umwelt-online: Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel- Richtlinie (AM- RL): (1)

Regelwerk, Lebensm.&Bedarfsgegenstände, AMG

Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel- Richtlinie (AM- RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Safinamid

Vom 5. November 2015
(BAnz AT 15.12.2015 B1)

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 5. November 2015 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel- Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 16. Juli 2015 (BAnz AT 07.12.2015 B2), wie folgt zu ändern:

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Safinamid wie folgt ergänzt:

Safinamid

Zugelassenes Anwendungsgebiet ¹:

Safinamid (Xadago^®) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson- Krankheit (PK) als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis Levodopa (L- Dopa) (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Parkinson- Arzneimitteln) bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen.

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Die zweckmäßige Vergleichstherapie für die Behandlung der idiopathischen Parkinson- Krankheit im mittleren bis späten Krankheitsstadium als Zusatztherapie bei Patienten mit Fluktuationen, die unter einer stabilen Dosierung von L- Dopa, alleine oder in Kombination mit weiteren Parkinsonmedikamenten, stehen, ist:
die Zusatztherapie mit:

einem Non- Ergot Dopaminagonisten
oder
einem Catechol-O-Methyltransferase (COMT)- Hemmer
oder
einem Monoamin-Oxidase (MAO)-B-Hemmer.

Es wird vorausgesetzt, dass Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylase- Hemmer gegeben wird.

Sollte unter Ausschöpfung aller medikamentösen Therapieoptionen die Symptomkontrolle insuffizient sein, ist eine tiefe Hirnstimulation in Erwägung zu ziehen.

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Safinamid gegenüber Entacapon ²:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Studienergebnisse nach Endpunkten:

Adjustierter indirekter Vergleich ³

Endpunktkategorie Endpunkt Studie	Intervention Safinamid bzw. Entacapon		Brückenkomparator Placebo		Gruppenunterschied RR [95 %-KI]; p-Wert
	N	Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patienten mit Ereignis n (%)
Mortalität
Gesamtmortalität
Es liegen keine verwertbaren Daten vor.

Endpunktkategorie Endpunkt Studie	Intervention Safinamid bzw. Entacapon			Brückenkomparator Placebo			Gruppenunterschied MD [95 %-KI]; p-Wert
Endpunktkategorie Endpunkt Studie	N ^a	Werte Studienbeginn MW (SD)	Änderung Studienende MW (SD)	N ^a	Werte Studienbeginn MW (SD)	Änderung Studienende MW (SD)	Gruppenunterschied MD [95 %-KI]; p-Wert
Morbidität
"on"-Zeit [ Stunden]
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	210	10,39 (2,14)	1,38 (2,41)	211	10,27 (2,26)	0,65 (2,43)	0,73 [0,16; 1,30] ^{b, d}; k. A.
Safinamid 100 mg	214	10,29 (2,34)	1,34 (2,38)	211	10,27 (2,26)	0,65 (2,43)	0,69 [0,13; 1,25]^b; k. A.
SETTLE	274	10,21 (2,20)	1,60 (2,34)	275	9,91 (2,19)	0,61 (2,33)	0,99 [0,60; 1,38] ^b; k. A.
Gesamt (Studien 016, SETTLE)							0,85 [0,57; 1,13] ^{b, c, e}; < 0,001
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	129	10,0 (2,6)	1,7 (2,6)	74	9,7 (2,8)	0,9 (3,3)	0,80 [- 0,08; 1,68] ^b; k. A.
NSG	77	9,3 (2,2)	1,4 (2,2) ^d	86	9,2 (2,5)	0,2 (2,6) ^d	1,20 [0,46; 1,94] ^b; k. A.
PSG	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
UK- IESG	80	9,5 (2,5)	1,3 (2,45) ^e	44	10,1 (2,8)	0,1 (2,85) ^e	1,20 [0,20; 2,20] ^b; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)							1,07 [0,58; 1,57] ^b; < 0,001^b
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f							- 0,22 [- 0,79; 0,35]; 0,448
"off"- Zeit [ Stunden]
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	210	5,10 (1,93)	- 1,38 (2,34)	211	5,31 (2,09)	- 0,71 (2,35)	- 0,67 [- 1,22; - 0,12] ^b; k. A.
Safinamid 100 mg	214	5,16 (2,14)	- 1,39 (2,31)	211	5,31 (2,09)	- 0,71 (2,35)	- 0,68 [- 1,22; - 0,14] ^b; k. A.
SETTLE	274	5,34 (1,97)	- 1,65 (2,32)	275	5,38 (2,01)	- 0,62 (2,32)	- 1,03 [- 1,42; - 0,64]; k. A.
Gesamt (Studien 016, SETTLE)							- 0,85 [- 1,13; - 0,58] ^{b, c}; < 0,001 ^{b, c}
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	129	6,2 (2,7)	- 1,6 (2,5)	74	6,7 (3,0)	- 0,9 (3,4)	- 0,70 [- 1,59; 0,19] ^b; k. A.
NSG	77	5,5 (2,2)	- 1,3 (2,20)	86	5,3 (2,4)	- 0,1 (2,45)	- 1,20 [- 1,91; - 0,49] ^b; k. A.
PSG	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
UK- IESG	80	7,0 (2,6)	- 1,1 (2,55)	44	6,9 (2,9)	- 0,3 (2,85)	- 0,80 [- 1,81; - 0,47] ^b; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)							- 0,96 [- 1,44; - 0,47] ^b; < 0,001 ^b
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f							0,11 [- 0,45; 0,67] ^b; 0,699 ^b

Endpunktkategorie Endpunkt Studie	Safinamid bzw. Entacapon			Placebo			Gruppenunterschied
Endpunktkategorie Endpunkt Studie	N^a	Werte Studienbeginn MW (SD)	Änderung Studienende MW (SD)	N ^a	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung Studienende MW (SD)	SMD [95 %-KI]; p-Wert
UPDRS Teil I ^g (Subskala: Kognitive Funktionen, Verhalten und Stimmung)
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	170	1,97 (1,51)	- 0,17 (1,23)	166	2,01 (1,55)	- 0,19 (1,23)	0,02 [- 0,20; 0,23]; 0,887
Safinamid 100 mg	167	2,04 (1,58)	- 0,26 (1,22)	166	2,01 (1,55)	- 0,19 (1,23)	- 0,06 [- 0,27; 0,16]; 0,520
SETTLE	274	k. A.	k. A.	275	k. A.	k. A.	k. A.
Gesamt (Studien 016, SETTLE)							- 0,02 [- 0,17; 0,13]; 0,81
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
NSG	77	1,8 (1,4)	0 (1,40)^d	75	2,0 (1,5)	0,2 (1,61)^d	- 0,13 [- 0,43; 0,17]; k. A.
PSG	90	1,3 (1,2)	- 0,2 (1,13)	92	1,5 (1,7)	0 (1,13)	- 0,18 [- 0,47; 0,11]; k. A.
UK- IESG	80	1,7 (1,9)	0,30 (2,07)^c	44	1,4 (1,6)	0,10 (1,65)^c	0,10 [- 0,27; 0,47]; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)							- 0,09 [- 0,27; 0,09]; 0,32
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f							0,07 [- 0,16; 0,30]; 0,551^b

Endpunktkategorie Endpunkt Studie	Safinamid bzw. Entacapon			Placebo			Gruppenunterschied
Endpunktkategorie Endpunkt Studie	N ^a	Werte Studienbeginn MW (SD)	Änderung Studienende MW (SD)	N^a	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung Studienende MW (SD)	SMD [95 %-KI]; p-Wert
UPDRS Teil II ^g (Subskala Aktivitäten des täglichen Lebens)
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	203	11,77 (5,66)	- 1,89 (4,33)	204	12,26 (5,92)	- 1,27 (4,37)	- 0,14 [- 0,34; 0,05]; 0,094
Safinamid 100 mg	208	12,10 (5,82)	- 2,27 (4,29)	204	12,26 (5,92)	- 1,27 (4,37)	- 0,24 [- 0,43; - 0,04]; 0,006
SETTLE	274	9,97 (5,54)	- 1,22 (3,73)	275	10,43 (6,29)	- 0,78 (3,74)	- 0,12 [- 0,28; 0,05]; 0,149
Gesamt (Studien 016, SETTLE)							- 0,16 [- 0,27; - 0,05]; 0,003
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	129	k. A.	- 1,1 (4,72)	74	k. A.	0,2 (4,72)	- 0,27 [- 0,56; 0,01]; k. A.
NSG	77	11,2 (5,0)	- 1,70 (5,21) ^d	75	11,0 (4,5)	- 0,40 (4,66) ^d	- 0,26 [- 0,58; 0,06]; k. A.
PSG	90	11,9 (6,2)	- 1,1 (3,25)	92	11,7 (6,7)	0 (3,25)	- 0,34 [- 0,63; - 0,04]; k. A.
UK- IESG	80	12,5 (5,7)	- 0,50 (5,65) ^e	44	13,7 (6,9)	- 1,10 (7,16) ^e	0,10 [- 0,27; 0,46]; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)							- 0,22 [- 0,39; - 0,05]; 0,01
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f							0,06 [- 0,14; 0,26]; 0,557 ^b
UPDRS Teil III ^g (Subskala Motorik)
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	203	27,27 (12,67)	- 6,63 (9,01)	204	28,74 (12,02)	- 4,87 (9,07)	- 0,20 [- 0,39; 0,00]; 0,022
Safinamid 100 mg	208	28,32 (13,30)	- 7,25 (8,91)	204	28,74 (12,02)	- 4,87 (9,07)	- 0,26 [- 0,46; - 0,07]; 0,002
SETTLE	274	22,26 (11,66)	- 3,52 (7,59)	275	23,05 (12,66)	- 1,70 (7,63)	- 0,24 [- 0,41; - 0,07]; 0,003
Gesamt (Studien 016, SETTLE)							- 0,23 [- 0,34; - 0,13]; < 0,001
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	129	k. A.	- 3,3 (9,03)	74	k. A.	- 0,1 (9,03)	- 0,35 [- 0,64; - 0,07]; k. A.
NSG	77	25,5 (13,1)	- 3,0 (13,46)^d	75	24,6 (12,3)	4,2 (12,50)^b	- 0,55 [- 0,88; - 0,23]; k. A.
PSG	90	22,0 (11,7)	- 2,4 (6,8)	92	22,6 (12,0)	0 (6,8)	- 0,35 [- 0,64; - 0,06]; k. A.
UK- IESG	80	24,3 (12,2)	- 4,5 (11,9) ^c	44	23,6 (12,6)	- 4,3 (12,6) ^c	- 0,02 [- 0,38; 0,35]; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)							- 0,33 [- 0,53; - 0,14]; < 0,001
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f							0,10 [- 0,11; 0,31]; 0,351
UPDRS Teil I - III ^g (UPDRS Gesamtscore der Teile I - III)
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	203	40,91 (17,96)	- 9,02 (12,46)	204	43,01 (16,79)	- 6,82 (12,55)	- 0,18 [- 0,37; 0,02]; 0,039
Safinamid 100 mg	208	42,46 (18,41)	- 10,24 (12,33)	204	43,01 (16,79)	- 6,82 (12,55)	- 0,28 [- 0,47; - 0,08]; 0,001
SETTLE	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
Gesamt (Studien 016, SETTLE)							- 0,23 [- 0,37; - 0,09]; 0,001
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
NSG	77	38,5 (16,8)	- 4,4 (17,27)	75	37,4 (15,8)	- 1,1 (16,21)	- 0,20 [- 0,51; 0,12]; k. A.
PSG	90	35,1 (15,9)	- 0,5 (8,5)	92	35,6 (17,2)	3,05 (8,5)	- 0,42 [- 0,71; - 0,12]; k. A.
UK- IESG	80	38,4 (17,3)	- 4,7 (17,15) ^c	57	38,7 (17,9)	- 5,5 (19,04) ^c	0,04 [- 0,32; 0,41]; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)			Heterogenität: Tau ² = 0,02; Chi ² = 3,72; df = 2; p = 0,16; I ² = 46 %
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f
016 vs. NSG							- 0,03 [- 0,38; 0,32]; 0,867 ^b
016 vs. PSG							0,19 [- 0,14; 0,52]; 0,259 ^b
016 vs. UK- IESG							- 0,27 [- 0,67; 0,13]; 0,186 ^b

Endpunktkategorie Endpunkt Studie	Safinamid bzw. Entacapon ^{2, 3}		Placebo ^{2, 3}		Gruppenunterschied RR [95 %-KI]; p-Wert
Endpunktkategorie Endpunkt Studie	N	Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patienten mit Ereignis n (%)	Gruppenunterschied RR [95 %-KI]; p-Wert
Nebenwirkungen
UE (ergänzend dargestellt)
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	223	147 (65,9)	222	152 (68,5)	k. A.
Safinamid 100 mg	224	147 (65,6)	222	152 (68,5)	k. A.
SETTLE	274	186 (67,9)	275	190 (69,1)	k. A.
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	197 ^k	170 (86,3)	104 ^k	77 (74,0)	k. A.
NSG	85	k. A.	86	k. A.	k. A.
PSG	103	100 (97,0)	102	97 (95,0)	k. A.
UK- IESG	115	105 (91,3)	57	48 (84,2)	k. A.
SUE
Es liegen keine verwertbaren Daten vor.
Abbruch wegen UE
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	223	11 (4,9)	222	11 (5,0)	0,92 [0,46; 1,84]; 0,610
Safinamid 100 mg	224	17 (7,6)	222	11 (5,0)	1,53 [0,73; 3,20]; 0,267 ^b
SETTLE	274	15 (5,5)	275	11 (4,0)	1,37 [0,64; 2,93] ^b; 0,533
Gesamt (Studien 016, SETTLE)					1,31 [0,79; 2,17]; 0,299 ^{b, l}
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	197 ^k	41 (20,8)	104 ^k	10 (9,6)	2,16 [1,13; 4,14]; k. A.
NSG	85	6 (7,1)	86	5 (5,8)	1,21 [0,39; 3,83]; k. A.
PSG	103	5 (4,9)	102	5 (4,9)	0,99 [0,30; 3,32]; k. A.
UK- IESG	115	k. A.	57	k. A.	k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)					1,68 [1,01; 2,80]; 0,05
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f					0,78 [0,38; 1,60] ^b; 0,494 ^b
Dyskinesien
Es liegen keine verwertbaren Daten vor.
Übelkeit
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	223	7 (3,1)	222	6 (2,7)	1,25 [0,51; 3,02]; 0,592
Safinamid 100 mg	224	8 (3,6)	222	6 (2,7)	1,17 [0,48; 2,84]; 0,724
SETTLE	274	16 (5,8)	275	15 (5,5)	1,10 [0,55; 2,21]; 0,840
Gesamt (Studien 016, SETTLE)					1,13 [0,65; 1,96]; 0,671^{b, n}
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	197 ^k	20 (10,2)	104 ^k	5 (4,8)	2,11 [0,82; 5,46]; k. A.
NSG	85	17 (20,0)	86	7 (8,1)	2,46 [1,07; 5,62]; k. A.
PSG	103	16 (15,5)	102	5 (4,9)	3,17 [1,21; 8,33]; k. A.
UK- IESG	115	17 (14,8)	57	5 (8,8)	1,69 [0,65; 4,34]; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)					2,30 [1,45; 3,64]; < 0,001
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f					0,49 ^b [0,24; 1,01]; 0,052 ^b
Diarrhoe
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	223	3 (1,3)	222	4 (1,8)	0,85 [0,27; 2,68]; 0,721
Safinamid 100 mg	224	0 (0,0)	222	4 (1,8)	0,31 [0,07; 1,34]; 0,033
SETTLE	274	7 (2,6)	275	7 (2,5)	0,85 [0,27; 2,67]; 0,993
Gesamt (Studien 016, SETTLE)					0,77 [0,32; 1,85]; 0,562 ^{b, o}
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	197 ^k	16 (8,1)	104 ^k	4 (3,8)	2,11 [0,72; 6,15]; k. A.
NSG	85	17 (20,0)	86	6 (7,0)	2,87 [1,19; 6,92]; k. A.
PSG	103	k. A.	102	k. A.	k. A.
UK- IESG	115	13 (11,3)	57	2 (3,5)	3,22 [0,75; 13,80]; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)					2,65 [1,43; 4,90]; 0,002
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f					0,29 [0,10; 0,85] ^b; 0,024 ^b
Erbrechen
Es liegen keine verwertbaren Daten vor.
Abdominalschmerz
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	223	4 (1,8)	222	1 (0,5)	2,16 [0,57; 8,21]; 0,141
Safinamid 100 mg	224	3 (1,3)	222	1 (0,5)	1,59 [0,37; 6,83]; 0,409
SETTLE	274	0 (0,0)	275	6 (2,2)	0,15 [0,02; 1,20]; 0,014
Gesamt (Studien 016, SETTLE)		Heterogenität: Tau ² = 0,89; Chi ² = 4,73; df = 2; p = 0,09; I ² = 58 %
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	197^k	11 (5,6)	104^k	5 (4,8)	1,16 [0,41; 3,25]; k. A.
NSG	85	9 (10,6)	86	5 (5,8)	1,82 [0,64; 5,21]; k. A.
PSG	103	k. A.	102	k. A.	k. A.
UK- IESG	115	6 (5,2)	57	3 (5,3)	0,99 [0,26; 3,82]; k. A.
Gesamt (Studien CSG, NSG, PSG, UK- IESG)					1,33 [0,70; 2,53]; 0,39
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon ^f
016 vs. Entacapon ^m					1,41 [0,44; 4,58]; 0,565^b
SETTLE vs. Entacapon					0,11 [0,01; 0,99]; 0,060^b
Obstipation
Studien mit Safinamid vs. Placebo
Studie 016
Safinamid 50 mg	223	7 (3,1)	222	5 (2,3)	1,28 [0,50; 3,24]; 0,536
Safinamid 100 mg	224	7 (3,1)	222	5 (2,3)	1,23 [0,50; 3,03]; 0,558
SETTLE	274	11 (4,0)	275	11 (4,0)	1,01 [0,43; 2,34]; 0,995
Gesamt (Studien 016, SETTLE)					1,16 [0,69; 1,93]; 0,58
Studien mit Entacapon vs. Placebo
CSG	197 ^k	11 (5,6)	104^k	5 (4,8)	1,16 [0,41; 3,25]; k. A.
NSG	85	k. A.	86	k. A.	k. A.
PSG	103	14 (13,6)	102	5 (4,9)	2,77 [1,04; 7,42]; k. A.
UK- IESG	115	14 (12,2)	57	1 (1,8)	6,94 [0,94; 51,47]; k. A.
Gesamt					2,23 [0,95; 5,25]; 0,07
Adjustierter indirekter Vergleich Safinamid vs. Entacapon					0,52 [0,19; 1,41]; 0,201 ^b
a) Anzahl der Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung des Effektschätzers berücksichtigt wurden; die Werte bei Studienanfang können auf anderen Patientenzahlen basieren. b) eigene Berechnung des IQWiG c) Berechnung basiert auf halber Placebo- Gruppe für Dosisarme in Studie 016. d) Berechnung im Dossier als Differenz zwischen dem Durchschnittswert während der Behandlung (in den Wochen 8, 16 und 24) und dem Wert beim Studienanfang. Fehlende Werte am Studienende wurden mittels LOCF ersetzt. e) Berechnung im Dossier als Differenz zwischen dem Durchschnittswert nach 4 und 6 Monaten und dem Wert beim Studienanfang. Fehlende Werte wurden nicht ersetzt (Observed Cases Analyse). f) adjustierter indirekter Vergleich nach Bucher g) negative Änderungen bedeuten Verbesserung k) Daten für die Sicherheitsendpunkte nur für die Gesamtpopulation vorhanden. Da die relevante Teilpopulation (Patienten mit Fluktuationen) > 80 % der Gesamtpopulation darstellt, werden die Ergebnisse der Gesamtpopulation herangezogen. l) basierend auf geteilter Placebo- Gruppe (Studienarm 50 mg: 5/111; Studienarm 100 mg: 6/111) m) basierend auf gepooltem Schätzer (Studienarme mit den Dosierungen 50 mg und 100 mg): RR 1,88 [0,70; 5,03]; p = 0,21 (Heterogenität: p = 0,76) n) basierend auf geteilter Placebo- Gruppe (Studienarm 50 mg: 3/111; Studienarm 100 mg: 3/111) o) basierend auf geteilter Placebo- Gruppe (Studienarm 50 mg: 2/111; Studienarm 100 mg: 2/111)
Verwendete Abkürzungen: ITT = intentionto- treat; k. A. = keine Angabe; KI = Konfidenzintervall; LOCF = Last Observation Carried Forward; MD = Mittelwertdifferenz; MW = Mittelwert; N = Anzahl ausgewerteter Patienten; n = Anzahl Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; RR = Relatives Risiko; SD = Standardabweichung; (S)UE = (schwerwiegendes) unerwünschtes Ereignis; SMD = standardisierte Mittelwertdifferenz nach Hedges'g; u. a. = und andere; UPDRS = Unified Parkinson's Disease Rating Scale; vs. = versus

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

45.200 - 61.100 Patienten

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Xadago^® (Wirkstoff: Safinamid) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 22. September 2015):

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Public_assessment_report/human/002396/WC500184967.pdf

Im Allgemeinen kann Xadago^® zusammen mit selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmern (SSRI) in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden, sofern besonderes Augenmerk auf die serotonergen Symptome gelegt wird. Insbesondere sollte die gleichzeitige Anwendung von Xadago^® und Fluoxetin oder Fluvoxamin vermieden werden oder diese Arzneimittel sollten, sofern eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, in niedriger Dosis angewendet werden. Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago^® in Betracht gezogen werden. Zwischen dem Absetzen von Xadago^® und dem Beginn einer Behandlung mit MAO- Hemmern oder Pethidin müssen mindestens sieben Tage liegen.

4. Therapiekosten

Behandlungsdauer:

Bezeichnung der Therapie	Behandlungsmodus	Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr	Behandlungsdauer je Behandlung (Tage)	Behandlungstage pro Patient pro Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel (Safinamid als Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Safinamid	1 x täglich	kontinuierlich	365	365
Levodopa/Benserazid gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	4 x täglich 1 - 2 x täglich	kontinuierlich	365	365
Levodopa/Carbidopa gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	3 - 4 x täglich 1 - 2 x täglich	kontinuierlich	365	365
Zweckmäßige Vergleichstherapie (Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Levodopa
Levodopa/Benserazid gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	4 x täglich 1 - 2 x täglich	kontinuierlich	365	365
Levodopa/Carbidopa gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	3 - 4 x täglich 1 - 2 x täglich	kontinuierlich	365	365
Non- Ergot Dopaminagonisten
Ropinirol	3 x täglich	kontinuierlich	365	365
Ropinirol Retardformulierung	1 x täglich	kontinuierlich	365	365
Pramipexol	3 x täglich	kontinuierlich	365	365
Pramipexol Retardformulierung	1 x täglich	kontinuierlich	365	365
Piribedil	3 x täglich	kontinuierlich	365	365
Rotigotin ⁶	1 x täglich	kontinuierlich	365	365
Monoamin- Oxidase (MAO)- B- Hemmer
Selegilin	1 - 2 x täglich	kontinuierlich	365	365
Rasagilin	1 x täglich	kontinuierlich	365	365
Catechol- O- Methyltransferase (COMT)- Hemmer
Entacapon ⁷	3 - 4 x täglich	kontinuierlich	365	365
Entacapon/Levodopa/ Carbidopa ^7,· ⁸	3 - 4 x täglich	kontinuierlich	365	365
Tolcapon ⁹	3 x täglich	kontinuierlich	365	365

Verbrauch:

Bezeichnung der Therapie	Dosierung (mg/d)	Wirkstärke (mg/Tablette)	Menge pro Packung (Tabletten)	Jahresdurchschnittsverbrauch (Tabletten)
Zu bewertendes Arzneimittel (Safinamid als Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Safinamid	50 - 100	50; 100	100	365
Levodopa/Benserazid gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	400/100 - 800/200 100/25 - 200/50	100/25; 200/50 ¹⁰ 100/25	100 100	1.460 365 - 730
Levodopa/Carbidopa gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	400/100 - 800/200 100/25 - 400/100	100/25; 200/50 ¹¹ 100/25; 200/50	200 200	1.095 - 1.460 365 - 730
Zweckmäßige Vergleichstherapie (Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Levodopa
Levodopa/Benserazid gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	400/100 - 800/200 100/25 - 200/50	100/25; 200/50 ¹⁰ 100/25	100 100	1.460 365 - 730
Levodopa/Carbidopa gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	400/100 - 800/200 100/25 - 400/100	100/25; 200/50 ¹¹ 100/25; 200/50	200 200	1.095 - 1.460 365 - 730
Non- Ergot Dopaminagonisten
Ropinirol	3 - 24	1; 4 ¹²	84	1.095 - 2.190
Ropinirol Retardformulierung	4 - 24	4; 8 ¹³	84	365 - 1.095
Pramipexol	1,5 - 4,5 ¹⁴	0,5; 1,5 ¹⁵	100	1.095
Pramipexol Retardformulierung	1,5 - 4,5 ¹⁴	1,5; 4,5 ¹⁶	100	365
Piribedil	150 - 250	50	200	1.095 - 1.825
Rotigotin⁶	4 - 16	4; 8 ¹⁷	84	365 - 730 Pflaster
Monoamin- Oxidase (MAO)- B- Hemmer
Selegilin	5 - 10	5; 10 ¹⁸	100	365 - 730
Rasaglin	1	1	100	365
Catechol- O- Methyltransferase (COMT)- Hemmer
Entacapon	600 - 800	200	175	1.095 - 1.460
Entacapon/Levodopa/ Cabidopa ^{7, 19}	600 - 800	200 ²⁰	175	1.095 - 1.460
Tolcapon	300	100	200	1.095

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Bezeichnung der Therapie	Kosten (Apothekenabgabepreis)	Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte
Zu bewertendes Arzneimittel (Safinamid als Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Safinamid	700,04 Euro (50 mg)	660,12 Euro [1,77 Euro ²¹; 38,15 Euro ²²]
Safinamid	744,29 Euro (100 mg)	701,92 Euro [1,77 Euro ²¹; 40,60 Euro ²²]
Levodopa/Benserazid ^{10, 23} gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	26,64 Euro (100 mg/25 mg)	23,63 Euro [1,77 Euro ²¹; 1,24 Euro ²²]
	40,88 Euro (200 mg/50 mg)	36,74 Euro [1,77 Euro ²¹; 2,37 Euro ²²]
	43,41 Euro (100 mg/25 mg)	39,07 Euro [1,77 Euro ²¹; 2,57 Euro ²²]
Levodopa/Carbidopa ²³ gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	29,21 Euro (100 mg/25 mg)	26,00 Euro [1,77 Euro ²¹; 1,44 Euro²²]
	43,01 Euro (200 mg/50 mg)	38,71 Euro [1,77 Euro ²¹; 2,53 Euro²²]
	63,17 Euro (100 mg/25 mg)	57,27 Euro [1,77 Euro ²¹; 4,13 Euro ²²]
	109,25 Euro (200 mg/50 mg)	99,71 Euro [1,77 Euro ²¹; 7,77 Euro ²²]
Zweckmäßige Vergleichstherapie (Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Levodopa
Levodopa/Benserazid ^{10, 23} gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	26,64 Euro (100 mg/25 mg)	23,63 Euro [1,77 Euro ²¹; 1,24 Euro ²²]
	40,88 Euro (200 mg/50 mg)	36,74 Euro [1,77 Euro ²¹; 2,37 Euro ²²]
	43,41 Euro (100 mg/25 mg)	39,07 Euro [1,77 Euro ²¹; 2,57 Euro ²²]
Levodopa/Carbidopa ²³ gegebenenfalls Retardformulierung ⁵	29,21 Euro (100 mg/25 mg)	26,00 Euro [1,77 Euro ²¹; 1,44 Euro ²²]
	43,01 Euro (200 mg/50 mg)	38,71 Euro [1,77 Euro ²¹; 2,53 Euro ²²]
	63,17 Euro (100 mg/25 mg)	57,27 Euro [1,77 Euro ²¹; 4,13 Euro ²²]
	109,25 Euro (200 mg/50 mg)	99,71 Euro [1,77 Euro ²¹; 7,77 Euro ²²]
Non- Ergot Dopaminagonisten
Ropinirol ²³	60,11 Euro (1 mg)	54,45 Euro [1,77 Euro ²¹; 3,89 Euro ²²]
Ropinirol ²³	199,29 Euro (4 mg)	182,63 Euro [1,77 Euro ²¹; 14,89 Euro ²²]
Ropinirol ²³ Retardformulierung	199,29 Euro (4 mg)	182,63 Euro [1,77 Euro²¹; 14,89 Euro²²]
Ropinirol ²³ Retardformulierung	379,65 Euro (8 mg)	348,72 Euro [1,77 Euro²¹; 29,16 Euro²²]
Pramipexol ²³	63,02 Euro (0,5 mg ¹⁴)	57,13 Euro [1,77 Euro ²¹; 4,12 Euro ²²]
Pramipexol ²³	172,78 Euro (1,5 mg ¹⁴)	158,21 Euro [1,77 Euro ²¹; 12,80 Euro ²²]
Pramipexol ²³ Retardformulierung	172,78 Euro (1,5 mg ¹⁴)	158,21 Euro [1,77 Euro ²¹; 12,80 Euro ²²]
Pramipexol ²³ Retardformulierung	514,01 Euro (4,5 mg ¹⁴)	472,45 Euro [1,77 Euro ²¹; 39,79 Euro ²²]
Piribedil	585,46 Euro (50 mg)	551,88 Euro [1,77 Euro ²¹; 31,81 Euro ²²]
Rotigotin ⁶	746,86 Euro (4 mg)	704,35 Euro [1,77 Euro ²¹; 40,74 Euro ²²]
Rotigotin ⁶	945,63 Euro (8 mg)	892,11 Euro [1,77 Euro ²¹; 51,75 Euro ²²]
Monoamin- Oxidase (MAO)- B- Hemmer
Selegilin ²³	55,95 Euro (5 mg)	50,62 Euro [1,77 Euro ²¹; 3,56 Euro ²²]
Selegilin ²³	104,18 Euro (10 mg)	95,04 Euro [1,77 Euro ²¹; 7,37 Euro ²²]
Rasagilin	346,65 Euro (1 mg)	302,40 Euro [1,77 Euro ²¹; 42,48 Euro ²²]
Catechol- O- Methyltransferase (COMT)- Hemmer
Entacapon	275,50 Euro (200 mg)	230,47 Euro [1,77 Euro ²¹; 43,26 Euro ²²]
Entacapon/Levodopa/Carbidopa	153,47 Euro ²⁴	144,94 Euro [1,77 Euro ²¹; 6,76 Euro ²²]
Tolcapon	444,87 Euro (100 mg)	390,06 Euro [1,77 Euro ²¹; 53,04 Euro ²²]

Stand Lauer- Taxe: 15. September 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV- Leistungen:

entfällt.

Jahrestherapiekosten:

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten pro Patient
Zu bewertendes Arzneimittel (Safinamid als Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Safinamid	2.409,44 - 2.562,01 Euro
Levodopa/Benserazid + gegebenenfalls Levodopa/ Benserazid Retardformulierung oder	487,60 - 821,62 Euro
Levodopa/Carbidopa + gegebenenfalls Levodopa/Carbidopa Retardformulierung	270,06 - 646,52 Euro
Safinamid + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	2.679,54 - 3.383,62 Euro
Zweckmäßige Vergleichstherapie (Zusatztherapie zu Levodopa ⁴)
Levodopa
Levodopa/Benserazid + gegebenenfalls Levodopa/ Benserazid Retardformulierung oder	487,60 - 821,62 Euro
Levodopa/Carbidopa + gegebenenfalls Levodopa/Carbidopa Retardformulierung	270,06 - 646,52 Euro
Non- Ergot Dopaminagonisten
Ropinirol	709,79 - 4.761,43 Euro
Ropinirol + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	979,86 - 5.583,04 Euro
Ropinirol Retardformulierung	793,57 - 4.545,81 Euro
Ropinirol Retardformulierung + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung	1.063,63 - 5.367,43 Euro
Pramipexol	625,57 - 1.732,40 Euro
Pramipexol + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung²⁵	895,64 - 2.554,01 Euro
Pramipexol Retardformulierung	577,47 - 1.724,44 Euro
Pramipexol Retardformulierung + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	847,53 - 2.546,06 Euro
Piribedil	3.021,54 - 5.035,91 Euro
Piribedil + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	3.291,61 - 5.857,52 Euro
Rotigotin ⁶	3.060,57 - 7.752,86 Euro
Rotigotin ⁶ + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	3.330,63 - 8.574,48 Euro
Monoamin- Oxidase (MAO)- B- Hemmer
Selegilin	184,76 - 369,53 Euro
Selegilin + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	454,83 - 1.191,14 Euro
Rasagilin	1.103,76 Euro
Rasagilin + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	1.373,82 - 1.925,38 Euro
Catechol- O- Methyltransferase (COMT)- Hemmer
Entacapon	1.442,08 - 1.922,78 Euro
Entacapon + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	1.712,15 - 2.744,39 Euro
Entacapon/Levodopa/Carbidopa	906,91 - 1.209,21 Euro
Entacapon/Levodopa/Carbidopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	1.011,43 - 1.573,15 Euro
Tolcapon	2.135,58 Euro
Tolcapon + Levodopa + gegebenenfalls Levodopa Retardformulierung ²⁵	2.405,64 - 2.957,19 Euro

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 5. November 2015 in Kraft.

_____

1) Gemäß Zulassung vom 24. Februar 2015.

2) Entacapon als Zusatztherapie zu stabiler Dosis Levodopa und gegebenenfalls weiteren Parkinsonmitteln (Dopaminagonisten, Selegilin u. a.).

3) Daten aus dem Addendum des IQWiG (A15 - 41) vom 15. Oktober 2015 zum Auftrag A15 - 18. Indirekter Vergleich: Safinamid in Kombination mit einer stabilen Dosis Levodopa und gegebenenfalls weiteren Parkinsonmitteln (Dopaminagonisten, Selegilin, Entacapon u. a.) als Basistherapie gegenüber Entacapon zusätzlich zu stabiler Dosis Levodopa und gegebenenfalls weiteren Parkinsonmitteln (Dopaminagonisten, Selegilin u. a.). Studien auf Safinamid- Seite: 016, SETTLE; Studien auf Entacapon- Seite: CSG, NSG, PSG und UK- IESG; Brückenkomparator Placebo )

4) In Kombination mit einem Decarboxylase- Hemmer (Benserazid oder Carbidopa).

5) Zusätzlich zur Dosierung des schnellwirkenden Levodopa.

6) Transdermales Pflaster.

7) Gemäß Fachinformation kann Entacapon bis zu 10- mal täglich genommen werden. Entacapon wird zusammen mit jeder Dosis Levodopa/Carbidopa oder Levodopa/Benserazid eingenommen. Der Behandlungsmodus sowie die Vebrauchsspanne ergeben sich somit aus dem Behandlungsmodus der Levodopa- Therapie.

8) Fixkombination.

9) Aufgrund des Risikos möglicherweise letaler, akuter Leberschäden darf Tolcapon nicht als eine Zusatztherapie erster Wahl zu Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa betrachtet werden.

10) Weitere Wirkstärke: 50 mg/12,5 mg.

11) Weitere Wirkstärke: 250 mg/25 mg.

12) Weitere Wirkstärken: 0,25, 0,5, 2, 3 und 5 mg.

13) Weitere Wirkstärke: 2 mg.

14) Salzform

15) Weitere Wirkstärken: 0,125, 0,25, 0,75 und 1 mg.

16) Weitere Wirkstärken: 0,375, 0,75, 2,25, 3 und 3,75 mg.

17) Weitere Wirkstärken: 1, 2, 3 und 6 mg/24h Pflaster.

18) Weitere Wirkstärke: 1,25 mg.

19) Fixkombination

20) Es liegen Fixkombinationen mit folgenden Wirkstärken von Levodopa/Carbidopa in Kombination mit jeweils 200 mg Entacapon vor: 50 mg/12,5 mg; 75 mg/18,75 mg; 100 mg/25 mg; 125 mg/31,25 mg; 150 mg/37,5 mg; 175 mg/43,75 mg; 200 mg/50 mg.

21) Rabatt nach § 130 SGB V.

22) Rabatt nach § 130a SGB V.

23) Festbetrag

24) Kosten für alle verfügbaren Fixkombinationen.

25) Levodopa jeweils in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa.

ENDE