umwelt-online: EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Teil II (2/3)
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Abschnitt 7
Materialmanagement
7.1 Allgemeine Kontrollen
7.10 Es sollte schriftliche Verfahren für die Annahme, Identifikation, Quarantäne, Lagerung, Handhabung, Probenahme, Prüfung und Genehmigung oder Zurückweisung von Materialien geben.
7.11 Hersteller von Zwischenprodukten und/oder Wirkstoffen sollten über ein System zur Bewertung der Lieferanten von kritischen Materialien verfügen.
7.12 Materialien sollten nach einer festgesetzten Spezifikation von einem oder mehreren von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) genehmigten Lieferanten bezogen werden.
7.13 Wenn der Lieferant eines kritischen Materials nicht gleichzeitig Hersteller des Materials ist, sollte dem Hersteller von Zwischenprodukten und/oder Wirkstoffen der Name und die Adresse des Materialherstellers bekannt sein.
7.14 Eine Veränderung der Lieferquelle für kritische Rohmaterialien sollte gemäß Abschnitt 13 Änderungskontrolle vollzogen werden.
7.2 Wareneingang und Quarantäne
7.20 Beim Wareneingang und vor der Abnahme sollte jedes Behältnis oder jede Gruppe von Behältnissen mit Material visuell auf korrekte Etikettierung (einschließlich Korrelation zwischen Lieferanten- und interner Werksbezeichnung, sofern sie sich unterscheiden), Beschädigung des Behältnisses oder des Siegels und Hinweise auf Manipulation oder Kontamination untersucht werden. Materialien sollten so lange in Quarantäne gehalten werden, bis sie bemustert, je nach Erfordernis untersucht oder getestet und anschließend für den Gebrauch freigegeben wurden.
7.21 Bevor eingehende Materialien mit vorhandenen Beständen (z.B. Lösungsmittel oder Silovorräte) gemischt werden, sollten sie als korrekt identifiziert und falls erforderlich geprüft sowie freigegeben werden. Es sollte Verfahren geben, die eine falsche Einordnung in die vorhandenen Bestände verhindern.
7.22 Wenn Bulklieferungen in Mehrzweck-Tankwagen zugestellt werden, sollte gewährleistet werden, dass durch das Transportmittel keine Kreuzkontamination entsteht. Möglichkeiten, diese Gewährleistung zu erbringen, könnten einen oder mehrere der folgenden Punkte einschließen:
7.23 Große Behältnisse zur Lagerung und die zugehörigen Rohrverzweigungen, Füll- und Ablassleitungen sollten ordnungsgemäß gekennzeichnet sein.
7.24 Jedem Materialbehältnis oder jeder Gruppe von Behältnissen (Chargen) sollte ein unverwechselbarer Code oder eine Chargen- oder Eingangsnummer zugeordnet werden. Diese Nummer sollte Bestandteil der Dokumentation über die Weiterverwendung jeder Charge werden. Es sollte ein System geben, mit Hilfe dessen der Status jeder Charge bestimmt werden kann.
7.3 Probenahme und Prüfung eingehender Materialien für die Produktion
7.30 Außer bei unter Nummer 7.32 beschriebenen Materialien sollte mindestens ein Identitätstest an jeder Charge eines Materials durchgeführt werden. Statt weiterer Tests kann ein Analysenzertifikat des Lieferanten verwendet werden, vorausgesetzt, dass der Hersteller über ein System zur Lieferantenbewertung verfügt.
7.31 Die Lieferantengenehmigung sollte eine Bewertung einschließen, die ausreichende Beweise (z.B. die Qualitätshistorie) dafür erbringt, dass der Hersteller kontinuierlich Material liefern kann, das die entsprechenden Spezifikationen erfüllt. Bevor die eigene Prüfung reduziert wird, sollte an mindestens drei Chargen eine Vollanalyse durchgeführt werden. Es sollte jedoch mindestens in angemessenen Zeitabständen eine Vollanalyse durchgeführt und mit dem Analysenzertifikat verglichen werden. Die Zuverlässigkeit von Analysenzertifikaten sollte in regelmäßigen Abständen geprüft werden.
7.32 Prozesshilfen, gefährliche oder hoch toxische Rohmaterialien und andere besondere Materialien oder Materialien, die in andere Betriebe innerhalb des Kontrollbereichs der Firma transferiert werden, brauchen nicht getestet zu werden, wenn das Analysenzertifikat des Herstellers vorliegt und zeigt, dass diese Rohmaterialien den festgelegten Spezifikationen entsprechen. Eine visuelle Prüfung der Behältnisse und Etiketten sowie ein Festhalten der Chargennummern sollte dabei helfen, die Identität dieser Materialien festzustellen. Das Weglassen einer Prüfung vor Ort sollte begründet und dokumentiert werden.
7.33 Proben sollten repräsentativ sein für die Materialcharge, der sie entnommen wurden. Die Methoden zur Probenahme sollten die Anzahl der zu bemusternden Behältnisse, welcher Teil des Behältnisses zu bemustern ist und die Menge an Material, die aus jedem Behältnis zu entnehmen ist, festlegen. Die Zahl der zu untersuchenden Behältnisse und die Probengröße sollten auf einem Probenahmeplan basieren, der berücksichtigt, wie kritisch und variabel ein Material ist, wie die Qualitätshistorie des Lieferanten aussieht und welche Materialmengen für die Analyse erforderlich sind.
7.34 Die Probenahme sollte an definierten Stellen und mit Hilfe von Verfahren stattfinden, die eine Kontamination des beprobten Materials sowie anderer Materialien verhindern.
7.35 Behältnisse, aus denen Proben entnommen werden, sollten vorsichtig geöffnet und im Anschluss wieder verschlossen werden. Sie sollten markiert werden, um anzuzeigen, dass eine Probe entnommen wurde.
7.4 Lagerung
7.40 Materialien sollten so gehandhabt und gelagert werden, dass Abbau, Kontamination und Kreuzkontamination verhindert werden.
7.41 Materialien, die in Fibertrommeln, Beuteln oder Kisten aufbewahrt werden, sollten nicht auf dem Boden und gegebenenfalls in Abständen voneinander gelagert werden, um eine Reinigung und Inspektion zu ermöglichen.
7.42 Materialien sollten unter Bedingungen und über Zeiträume gelagert werden, die ihre Qualität nicht beeinträchtigen und sollten normalerweise so gesteuert werden, dass die ältesten Lagerbestände zuerst verbraucht werden.
7.43 Bestimmte Materialien können in geeigneten Behältnissen im Freien gelagert werden, vorausgesetzt, dass ihre Kennzeichnung lesbar bleibt und die Behältnisse vor dem Offnen und der Verwendung ordnungsgemäß gereinigt werden.
7.44 Zurückgewiesene Materialien sollten im Rahmen eines Quarantänesystems, das eine unbefugte Verwendung für die Herstellung verhindert, identifiziert und kontrolliert werden.
7.5 Nachbewertung
7.50 Materialien sollten gegebenenfalls nachbewertet werden, um ihre Eignung für den Gebrauch festzustellen (z.B. nach längerer Lagerung oder Einwirkung von Hitze oder Feuchtigkeit).
Abschnitt 8
Produktion und Inprozesskontrollen
8.1 Produktionsaktivitäten
8.10 Rohmaterialien für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen sollten unter geeigneten Bedingungen, die ihre Eignung für den Verwendungszweck nicht beeinflussen, verwogen oder abgemessen werden. Die Wäge- und Messgeräte sollten geeignete Genauigkeit für den beabsichtigten Verwendungszweck bieten.
8.11 Wird ein Material für den späteren Gebrauch in der Produktion unterteilt, sollte das Behältnis, in das das Material gefüllt wird, geeignet sein und eine Kennzeichnung erhalten, der die folgenden Informationen zu entnehmen sind:
8.12 Kritische Wäge-, Mess- oder Unterteilungsaktivitäten sollten von einer zweiten Person bezeugt oder einer gleichwertigen Kontrolle unterzogen werden. Vor der Verwendung sollte das Produktionspersonal verifizieren, dass es sich um die Materialien handelt, die im Chargenprotokoll für das herzustellende Zwischenprodukt oder den entsprechenden Wirkstoff angegeben sind.
8.13 Andere kritische Aktivitäten sollten bezeugt oder einer entsprechenden Kontrolle unterzogen werden.
8.14 Auf bestimmten Stufen des Produktionsprozesses sollte die Ist-Ausbeute mit der erwarteten Ausbeute verglichen werden. Die erwartete Ausbeute einschließlich geeigneter Bereiche sollte auf der Grundlage früherer Labor-, Entwicklungs- oder Herstellungsdaten festgelegt werden. Abweichungen bei der Ausbeute, die mit kritischen Prozessschritten in Verbindung stehen, sollten untersucht werden, um ihre Auswirkung oder potenzielle Auswirkung auf die Qualität der betroffenen Chargen zu bestimmen.
8.15 Alle Abweichungen sollten dokumentiert und erklärt werden. Jede kritische Abweichung sollte untersucht werden.
8.16 Der Prozessstatus größerer Ausrüstungseinheiten sollte entweder an den einzelnen Ausrüstungseinheiten oder durch geeignete Dokumentation, entsprechende Computersteuerungssysteme oder andere Mittel angegeben werden.
8.17 Auf- oder umzuarbeitende Materialien sollten angemessen kontrolliert werden, um eine unbefugte Verwendung zu verhindern.
8.2 Zeitbegrenzungen
8.20 Wenn in der Muster-Herstellungsvorschrift (vgl. Nummer 6.41) Zeitgrenzen angegeben sind, sollten diese eingehalten werden, um die Qualität von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen sicherzustellen. Abweichungen sollten dokumentiert und bewertet werden. Zeitgrenzen können unpassend sein, wenn auf einen Zielwert hingearbeitet wird (z.B. pH-Anpassung, Hydrierung, Trocknen bis zu einem festgelegten Wert), weil der Abschluss von Reaktionen oder Prozessschritten durch Inprozessprobenahme und -prüfung bestimmt wird.
8.21 Zwischenprodukte, die zur späteren Weiterverarbeitung aufbewahrt werden, sollten unter angemessenen Bedingungen gelagert werden, um ihre Eignung für den Verwendungszweck sicherzustellen.
8.3 Inprozessprobenahme und -kontrollen
8.30 Zur Überwachung des Prozessfortschritts und zur Kontrolle des Ablaufs von Prozessschritten, die Schwankungen in den Qualitätseigenschaften von Zwischenprodukten und Wirkstoffen verursachen, sollten schriftliche Verfahren festgelegt werden. Inprozesskontrollen und die zugehörigen Akzeptanzkriterien sollten auf Basis der Information, die während der Entwicklungsphase gesammelt wurde, oder auf Grund historischer Daten festgelegt werden.
8.31 Die Akzeptanzkriterien sowie die Art und der Umfang der Prüfung können von der Natur des herzustellenden Zwischenprodukts oder Wirkstoffs, der durchzuführenden Reaktion oder des durchzuführenden Prozessschritts und dem Ausmaß, in dem der Prozess zu Schwankungen in der Produktqualität führt, abhängen. Während bei früheren Prozessstufen weniger strenge Inprozesskontrollen angemessen sein können, erfordern spätere Prozessstufen (z.B. Isolierungs- und Reinigungsschritte) möglicherweise striktere Kontrollen.
8.32 Kritische Inprozesskontrollen (und kritische Prozessüberwachung) einschließlich der Kontrollpunkte und -methoden sollten schriftlich festgehalten und von der (den) Qualitätssicherungseinheit (en) genehmigt werden.
8.33 Inprozesskontrollen können von qualifiziertem Produktionspersonal vorgenommen und der Prozess ohne die vorherige Genehmigung durch die Qualitätssicherungseinheit(en) angepasst werden, sofern die Anpassung innerhalb vorher festgelegter, von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) genehmigter Grenzen erfolgt. Alle Prüfungen und deren Ergebnisse sollten als Teil des Chargenprotokolls umfassend dokumentiert werden.
8.34 Schriftliche Verfahren sollten die Probenahmemethoden für Inprozessmaterialien, Zwischenprodukte und Wirkstoffe beschreiben. Probenahmepläne und -verfahren sollten auf wissenschaftlich fundierten Probenahmepraktiken beruhen.
8.35 Die Inprozessprobenahme sollte unter Verwendung von Verfahren durchgeführt werden, die eine Kontamination des bemusterten Materials sowie anderer Zwischenprodukte oder Wirkstoffe verhindern. Es sollten Verfahren erstellt werden, die die Unversehrtheit von Proben nach ihrer Entnahme sicherstellen.
8.36 Untersuchungen zum "Testergebnis außerhalb der Spezifikation" (OOS) sind normalerweise nicht erforderlich für Inprozessprüfungen, die zum Zwecke der Prozessüberwachung und/oder -anpassung erfolgen.
8.4 Mischen (Verschneiden) von Zwischenprodukt- oder Wirkstoffchargen
8.40 Für die Zwecke des vorliegenden Dokuments ist Mischen als ein Prozess definiert, bei dem Materialien innerhalb der gleichen Spezifikation mit dem Ziel kombiniert werden, ein homogenes Zwischenprodukt oder einen homogenen Wirkstoff herzustellen. Das Mischen von Teilen einer Charge während des Prozesses (z.B. die Vereinigung mehrerer Zentrifugenladungen aus einer einzigen Kristallisierungscharge) oder die Kombination von Fraktionen aus mehreren Chargen für die weitere Verarbeitung wird als Teil des Produktionsprozesses und nicht als Mischen betrachtet.
8.41 Chargen außerhalb der Spezifikation sollten nicht zum Zweck der Spezifikationsentsprechung mit anderen Chargen gemischt werden. Jede einer Mischung hinzugefügte Charge sollte vor dem Mischen nach einem definierten Prozess hergestellt und einzeln getestet worden sein sowie nachweislich innerhalb der entsprechenden Spezifikationen liegen.
8.42 Zulässige Mischaktivitäten beinhalten, beschränken sich jedoch nicht auf:
8.43 Mischvorgänge sollten ordnungsgemäß kontrolliert und dokumentiert werden. Die gemischte Charge sollte, wenn nötig, auf eine Einhaltung der festgelegten Spezifikationen geprüft werden.
8.44 Das Chargenprotokoll des Mischprozesses sollte eine Rückverfolgung bis zu den einzelnen Chargen, aus denen die Mischung besteht, erlauben.
8.45 In Fällen, in denen die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs kritisch sind (z.B. Wirkstoffe, die für feste orale Darreichungsformen oder Suspensionen vorgesehen sind), sollten die Mischvorgänge validiert werden, um die Homogenität der gemischten Charge zu belegen. Die Validierung sollte eine Prüfung der kritischen Eigenschaften (z.B. Korngrößenverteilung, Schütt- und Stampfdichte), die vom Mischprozess beeinflusst werden könnten, einschließen.
8.46 Wenn Mischen die Stabilität beeinträchtigen könnte, sollte eine Stabilitätsprüfung der endgültigen, gemischten Chargen durchgeführt werden.
8.47 Das Verfalls- oder das Wiederholungsprüfungsdatum der gemischten Charge sollte auf dem Herstellungsdatum des ältesten Nachlaufs bzw. der ältesten Charge in der Mischung basieren.
8.5 Kontaminationskontrolle
8.50 Materialreste können in Folgechargen des gleichen Zwischenprodukts oder Wirkstoffes eingebracht werden, wenn sie adäquat kontrolliert werden. Dies schließt beispielsweise Produktreste an den Wänden eines Mikronisators, eine Schicht feuchter Kristalle, die nach dem Entleeren in einer Zentrifugentrommel zurückbleiben, und die unvollständige Entfernung von Flüssigkeiten oder Kristallen aus einem Verarbeitungsgefäß beim Transfer des Materials zum nächsten Prozessschritt ein. Derartige Übertragungen sollten nicht zum Einbringen von Abbauprodukten oder mikrobieller Kontamination, die das festgelegte Wirkstoff-Verunreinigungsprofil beeinträchtigen könnten, führen.
8.51 Produktionsaktivitäten sollten so vollzogen werden, dass eine Kontamination der Zwischenprodukte oder Wirkstoffe durch andere Materialien verhindert wird.
8.52 Bei der Handhabung von Wirkstoffen nach der Reinigung sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Kontamination ergriffen werden.
Abschnitt 9
Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten
9.1 Allgemeine Anforderungen
9.10 Für die Entgegennahme, Identifikation, Quarantäne, Probenahme, Untersuchung und/oder Prüfung und Freigabe und die Handhabung von Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterialien sollten schriftliche Arbeitsanweisungen vorliegen.
9.11 Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterialien sollten festgelegten Spezifikationen entsprechen. Materialien, die Spezifikationen nicht erfüllen, sollten zurückgewiesen werden, um ihre Verwendung für Vorgänge, für die sie ungeeignet sind, zu verhindern.
9.12 Für jede Etiketten- und Packmittellieferung sollten Aufzeichnungen über Entgegennahme, Untersuchung oder Prüfungen sowie den Status (angenommen oder zurückgewiesen) aufbewahrt werden.
9.2 Verpackungsmaterialien
9.20 Behältnisse sollten ausreichenden Schutz gegen Verderb oder Kontamination des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs, die während des Transports und der empfohlenen Lagerung auftreten könnten, bieten.
9.21 Behältnisse sollten sauber und, sofern aufgrund der Beschaffenheit des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs angezeigt, desinfiziert sein, um ihre Eignung für den beabsichtigten Verwendungszweck sicherzustellen. Derartige Behältnisse sollten sich nicht reaktiv, additiv oder absorptiv verhalten und dadurch die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs über die spezifizierten Grenzwerte hinaus verändern.
9.22 Werden Behältnisse wiederverwendet, sollten sie gemäß dokumentierter Verfahren gereinigt und alle vorherigen Etiketten beseitigt oder unlesbar gemacht werden.
9.3 Vergabe von Etiketten und Kontrolle
9.30 Der Zugang zu den Lagerbereichen für Etiketten sollte auf autorisiertes Personal beschränkt sein.
9.31 Es sollten Verfahren zum mengenmäßigen Abgleichen der ausgegebenen, verwendeten und zurückgegebenen Etiketten sowie zum Bewerten gefundener Diskrepanzen zwischen der Zahl der etikettierten Behältnisse und der Zahl der ausgegebenen Etiketten verwendet werden. Derartige Diskrepanzen sollten untersucht und die Untersuchungen von der (den) Qualitätssicherungseinheit (en) genehmigt werden.
9.32 Alle überschüssigen Etiketten, die mit Chargennummern oder anderen chargenbezogenen Aufdrucken versehen sind, sollten vernichtet werden. Zurückgegebene Etiketten sollten aufbewahrt und so gelagert werden, dass Vermischungen verhindert werden und für die richtige Identifizierung gesorgt ist.
9.33 Überholte und veraltete Etiketten sollten vernichtet werden.
9.34 Druckvorrichtungen, die zum Drucken von Etiketten für Verpackungsvorgänge benutzt werden, sollten kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass alle Aufdrucke den Druckvorgaben des Chargenherstellungsprotokolls entsprechen.
9.35 Bedruckte, für eine bestimmte Charge ausgegebene Etiketten sollten sorgfältig auf richtige Identität und Übereinstimmung mit den Spezifikationen im Muster-Herstellungsprotokoll überprüft werden. Die Ergebnisse dieser Überprüfung sollten dokumentiert werden.
9.36 Ein bedrucktes Etikett, das repräsentativ für die verwendeten Etiketten ist, sollte dem Chargenherstellungsprotokoll beigefügt werden.
9.4 Verpackungs- und Kennzeichnungsvorgänge
9.40 Es sollten dokumentierte Verfahren vorhanden sein, mit Hilfe derer sichergestellt werden kann, dass die richtigen Packmittel und Etiketten verwendet werden.
9.41 Die Kennzeichnungsvorgänge sollten so angelegt sein, dass sie Vermischungen verhindern. Es sollte eine körperliche oder räumliche Trennung von Vorgängen, an denen andere Zwischenprodukte oder Wirkstoffe beteiligt sind, erfolgen.
9.42 Etiketten, die für Zwischenprodukt- oder Wirkstoffbehältnisse verwendet werden, sollten den Namen oder den Identifikationscode, die Chargennummer des Produkts und, sofern diese Information für die Sicherstellung der Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs kritisch ist, die Lagerbedingungen anzeigen.
9.43 Soll ein Zwischenprodukt oder Wirkstoff an einen Bereich weitergegeben werden, der außerhalb der Kontrolle des Materialmanagementsystems des Herstellers liegt, sollten der Name und die Adresse des Herstellers, die Inhaltsmengen, besondere Transportbedingungen sowie gesetzliche Vorgaben ebenfalls auf dem Etikett angegeben werden. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Verfallsdatum sollte das Verfallsdatum auf dem Etikett und dem Analysenzertifikat angegeben werden. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Wiederholungsprüfungsdatum sollte das Wiederholungsprüfungsdatum auf dem Etikett und/oder auf dem Analysenzertifikat angegeben werden.
9.44 Verpackungs- und Etikettieranlagen sollten direkt vor Gebrauch inspiziert werden, um sicherzustellen, dass sämtliche Materialien, die für den nächsten Verpackungsvorgang nicht benötigt werden, entfernt worden sind. Diese Untersuchung sollte in den Chargenherstellungsprotokollen, dem Anlagen-Logbuch oder einem anderen Dokumentationssystem dokumentiert werden.
9.45 Verpackte und etikettierte Zwischenprodukte oder Wirkstoffe sollten überprüft werden, um sicherzustellen, dass alle Behältnisse und Verpackungen einer Charge das richtige Etikett tragen. Diese Überprüfung sollte Teil des eigentlichen Verpackungsvorgangs sein. Die Ergebnisse dieser Überprüfungen sollten im Chargenherstellungs- oder -prüfprotokoll festgehalten werden.
9.46 Zwischenprodukt- oder Wirkstoffbehältnisse, die außerhalb des Kontrollbereichs des Herstellers versandt werden, sollten so versiegelt sein, dass der Empfänger bei beschädigtem oder fehlendem Siegel vor der Möglichkeit gewarnt wird, dass am Inhalt Veränderungen vorgenommen worden sein könnten.
Abschnitt 10
Lagerung und Vertrieb
10.1 Lagerverfahren
10.10 Es sollten Einrichtungen für die Lagerung aller Materialien unter geeigneten Bedingungen (z.B. kontrollierter Temperatur und Feuchtigkeit, sofern notwendig) vorhanden sein. Über diese Bedingungen sollten Aufzeichnungen geführt werden, wenn sie für den Erhalt der Materialeigenschaften kritisch sind.
10.11 Besteht kein alternatives System, mit Hilfe dessen eine unbeabsichtigte oder unbefugte Verwendung von unter Quarantäne stehenden, zurückgewiesenen, zurückgesandten oder rückgerufenen Materialien verhindert werden kann, sollten für die vorübergehende Lagerung dieser Materialien so lange separate Lagerbereiche zugewiesen werden, bis eine Entscheidung über ihre weitere Verwendung gefallen ist.
10.2 Vertriebsverfahren
10.20 Wirkstoffe und Zwischenprodukte sollten nur zum Vertrieb an Dritte freigegeben werden, wenn sie zuvor von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) freigegeben wurden. Wirkstoffe und Zwischenprodukte können unter Quarantäne an andere, der Kontrolle der Firma unterstehende Bereiche weitergegeben werden, wenn dies von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) genehmigt wurde und angemessene Kontrollmechanismen sowie eine entsprechende Dokumentation vorhanden sind.
10.21 Wirkstoffe und Zwischenprodukte sollten so transportiert werden, dass ihre Qualität nicht beeinträchtigt wird.
10.22 Spezielle Transport- oder Lagerbedingungen für einen Wirkstoff oder ein Zwischenprodukt sollten auf dem Etikett angegeben werden.
10.23 Der Hersteller sollte sicherstellen, dass das mit dem Transport der Wirkstoffe oder Zwischenprodukte beauftragte Unternehmen die erforderlichen Transport- und Lagerbedingungen kennt und sie befolgt.
10.24 Es sollte ein System vorhanden sein, mit Hilfe dessen der Vertrieb jeder Zwischenprodukt- und/oder Wirkstoffcharge jederzeit nachvollzogen werden kann, um einen Rückruf zu ermöglichen.
Abschnitt 11
Laborkontrollen
11.1 Allgemeine Kontrollen
11.10 Der (Den) unabhängigen Qualitäts (sicherungs) einheit (en) sollten geeignete Laboreinrichtungen zur Verfügung stehen.
11.11 Es sollten dokumentierte Verfahren für die Probenahme, Prüfung, Freigabe oder Zurückweisung von Materialien sowie die Aufzeichnung und Lagerung von Labordaten existieren. Laborprotokolle sollten gemäß Nummer 6.6 geführt werden.
11.12 Sämtliche Spezifikationen, Probenahmepläne und Prüfverfahren sollten wissenschaftlich fundiert und geeignet sein, um sicherzustellen, dass die Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Wirkstoffe, Etiketten und Packmaterialien den festgelegten Qualitäts- und/oder Reinheitsstandards entsprechen. Spezifikationen und Prüfverfahren sollten mit den in der Anmeldung enthaltenen übereinstimmen. Zusätzlich zu denen in der Anmeldung können weitere Spezifikationen vorhanden sein. Spezifikationen, Probenahmepläne und Prüfverfahren, einschließlich deren Änderungen, sollten von der zuständigen Organisationseinheit erstellt und von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) überprüft und genehmigt werden.
11.13 Für Wirkstoffe sollten gemäß akzeptierter Standards und im Einklang mit dem Herstellungsprozess geeignete Spezifikationen festgelegt werden. Die Spezifikationen sollten eine Kontrolle der Verunreinigungen (z.B. organische Verunreinigungen, anorganische Verunreinigungen und Restlösemittel) enthalten. Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für mikrobiologische Reinheit hat, sollten geeignete Aktionsgrenzen für die Gesamtkeimzahl und unzulässige Organismen festgelegt und eingehalten werden. Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für Endotoxine hat, sollten geeignete Aktionsgrenzen festgelegt und eingehalten werden.
11.14 Laborkontrollen sollten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung dokumentiert werden. Jedes Abweichen von den oben beschriebenen Verfahren sollte dokumentiert und erklärt werden.
11.15 Alle Ergebnisse außerhalb der Spezifikation (DOS) sollten gemäß einem vorgeschriebenen Verfahren untersucht und dokumentiert werden. Dieses Verfahren sollte eine Datenanalyse, eine Bewertung, ob ein wichtiges Problem besteht, eine Aufgabenverteilung für die Korrekturmaßnahmen und Schlussfolgerungen verlangen. Erneutes Probenziehen und/oder Wiederholungsprüfungen nach Erhalt von DOS-Ergebnissen sollten gemäß einem dokumentierten Verfahren durchgeführt werden.
11.16 Reagenzien und Standardlösungen sollten nach schriftlichen Verfahren hergestellt und etikettiert werden. An analytischen Reagenzien und Standardlösungen sollte gegebenenfalls ein "Verwendbar bis"-Datum angebracht werden.
11.17 Primäre Referenzstandards sollten, soweit für die Herstellung von Wirkstoffen notwendig, beschafft werden. Die Quelle jedes primären Referenzstandards sollte dokumentiert werden. Es sollten Aufzeichnungen über Lagerung und Verwendung jedes primären Referenzstandards gemäß den Empfehlungen des Lieferanten geführt werden. Primäre Referenzstandards, die aus einer amtlich anerkannten Quelle stammen, werden normalerweise ohne Prüfung verwendet, sofern sie unter Bedingungen gelagert werden, die den Empfehlungen des Lieferanten entsprechen.
11.18 Wenn ein primärer Referenzstandard aus einer amtlich anerkannten Quelle nicht erhältlich ist, sollte ein "hauseigener Primärstandard" geschaffen werden. Es sollten geeignete Tests durchgeführt werden um Identität und Reinheit des primären Referenzstandards vollständig belegen zu können. Eine angemessene Dokumentation dieser Tests sollte aufbewahrt werden.
11.19 Sekundäre Referenzstandards sollten ordnungsgemäß hergestellt, identifiziert, getestet, genehmigt und gelagert werden. Die Eignung jeder Charge eines sekundären Referenzstandards sollte vor dem ersten Gebrauch durch Vergleich mit einem primären Referenzstandard festgestellt werden. Jede Charge eines sekundären Referenzstandards sollte in periodischen Abständen nach einem schriftlichen Plan requalifiziert werden.
11.2 Prüfung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen
11.20 An jeder Charge eines Zwischenprodukts und Wirkstoffs sollten geeignete Labortests durchgeführt werden, um die Einhaltung der Spezifikationen zu überprüfen.
11.21 Für jeden Wirkstoff sollte normalerweise ein Verunreinigungsprofil erstellt werden, das die vorhandenen identifizierten und unidentifizierten Verunreinigungen in einer typischen, mit einem bestimmten kontrollierten Produktionsprozess hergestellten Charge beschreibt. Das Verunreinigungsprofil sollte die Identität oder eine qualitativanalytische Kennzeichnung (z.B. Retentionszeit), den Bereich jeder beobachteten Verunreinigung und eine Klassifizierung jeder identifizierten Verunreinigung (z.B. anorganisch, organisch, Lösungsmittel) beinhalten. Das Verunreinigungsprofil hängt normalerweise vom jeweiligen Herstellungsprozess und der Herkunft des Wirkstoffs ab. Verunreinigungsprofile sind für Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs oder aus tierischem Gewebe im Normalfall nicht erforderlich. Gesichtspunkte zur Biotechnologie werden in der ICH-Leitlinie Q6B behandelt.
11.22 Das Verunreinigungsprofil sollte in geeigneten Abständen mit dem Verunreinigungsprofil im Zulassungsantrag oder mit historischen Daten verglichen werden, um Veränderungen am Wirkstoff, die aus Modifikationen der Ausgangsmaterialien, der Geräteparameter oder des Produktionsprozesses resultieren, festzustellen.
11.23 Ist eine bestimmte mikrobielle Qualität spezifiziert, sollten entsprechende mikrobiologische Tests an jeder Charge eines Zwischenprodukts und Wirkstoffs durchgeführt werden.
11.3 Validierung von Prüfverfahren
vgl. Abschnitt 12
11.4 Analysenzertifikate
11.40 Für jede Zwischenprodukt- oder Wirkstoffcharge sollte auf Anfrage ein authentisches Analysenzertifikat ausgestellt werden.
11.41 Informationen zum Namen des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs gegebenenfalls einschließlich seiner (Güte-)Klasse, der Chargennummer und des Freigabedatums sollten auf dem Analysenzertifikat angegeben werden. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Verfallsdatum sollte das Verfallsdatum auf dem Etikett und dem Analysenzertifikat angegeben werden. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Wiederholungsprüfungsdatum sollte dieses Datum auf dem Etikett und/oder dem Analysenzertifikat angegeben sein.
11.42 Das Zertifikat sollte alle gemäß Arzneibuch- oder Kundenanforderungen durchgeführten Tests einschließlich der Akzeptanzgrenzen und der erhaltenen numerischen Ergebnisse (falls die Testergebnisse numerischer Art sind) auflisten.
11.43 Zertifikate sollten datiert und von autorisiertem Personal der Qualitätssicherungseinheit(en) unterschrieben sein sowie den Namen, die Adresse und die Telefonnummer des Originalherstellers enthalten. Wird die Analyse von einem umverpackenden oder aufarbeitenden Unternehmen durchgeführt, sollte das Analysenzertifikat den Namen, die Adresse und die Telefonnummer dieses Unternehmens und einen Verweis auf den Namen des Originalherstellers enthalten.
11.44 Werden von oder im Namen eines umverpackenden, aufarbeitenden Unternehmens, Vertreters oder Händlers neue Zertifikate ausgestellt, sollten diese Zertifikate den Namen, die Adresse und die Telefonnummer des Labors, das die Analyse vornahm, anzeigen. Sie sollten außerdem einen Verweis auf Namen und Adresse des Originalherstellers und auf das Originalchargenzertifikat, dessen Kopie beigefügt sein sollte, enthalten.
11.5 Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen
11.50 Für die Überwachung der Stabilitätseigenschaften von Wirkstoffen sollte ein dokumentiertes, kontinuierliches Testprogramm entwickelt werden, dessen Ergebnisse für die Bestätigung geeigneter Lagerbedingungen und Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten verwendet werden sollten.
11.51 Die bei der Stabilitätsprüfung verwendeten Prüfverfahren sollten validiert sein und Hinweise auf die Stabilität geben.
11.52 Stabilitätsproben sollten in Behältnissen gelagert werden, die den Marktbehältnissen nachempfunden sind. Wenn ein Wirkstoff zum Beispiel in Beuteln in Fibertrommeln vermarktet wird, können die Stabilitätsproben in Beuteln aus dem gleichen Material und in kleineren Trommeln mit einer ähnlichen oder identischen Materialzusammensetzung wie die vermarkteten Trommeln verpackt werden.
11.53 Im Regelfall sollten die ersten drei Chargen aus kommerzieller Produktion dem Stabilitätsmonitoringprogramm unterzogen werden, um das Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdatum zu bestätigen. Wenn jedoch Daten aus vorherigen Untersuchungen zeigen, dass man erwarten kann, dass der Wirkstoff mindestens zwei Jahre stabil ist, können weniger als drei Chargen verwendet werden.
11.54 Im Anschluss daran sollte mindestens eine Charge des hergestellten Wirkstoffs pro Jahr (außer wenn in diesem Jahr keine Charge produziert wird) in das Stabilitätsmonitoringprogramm einbezogen und mindestens einmal jährlich getestet werden, um die Stabilität zu bestätigen.
11.55 Bei Wirkstoffen mit kurzer Haltbarkeitsdauer sollten häufigere Tests durchgeführt werden. Zum Beispiel sollten bei biotechnologischen/biologischen und anderen Wirkstoffen mit einer Haltbarkeitsdauer von einem Jahr oder darunter in den ersten drei Monaten monatlich und danach alle drei Monate Stabilitätsproben gezogen und getestet werden. Existieren Daten, die bestätigen, dass die Stabilität des Wirkstoffs nicht gefährdet ist, kann ein Verzicht auf bestimmte Testintervalle (z.B. 9-Monats-Tests) in Betracht gezogen werden.
11.56 Erforderlichenfalls sollten die Stabilitätslagerungsbedingungen der ICH-Stabilitätsleitlinie entsprechen.
11.6 Festlegen von Verfalls- und Wiederholungstestdaten
11.60 Wenn beabsichtigt ist, ein Zwischenprodukt aus dem Kontrollbereich des Materialmanagementsystems des Herstellers abzugeben und ihm ein Verfalls- oder Retestdatum zugeordnet ist, sollten unterstützende Stabilitätsinformationen vorhanden sein (z.B. veröffentlichte Daten, Testergebnisse).
11.61 Ein Wirkstoffverfalls- oder Retestdatum sollte auf einer Bewertung von aus Stabilitätsuntersuchungen erhaltenen Daten basieren. Es ist allgemeine Praxis, ein Wiederholungsprüfungsdatum zu verwenden und kein Verfallsdatum.
11.62 Vorläufige Verfalls- oder Retestdaten für Wirkstoffe können auf Pilotchargengrößen basieren, sofern
11.63 Zum Zweck einer Wiederholungsprüfung sollte eine repräsentative Probe gezogen werden.
11.7 Rückhalte-/Rückstellmuster
11.70 Die Verpackung und Lagerung von Rückhalte-/Rückstellmustern dient einer potenziellen zukünftigen Bewertung der Qualität von Wirkstoffchargen und nichtzukünftigen Stabilitätstests.
11.71 Von jeder Wirkstoffcharge sollten ordnungsgemäß gekennzeichnete Rückhalte-/Rückstellmuster ein Jahr über das vom Hersteller zugewiesene Verfallsdatum der Charge oder drei Jahre über den Vertrieb der Charge hinaus aufbewahrt werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Bei Wirkstoffen mit Wiederholungsprüfungsdaten sollten ähnliche Rückstellmuster bis drei Jahre nach dem vollständigen Vertrieb der Charge durch den Hersteller aufbewahrt werden.
11.72 Das Rückhalte-/Rückstellmuster sollte im gleichen Verpackungssystem, in dem der Wirkstoff gelagert wird, oder in einem äquivalenten oder besser schützenden als dem vermarkteten Verpackungssystem gelagert werden. Es sollten ausreichende Mengen zurückgestellt werden, um mindestens zwei Vollanalysen gemäß Arzneibuch oder, wenn keine Arzneibuchmonographie existiert, zwei Vollanalysen nach der Spezifikation durchführen zu können.
Abschnitt 12
Validierung
12.1 Validierungspolitik
12.10 Die Politik, die Absichten und das Vorgehen einer Firma im Bereich Validierung, einschließlich der Validierung von Produktionsprozessen, Reinigungsverfahren, Analysenmethoden, Inprozesskontroll-Testverfahren, computergestützter Systeme und der für die Entwicklung, Überprüfung, Genehmigung und Dokumentation jeder Validierungsphase verantwortlichen Personen, sollten dokumentiert werden.
12.11 Kritische Parameter/Eigenschaften sollten im Regelfall während der Entwicklungsphase oder auf der Grundlage historischer Daten festgestellt und die für einen reproduzierbaren Betrieb benötigten Bereiche definiert werden. Dies sollte folgende Punkte einschließen:
12.12 Die Validierung sollte auf die Vorgänge ausgedehnt werden, die als kritisch für die Qualität und die Reinheit des Wirkstoffs eingestuft wurden.
12.2 Validierungsdokumentation
12.20 Es sollte ein schriftlicher Validierungsplan entwickelt werden, aus dem hervorgeht, wie die Validierung eines bestimmten Prozesses durchzuführen ist. Der Plan sollte von der (den) Qualitäts (sicherungs) einheit (en) sowie anderen beauftragten Einheiten überprüft und genehmigt werden.
12.21 Der Validierungsplan sollte sowohl kritische Prozessschritte und Akzeptanzkriterien als auch die Art der durchzuführenden Validierung (z.B. retrospektiv, prospektiv, begleitend) und die Zahl der Prozessläufe spezifizieren.
12.22 Es sollte ein Validierungsbericht mit Querverweisen auf den Validierungsplan erstellt werden, der die Ergebnisse der Validierung zusammenfasst, Abweichungen kommentiert und die erforderlichen Schlussfolgerungen zieht, einschließlich Änderungsvorschlägen zum Beheben von Mängeln.
12.23 Änderungen am Validierungsplan sollten mit entsprechender Begründung dokumentiert ≪erden.
12.3 Qualifizierung
12.30 Bevor mit Prozessvalidierungsaktivitäten begonnen wird, sollte eine ordnungsgemäße Qualifizierung der kritischen Ausrüstung und der Hilfseinrichtungen abgeschlossen sein. Bei einer Qualifizierung werden im Regelfall die folgenden Schritte einzeln oder gemeinsam durchlaufen:
12.4 Vorgehensweisen bei der Prozessvalidierung
12.40 Prozessvalidierung (PV) ist der dokumentierte Nachweis, dass der Prozess, wenn er innerhalb etablierter Parameter abläuft, effektiv und reproduzierbar ein Zwischenprodukt oder einen Wirkstoff hervorbringen kann, das/der die im voraus festgelegten Spezifikationen und Qualitätseigenschaften erfüllt.
12.41 Es gibt drei Ansätze für die Validierung. Die prospektive Validierung ist der bevorzugte Weg, aber es gibt Ausnahmefälle, in denen die anderen beiden Ansätze gewählt werden können. Die Ansätze und ihre Anwendbarkeit sind unten aufgeführt.
12.42 Eine prospektive Validierung sollte im Regelfall für alle Wirkstoffprozesse, wie in Nummer 12.12 bestimmt, durchgeführt werden. Die an einem Wirkstoffprozess durchgeführte Validierung sollte abgeschlossen sein, bevor das aus diesem Wirkstoff hergestellte Fertigarzneimittel in den Handel gelangt.
12.43 Eine begleitende Validierung kann vorgenommen werden, wenn keine Daten aus wiederholten Produktionsansätzen zur Verfügung stehen, weil nur eine begrenzte Zahl von Wirkstoffchargen produziert wurde, Wirkstoffchargen selten hergestellt werden oder Wirkstoffchargen mit Hilfe eines validierten Prozesses, der modifiziert wurde, hergestellt werden. Auf der Grundlage sorgfältiger Überwachung und Prüfung der Wirkstoffchargen können diese vor Abschluss einer begleitenden Validierung freigegeben und für Fertigarzneimittel für den Vertrieb verwendet werden.
12.44 Eine Ausnahme kann gemacht werden für die retrospektive Validierung bewährter Prozesse, die ohne signifikante Änderung der Wirkstoffqualität aufgrund von Änderungen bei Rohmaterialien, Ausrüstung, Systemen, Anlagen oder dem Produktionsprozess abliefen. Diese Vorgehensweise kann zum Zuge kommen, wenn:
12.45 Die für die retrospektive Validierung ausgewählten Chargen sollten repräsentativ für alle im Überprüfungszeitraum hergestellten Chargen sein, einschließlich derer, die die Spezifikationen nicht erfüllten. Ihre Zahl sollte ausreichen, um die Beständigkeit des Prozesses nachzuweisen. Rückstellmuster können geprüft werden, um Daten für eine retrospektive Validierung des Prozesses zu erhalten.
12.5 Prozessvalidierungsprogramm
12.50 Die Anzahl der Prozessläufe für eine Validierung sollte von der Komplexität des Prozesses oder dem Umfang der geplanten Prozessänderung abhängen. Für die prospektive und die begleitende Validierung sollten als Richtwert drei aufeinanderfolgende, erfolgreiche Produktionschargen verwendet werden. Es gibt jedoch Situationen, in denen zusätzliche Prozessläufe gerechtfertigt sind, um die Beständigkeit des Prozesses zu belegen (z.B. komplexe Wirkstoffprozesse oder solche mit verzögerter Fertigstellung). Für die retrospektive Validierung sollten im Regelfall Daten von zehn bis dreißig aufeinanderfolgenden Chargen untersucht werden, um die Beständigkeit eines Prozesses festzustellen, jedoch können bei entsprechender Begründung weniger Chargen überprüft werden.
12.51 Die kritischen Prozessparameter sollten während der Prozessvalidierungsstudien kontrolliert und überwacht werden. Prozessparameter ohne Beziehung zur Qualität, wie z.B. Variablen, die kontrolliert werden, um den Energieverbrauch und den Einsatz der Ausrüstung zu minimieren, brauchen bei der Prozessvalidierung nicht berücksichtigt zu werden.
12.52 Die Prozessvalidierung sollte bestätigen, dass das Verunreinigungsprofil jedes Wirkstoffs innerhalb der spezifizierten Grenzen liegt. Das Verunreinigungsprofil sollte vergleichbar oder besser sein als historische Daten und gegebenenfalls das während der Prozessentwicklung erstellte Profil oder das Profil von Chargen, die für zentrale klinische oder toxikologische Studien verwendet wurden.
12.6 Periodische Überprüfung validierter Systeme
12.60 Systeme und Prozesse sollten regelmäßig bewertet werden, um zu verifizieren, dass sie weiterhin in validem Zustand operieren. Sind am System oder Prozess keine größeren Veränderungen vorgenommen worden und eine Qualitätsüberprüfung bestätigt, dass das System oder der Prozess beständig ein innerhalb seiner Spezifikationen liegendes Material hervorbringt, besteht normalerweise keine Notwendigkeit zur Revalidierung.
12.7 Reinigungsvalidierung
12.70 Reinigungsverfahren sollten im Regelfall validiert werden. Allgemein sollte die Reinigungsvalidierung sich auf Situationen oder Prozessschritte richten, bei denen Kontamination oder Materialübertragung das größte Risiko für die Wirkstoffqualität darstellen. In den frühen Phasen der Produktion mag es zum Beispiel unnötig sein, Reinigungsverfahren für die Ausrüstung zu validieren, wenn Rückstände durch die nachfolgenden Reinigungsschritte beseitigt werden.
12.71 Die Validierung von Reinigungsverfahren sollte die Art, wie die Ausrüstung tatsächlich eingesetzt wird, widerspiegeln. Wenn verschiedene Wirkstoffe oder Zwischenprodukte in derselben Ausrüstung hergestellt werden und diese Ausrüstung mit demselben Verfahren gereinigt wird, kann ein repräsentatives Zwischenprodukt oder ein derartiger Wirkstoff für die Reinigungsvalidierung ausgewählt werden. Diese Auswahl sollte auf der Löslichkeit und der Schwierigkeit der Reinigung basieren sowie auf der Berechnung von Rückstandsgrenzen auf der Grundlage von Wirksamkeit, Toxizität und Stabilität.
12.72 Der Reinigungsvalidierungsplan sollte die zu reinigende Ausrüstung, Verfahren, Materialien, zulässige Reinigungsgrade. die zu überwachenden und zu kontrollierenden Parameter und die Analysenmethoden beschreiben. Der Plan sollte weiterhin angeben, welche Art von Proben auf welche Weise zu entnehmen und wie sie zu etikettieren sind.
12.73 Die Probenahme sollte je nach Gegebenheit Wischen, Spülen oder alternative Methoden (z.B. direkte Extraktion) umfassen um sowohl unlösliche als auch lösliche Rückstände nachweisen zu können. Die verwendeten Probenahmemethoden sollten eine quantitative Bestimmung der nach der Reinigung auf den Ausrüstungsoberflächen verbleibenden Rückstandsmengen zulassen. Wischtests sind mitunter unpraktikabel, wenn die mit dem Produkt in Kontakt kommenden Oberflächen aufgrund des Ausrüstungsdesigns und/oder prozessbedingter Einschränkungen schwer zugänglich sind (z.B. Innenflächen von Schläuchen, Transportleitungen, Reaktionsgefäße mit kleinen Öffnungen oder Behälter für toxisches Material sowie kleine, komplizierte Ausrüstungsgegenstände wie Mikronisatoren und Hochdruckhomogenisatoren).
12.74 Es sollten validierte Analysenmethoden, die empfindlich genug sind, Rückstände oder Kontaminanten nachzuweisen, verwendet werden. Die Nachweisgrenze für jede Analysenmethode sollte ausreichend empfindlich sein, um das festgelegte zulässige Rückstands- oder Kontaminationsniveau zu detektieren. Der mit der Methode erreichbare Wiederfindungsgrad sollte festgelegt werden. Rückstandsgrenzen sollten praktikabel, erreichbar und verifizierbar sein und den schädlichsten Rückstand als Grundlage haben. Grenzwerte können auf der Grundlage der geringsten bekannten pharmakologischen, toxikologischen oder physiologischen Aktivität des Wirkstoffs oder seines schädlichsten Bestandteils festgelegt werden.
12.75 Bei Prozessen, bei denen die Gesamtkeimzahl oder Endotoxine im Wirkstoff vermindert werden müssen, oder bei Prozessen, bei denen eine derartige Kontamination von Bedeutung sein könnte (z.B. nichtsterile Wirkstoffe, die für die Herstellung steriler Produkte verwendet werden), sollten Untersuchungen zur Ausrüstungsreinigung/ -desinfektion eine mögliche mikrobiologische oder Endotoxinkontamination ansprechen.
12.76 Reinigungsverfahren sollten nach der Validierung in geeigneten Zeitabständen überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie auch während der Routineproduktion wirksam sind. Die Reinheit der Ausrüstung kann durch analytische Tests und, wenn möglich, visuelle Überprüfung überwacht werden. Mittels Sichtprüfung kann es möglich sein, eine grobe Kontamination in einem kleinen Bereich, die durch Probenziehen und/oder Analyse sonst unentdeckt bleiben würde, zu entdecken.
12.8 Validierung von Prüfverfahren
12.80 Analysenmethoden sollten validiert sein, es sei denn die verwendete Methode ist Teil der relevanten Pharmakopöe oder eines anderen anerkannten Standard-Referenzwerks. Die Eignung aller verwendeten Testmethoden sollte dennoch unter den tatsächlichen Einsatzbedingungen verifiziert und dokumentiert werden.
12.81 Bei der Methodenvalidierung sollten Merkmale einbezogen werden, die in den ICH-Leitlinien analytischer Validierung von Prüfmethoden beschrieben sind. Das Ausmaß der analytischen Validierung sollte den Zweck der Analyse und das Stadium des Wirkstoffherstellungsprozesses widerspiegeln.
12.82 Bevor mit der Validierung von Analysenmethoden begonnen wird, sollte die ordnungsgemäße Qualifizierung der Prüfausrüstung betrachtet werden.
12.83 Über jede Änderung einer validierten Analysenmethode sollten vollständige Aufzeichnungen aufbewahrt werden. Diese Aufzeichnungen sollten den Grund für die Änderung und geeignete Daten beinhalten, die belegen, dass mit der geänderten Methode ebenso genaue und verlässliche Ergebnisse erhalten werden wie mit der herkömmlichen Methode.
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