umwelt-online: Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): (1)

Regelwerk, Lebensm.&Bedarfsgegenstände, AMG

Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Asfotase alfa

Vom 17. März 2016
(BAnz. AT vom 18.05.2016 B2)

Archiv: ²⁰¹⁴

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 17. März 2016 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 21. April 2016 (BAnz AT 09.05.2016 B5), wie folgt zu ändern:

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Asfotase alfa wie folgt ergänzt:

Asfotase alfa

Zugelassenes Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 28. August 2015):

Strensiq^® ist indiziert als Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen die Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestationen der Krankheit zu behandeln. ¹

1. Ausmaß des Zusatznutzens des Arzneimittels

Asfotase alfa ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bestimmt gemäß 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

a) Patienten im Alter < fünf Jahren

Ausmaß des Zusatznutzens:

nicht quantifizierbar

b) Patienten im Alter > fünf Jahren

Ausmaß des Zusatznutzens:

nicht quantifizierbar

Studienergebnisse nach Endpunkten ²:

Zu a) Altersgruppe 0 bis < fünf Jahre mit perinataler/infantiler HPP

Mortalität

Gesamtüberleben ^{3; 4}

Gruppe	N *	Patienten mit Ereignissen n (%)	Medianes OS Tage [95 % KI]	Intervention vs. Kontrolle Effektschätzer [95 % KI]; p-Wert
Historische Kontrolle (ENB-011-10)	48	35 (72,9 %)	270,5 Tage [155,00; 428,00]	Unadjustierte Analyse: ⁴ HR 10,9 [3,86; 30,81]; p < 0,0001 Sensitivitätsanalyse: ⁵ HR 2,49 [0,48; 12,83]; p = 0,2765
AA (gepoolte Daten aus ENB-002-08/003-08 und ENB-10-10)	37	4 (10,8 %)	n. b.

Morbidität

Überleben ohne invasive Beatmung (IVFS) ⁶

Gruppe	N *	n (%)	Zeit bis zum Eintreten eines Ereignisses ⁷ [95 % KI]	Intervention vs. Kontrolle p-Wert
Historische Kontrolle (ENB-011-10)	48	36 (75 %)	236,0 Tage [78,00; 300,00]	< 0,0001
AA (gepoolte Daten aus ENB-002-08/003-08 und ENB 010-10)	25	4 (16 %)	n. b.	< 0,0001

Anthropometrische Daten

Endpunktkategorie Endpunkt	AA ENB-002-08/ENB-003-08		AA ENB-010-10
	BL	Veränderung im Vergleich zu BL W.288	BL	Veränderung im Vergleich zu BL W.168
	N MW [SD]	N MW [SD]	N MW [SD]	N MW [SD]
Wachstum Körpergröße (Z-Score)	11 -4,14	4 0,69 (1,55)	58 -3,11 (2,1)	10 0,24 (1,8)
Wachstum Körpergewicht (Z-Score)	11 -3,40 (1,54)	4 2,46 (3,03)	59 -3,17 (3,5)	10 0,26 (2,0)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt wurde nicht erhoben

Nebenwirkungen

Endpunktkategorie Endpunkt	AA (gepoolte Daten aus ENB-002/003 und ENB-010)		Historische Kontrolle (ENB-011)
	N *	Patienten mit Ereignissen n (%)	N *	Patienten mit Ereignissen n (%)
UE	70	70 (100 %)	k. A.	k. A.
SUE	70	44 (62,9 %)	k. A.	k. A.
Therapieabbruch wegen UE	70	6 (8,6 %)	k. A.	k. A.
Reaktion an der Injektionsstelle	70	41 (58,6 %)	k. A.	k. A.
Lipohypertrophie	70	1 (1,43 %)	k. A.	k. A.
Kraniosynostose	70	16 (22,9 %)	k. A.	k. A.
Ektopische Kalzifikation	70	2 (2,86 %)	k. A.	k. A.
Verwendete Abkürzungen: AA = Asfotase alfa; k. A. = keine Angabe; KI = Konfidenzintervall; n. b. = nicht bestimmbar; n = Anzahl Patienten mit Ereignis; N * = Anzahl Gesamtpopulation; N = Anzahl ausgewerteter Patienten (variiert pro Studie oder Endpunkt); UE = unerwünschtes Ereignis; SUE = schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

Zu b) Altersgruppe fünf bis d 12 Jahre mit perinataler/infantiler und juveniler HPP

Mortalität

Endpunkt wurde in dieser Altersgruppe nicht erhoben

Morbidität

Endpunktkategorie Endpunkt	AA (ENB-006-09/ENB-008-10) N * = 13
	BL N MW [SD] p^a-Wert	Veränderung im Vergleich zu BL W.240 N MW [SD] p^a-Wert
Wachstum Körpergröße (Z-Score)	13 -1,94 (1,82)	12 +0,68 (0,58) = 0,0017
Wachstum Körpergewicht (Z-Score)	13 -1,64 (2,37)	12 +1,23 (0,81) = 0,0003
	BL N MW [SD] p^a-Wert	Veränderung im Vergleich zu BL W.240 N MW [SD] p^a-Wert
Motorische Funktion BOT-2 (Standard. Wert ^b)	"Laufgeschwindigkeit und Agilität" 13 3,69 (2,21)	"Laufgeschwindigkeit und Agilität" 11 +8,82 (3,60) < 0,0001
	"Krafttest" 13 5,23 (3,68)	"Krafttest" 11 +9,27 (4,56) < 0,0001
	BL N Erreichte % vom vorhergesagten Wert MW [SD] Median	Veränderung im Vergleich zu BL W.240 N Erreichte % vom vorhergesagten Wert MW [SD] Median p-Wert
Motorische Funktion 6MWT	13 59,1% (15,0) 60,98 %	11 +23,2 % (13,7) 25,85 % = 0,0002
	BL N MW [SD] Median p-Wert ^d	Veränderung im Vergleich zu W.240 N MW [SD] Median p-Wert ^d
Schmerzen/Behinderung (POSNA PODCI) (Standard. Wert ^c)	13 25,5 (16,47) 27	12 22,5 (14,43) 22 0,0002
a) p-Wert für Vergleich zum Baseline b) Normwert des BOT-2 (gesunde Kinder): MW (SD) = 15 (5) c) POSNA PODCI-Werte sind von 0 bis 100 skaliert, höhere Werte sprechen für eine Verbesserung der Gesundheit. d) p-Wert basiert auf t-Test, wenn der Mittelwert bei der Visite 0 ist.
Verwendete Abkürzungen: BL = Baseline; BOT-2 = Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency; n = Anzahl Patienten mit Ereignis; N*= Anzahl Gesamtpopulation; N = Anzahl ausgewerteter Patienten (variiert pro Studie oder Endpunkt); POSNA PODCI = Pediatric Orthopedic Society of North America's Pediatric Outcomes Data Collection Instrument; 6MWT = Six-Minute Walk Test; UE = unerwünschtes Ereignis; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt wurde nicht erhoben

Nebenwirkungen

Endpunktkategorie Endpunkt	AA (ENB-006-09/ENB-008-10) N = 13
		Patienten mit Ereignissen n (%)
SUE	13	0
Abbruch der Studienmedikation aufgrund von UE	13	0
Reaktion an der Injektionsstelle	13	12 (92,3 %)
Lipohyperthrophie	13	8 (61,5 %)
Kraniosynostose	13	7 (53,8 %)
Ektopische Kalzifikation	13	6 (46,2 %)

Zu b) Altersgruppe 13 bis d 66 Jahre mit hauptsächlich juveniler HPP (24-wöchige kontrollierte Phase)

Mortalität

Endpunkt wurde in dieser Altersgruppe nicht erhoben

Morbidität

Endpunktkategorie Endpunkt	AA (ENB-009-10) N * = 13	unbehandelte Kontrolle (ENB-009-10) N * = 6	p-Wert
	Veränderung zum BL N MW [SD]	Veränderung zum BL N MW [SD]
Motorische Funktion BOT-2^a	"Laufgeschwindigkeit und Agilität" 11 4,3 (4,1)	"Laufgeschwindigkeit und Agilität" 2 0,5 (0,7)	0,1026
	"Krafttest" 11 3,0 (2,8)	"Krafttest" 2 4,0 (4,2)	0,8333
	Veränderung zum BL N erreichte % vom vorhergesagten Wert MW [SD]	Veränderung zum BL N erreichte % vom vorhergesagten Wert MW [SD]	p-Wert
Motorische Funktion 6MWT	12 8,78 % (9,86)	3 1,4 % (13,40)	0,1303
	Veränderung zum BL N MW [SD]	Veränderung zum BL N MW [SD]	p-Wert
Schmerzen - BPI-SF	13 -3,5 (6,5)	4 -4,0 (6,0)	0,7315
Behinderung - LEFS	13 8,1 (15,5)	4 5,5 (13,7)	0,7248

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt wurde nicht erhoben

Nebenwirkungen

Endpunktkategorie Endpunkt	AA (ENB-009-10) N * = 13		unbehandelte Kontrolle (ENB-009-10) N * = 6
	N	Patienten mit Ereignissen n (%)	N	Patienten mit Ereignissen n (%)
SUE	13	2 (15,4 %)	6	2 (33,3 %)
Abbruch der Studienmedikation aufgrund von UE	13	0	6	0
Reaktion an der Injektionsstelle	13	6 (46,2 %)	6	1 (16,7 %)

Unerwünschte Ereignisse kumulativ ^b über den gesamten Studienverlauf N * = 19

	N	Patienten mit Ereignissen n (%)
SUE	19	7 (36,8 %)
Abbruch der Studienmedikation aufgrund von UE	19	0
Reaktion an der Injektionsstelle	19	18 (94,7 %)
Lipohyperthrophie	19	4 (21,1 %)
Kraniosynostose	19	0
Ektopische Kalzifikation	19	9 (47,4 %)
a) Rohwert, da Normwerte für standardisierten Score nur bis zum Alter von 21 Jahren verfügbar sind b) umfasst die zuvor erwähnten Studien AA (ENB-009-10), N = 13 und unbehandelte Kontrolle (ENB-009-10), N = 6: ab Woche 24 wurden alle mit AA behandelt, Dauer der AA-Exposition betrug 96 Wochen (N = 19) #~
Verwendete Abkürzungen: AA = Asfotase alfa; BL = Baseline; BPI-SF = Brief Pain Inventory-Short Form; BOT-2 = Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency; LEFS = Lower Extremity Functional Scale; n = Anzahl Patienten mit Ereignis; N* = Anzahl Gesamtpopulation; N = Anzahl ausgewerteter Patienten (variiert pro Studie oder Endpunkt); 6MWT = Six-Minute Walk Test; UE = unerwünschtes Ereignis; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis.

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

a) Patienten im Alter < 5 Jahren und

b) Patienten im Alter > 5 Jahren

ca. 1.000 Patienten

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsagentur (European Medicines Agency (EMA)) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Strensiq^® (Wirkstoff: Asfotase alfa) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 13. Januar 2016):

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003794/WC500194337.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Asfotase alfa soll von einem in der Therapie von Patienten mit Stoffwechsel- oder Knochenerkrankungen erfahrenen Arzt erfolgen.

Dieses Arzneimittel wurde unter "außergewöhnlichen Umständen" zugelassen. Dies bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Krankheit nicht möglich war, vollständige Informationen über das Arzneimittel zu erlangen. Die EMA wird sämtliche neuen Informationen prüfen, die verfügbar gemacht werden, und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gegebenenfalls aktualisieren.

Als zusätzliche Maßnahme zur Risikominimierung ist Patienten und Betreuungspersonen vorgeschriebenes Schulungsmaterial zur Verfügung zu stellen, um eine Anleitung in der richtigen Anwendungstechnik von Asfotase alfa zu geben und um auf die Risiken von Medikationsfehlern und Reaktionen an der Injektionsstelle hinzuweisen. Das Schulungsmaterial soll folgende Informationen enthalten: Packungsbeilage, Anleitung zur Selbstinjektion für Patienten, Anleitung zur Injektion für Eltern oder Betreuungspersonen mit Kindern als Patienten.

In den Studien zu Asfotase alfa wurden nur Patienten bis 65 Jahre eingeschlossen. Insgesamt ist die Datenlage für erwachsene Patienten limitiert, daher werden Studien seitens der Zulassungsbehörden gefordert, um weitere Daten hinsichtlich der Dosierung bei Erwachsenen zu generieren.

Weiterhin wurden keine Patienten jünger als fünf Jahre mit juvenilem Beginn der Hypophosphatasie untersucht (Erkrankungsbeginn e sechs Monate).

4. Therapiekosten

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

entfällt

Jahrestherapiekosten⁸:

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten pro Patient
Asfotase alfa⁹	272.705,94 Euro - 2.423 304,00 Euro

II. Inkrafttreten

1. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des G-BA am 17. März 2016 in Kraft.

2. Die Geltungsdauer des Beschlusses ist bis zum 1. Dezember 2018 befristet.

1) Fachinformation zu Asfotase alfa (Strensiq^®), Stand: Dezember 2015

2) Nutzenbewertung des G-BA auf Grundlage der Zulassung und der Ergebnisse der Zulassungsstudien

3) Datenschnitt November 2013

4) Nachgereichte Daten des pU

5) Cox-Regressionsmodell unter Berücksichtigung des Alters bei Diagnose, des Alters bei Studieneinschluss und des Diagnosejahres

6) Grundlage der Analyse waren Patienten in den Interventionsstudien, die zu Studienbeginn nicht beatmet worden sind, sowie alle Patienten der historischen Kontrolle.

7) Zeit bis zum Eintreten eines Ereignisses = definiert als Tod oder invasive Beatmung

8) Stand Lauer-Taxe: 1. Februar 2016, Arzneimittelkosten abzüglich der gesetzlichen vorgeschriebenen Rabatte

9) Angegeben ist die Spanne der Therapiekosten für Patienten mit einem Körpergewicht von 9 kg (3 x wöchentliche Injektion) bis 76,3 kg

ENDE