD. Die mittlere placebokorrigierte Verlängerung der Gehstrecke unter Sildenafil betrug 26 m (95 % KI: 10,8 bis 41,2; p = 0,0009). Bei Patienten mit einer Gehstrecke von z 325 m zu Studienbeginn war der Behandlungseffekt 38,4 m zugunsten von Sildenafil; bei Patienten mit einer Gehstrecke von < 325 m zu Studienbeginn war der Behandlungseffekt 2,3 m zugunsten von Placebo. Bei Patienten mit Primärer PAH war der Behandlungseffekt 31,1 m im Vergleich zu 7,7 m bei Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit.

Im Vergleich zu Placebo wurde bei den Patienten unter Sildenafil eine statistisch signifikante Senkung des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) erreicht. Dabei war Sildenafil überlegen mit einer mittleren placebokorrigierten Senkung von 3,9 mmHg (95 % KI: - 5,7 bis 2,1; p = 0,0003).

Dosierung: dreimal 20 mg p.o. täglich (= 3 x 1 Filmtablette)

gemäß Lauer-Taxe (Stand 18. März 2010)

• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie

Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er

• mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und
• jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fortbildungen dokumentieren.

1. Fristen für die Abstimmung

2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag)

Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor?

3. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterverordnung/Folgeantrag)

4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie

[ ] Die Verordnung von Sildenafilhaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Sildenafilhaltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Sildenafilhaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapiealternativen in der Begründung)

[ ] Die Verordnung von Sildenafilhaltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen.

Begründung:

Weitere Hinweise:

5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Übersendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten

[ ] Positive Beurteilung

[ ] Negative Beurteilung

Sitaxentan
(z.B. ThelinTM)

Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009
In Kraft getreten am: BAnz. 48, S. 1.147, vom 27. März 2009

Behandlung von Patienten mit Pulmonalarterienhypertonie der Funktionsklasse III der Weltgesundheitsorganisation WHO zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit bei

• primärer pulmonaler Hypertonie
• pulmonaler Hypertonie mit assoziierter Bindegewebserkrankung.

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO₂ < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm^-5 angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck.

Es gibt keine Studien, die den Nutzen der Sitaxentan-Behandlung für das Überleben aufzeigen.

Zum Nachweis der Wirksamkeit wurden zwei randomisierte, multizentrische, doppelt verblindete, placebokontrollierte Studien durchgeführt. STRIDE-1, mit 178 Patienten, verglich über 12 Behandlungswochen hinweg 2 orale Thelin^TM-Dosen (100 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) mit einem Placebo. Die 18-wöchige Studie STRIDE-2, mit 246 Patienten, umfasste 4 Therapiearme: Placebo einmal täglich, Sitaxentan 50 mg einmal täglich, Thelin^TM` 100 mg einmal täglich und Open-Label-Bosentan zweimal täglich (einzelblinde [raterblinded] Wirksamkeitsstudie mit Verabreichung gemäß dem zugelassenen Beipackzettel).

Die Patienten litten an mäßig schwerer bis schwerer PAH (WHO-/NYHA-Funktionsklassen II-IV) aufgrund idiopathischer PAH (IPAH, auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), Bindegewebserkrankungen (CTD) oder angeborenen Herzerkrankungen (CHD).

Bei beiden Studien führte die Sitaxentan-Behandlung zu einer signifikanten Steigerung der körperlichen Belastbarkeit. Die placebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zur Grundlinie betrugen 35 m (p = 0,006; ANCOVA) bzw. 31 m (p < 0,05; ANCOVA).

Bei der Sitaxentan-Behandlung war eine Reduzierung der Symptome der PAH zu beobachten. Bei der STRIDE-1-Studie wurden 59 (33 %) der 178 Patienten bei Studienbeginn der NYHA-Funktionsklasse II (mittlere 6-MWD von 451 m) und 117 (66 %) der Funktionsklasse III (mittlere 6-MWD von 372 m) zugeordnet. Die Behandlung mit Sitaxentan führte bei 25 % der Patienten zu einer Netto-Verbesserung der NYHA-Funktionsklasse (Placebo 8 %; p < 0,05). Bei der STRIDE-2-Studie wurden 93 (38 %) der 246 Patienten bei Studienbeginn der NYHA-Funktionsklasse II (mittlere 6-MWD von 370 m) und 144 (59 %) der Funktionsklasse III (mittlere 6-MWD von 322 m) zugeordnet. Die Behandlung mit Sitaxentan führte bei 12 % der Patienten zu einer Netto-Verbesserung der WHO-Funktionsklasse (Placebo 3 %; p < 0,05).

Im Rahmen von STRIDE-1 wurden hämodynamische Parameter untersucht. Im Vergleich zur Placebobehandlung bewirkte Sitaxentan nach 12 Behandlungswochen eine Verbesserung (p < 0,05) des Herzindex um +0,3 L/min/m²(13 %), des pulmonalen Gefäßwiderstands um 221 dyn *s* cm^-5 (22 %) und des systemischen Gefäßwiderstandes um 276 dyn *s* cm^-5 (16 %). Die Senkung des mittleren Pulmonalarteriendrucks um 3 mmHg (6 %) war statistisch nicht signifikant.

In der Fachinformation wird ausgeführt, dass bei einigen Patienten, die bis zur 12. Woche nicht auf die Sitaxentan-Behandlung angesprochen hatten, bis zur 24. Woche ein Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden konnte.

Dosierung: einmal 100 mg p.o. täglich (= 1 x 1 Filmtablette)

gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Dezember 2008)

• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie
• Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie

Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er

• mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und
• jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fortbildungen dokumentieren.

1. Fristen für die Abstimmung

2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag)

Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor?

3. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterverordnung/Folgeantrag)

4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie

[ ] Die Verordnung von Sitaxentanhaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich (positive Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Sitaxentanhaltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung)

[ ] Die Verordnung von Sitaxentanhaltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich (negative Beurteilung); Angabe von wirtschaftlichen Therapiealternativen in der Begründung

[ ] Die Verordnung von Sitaxentanhaltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen.

Begründung:

Weitere Hinweise:

5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Übersendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten

Abkürzungen

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