zurück

Substanz: 1-Brompropan
(CAS-Nr. 106-94-5)

Ausgabe: März 2003
Stand: Oktober 2002

1-Brompropan (1-BP) ist eine farblose, süßlich riechende Flüssigkeit mit einer Wasserlöslichkeit von 2,4 g/l (20°C) und einem Dampfdruck von 190,7 hPa bei 25°C.

Umrechnungsfaktor 1 ppm = 5 mg/m³; 1 mg/m³ = 0,2 ppm.

Kanzerogenität

Es liegen keine Daten vor.

Mutagenität

Tabelle 1: Mutagene Wirkung von 1-BP (1-BP) in vitro

Abkürzungen in Tabelle 1:
ip, intraperitoneal;
KGW, Körpergewicht

Tabelle 2: Mutagene Wirkung von 1-BP in vivo (somatische Zellen)

Abkürzungen in Tabelle 2:
ip, intraperitoneal;
KGW, Körpergewicht

Tabelle 3: Mutagene Wirkung von 1-BP in vivo (Keimzellen)

Abkürzungen in Tabelle 3:
ip, intraperitoneal;
KGW, Körpergewicht

Im Ames-Test sind für Versuche mit und ohne S9-Mix in einer Studie positive sowie in drei Studien negative Ergebnisse dokumentiert. Von den Studien mit dokumentierter Inkubation im geschlossen System war von diesen Studien eine positiv und eine negativ. Im einzigen vorliegenden in vitro Mutationsassay an Säugerzellen gab es Hinweise auf eine schwach mutagene Wirkung von 1-BP. Ein Mikrokerntest an Mäusen (ip Applikation) sowie ein Mikrokerntest an Ratten bei inhalativer Exposition ergab keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung. Weiter war ein Dominant-Letal-Test mit 1-BP, der nur eine Dosis untersucht hatte, negativ.

Effekte auf die Reproduktion Fortpflanzungsgefährdung

In Tabelle 4 finden sich Studien mit Befunden zur fortpflanzungsgefährdenden Wirkung von 1-BP.

Tabelle 4: Fortpflanzungsgefährdende Wirkung von 1-BP

1) Tagesdosis bei Annahme einer quantitativen Absorption.

Abkürzungen in Tab. 4:
pnd, Postnataltag;
*, statistisch signifikant;
(*), teilweise statistisch signifikant;
U, keinen statistischen Test durchgeführt;
GD, Gestationstag;
LD, Laktationstag;
F₀, Parentalgeneration;
F₁, F₂ erste und zweite Filialgeneration;
KGW, Körpergewicht;
↓ (%), Reduzierung um n%;
m, männliche Tiere,
w, weibliche Tiere;
-, nicht untersucht.

In einer subakuten Inhalationsstudie an Sprague-Dawley Ratten wurde nur bei der höchsten Behandlungsdosis von 8 mg/l bei 2/10 untersuchten männlichen Tieren Oligobzw. Aspermie beobachtet. Bei dieser Dosis lagen schwerwiegende systemisch toxische Wirkungen wie um 50% erniedrigte terminale Körpergewichte vor, was für etwa die Hälfte der untersuchten Tiere zu einer Tötung vor dem regulären Ende des Versuches führte. Die weiteren Dosen waren ohne Effekt (BioResearch, 1997).

In einer Studie an F344 Ratten wurden die Effekte von 1-BP auf die weiblichen Reproduktionsorgane bei 21- bis 24-tägiger inhalativer Exposition bis zu 5 mg/l untersucht. Die Gewichte von Ovarien und Uterus blieben unbeeinflusst wie auch die Länge der Östruszyklen und die Anzahl ovulierter Eizellen. Andere Effekte waren nicht untersucht worden (Sekiguchi et al. 2002).

Weiter wurde eine 84-tägige Inhalationsstudie an männlichen Wistar-Ratten durchgeführt. Als systemische Wirkung wurde eine dosisabhängige Erniedrigung des Körpergewichts festgestellt, die bei der höchsten Behandlungsdosis von 4 mg/l 12% betrug. Zudem waren bei dieser Dosis die Niren- und Milzgewichte erniedrigt sowie die Lebergewichte erhöht; die Gewichte der Hoden-/Nebenhoden, Prostata, Samenbläschen und der Hirnanhangsdrüse waren erniedrigt. Bei beiden höheren Behandlungsdosen wurden adverse Wirkungen auf die Spermien beobachtet, die sich in reduzierter Anzahl und Beweglichkeit äußerten. Weiter traten in erhöhtem Ausmaß Spermienabnormitäten auf. Ein Effekt auf die testikuläre Spermatogenese wurde nicht festgestellt (Ichihara et al. 2000).

CD IGS Ratten wurden in einer 2-Generationen-Inhalationsstudie mit 1-BP in Konzentrationen von 0,5-3,75 mg/l exponiert (WIL Research Laboratories, 2001). Die Körpergewichte waren bei den eingesetzten Dosen nur wenig und in der Regel weder dosisabhängig noch signifikant beeinflusst. Bei den trächtigen F₀-Weibchen wurde die Reduzierung der Körpergewichtszunahme (GD 0-20 10% und 34% bei 1,25 bzw. 2,5 mg/l) dem negativen Einfluss auf die Entwicklung der Leibesfrucht zugeordnet. In beiden Geschlechtern zeigte sich dosisabhängig eine geringfügige hepatozelluläre zentrilobuläre Vakuolisierung. Bei beiden hohen Untersuchungsdosen waren Verpaarungs- und Fertilitätsindizes wie auch die Trächtigkeitsrate bei den F₀- Tieren reduziert. Bei 2,5 mg/l war die Wurfgröße signifikant erniedrigt (8,3 vs. 14,4). Bei der höchsten Dosis war kein Tier trächtig, es kam zu einem quantitativen Ausbleiben an F₁-Nachkommen.

Dosisabhängig kam es zu einer Verlängerung der Östruszyklen. Die Gewichte der Reproduktionsorgane waren mit Ausnahme der Testes für beide Geschlechter mit meist nicht klarem Dosisbezug erniedrigt. Erniedrigte Spermienzahlen im Nebenhoden sind nur für die höchste Dosis belegt; im Gegensatz zu den Befunden von Ichihara et al. 2000 waren die epididymalen Effekte bei ähnlicher Exposition geringer: während Ichihara bei 2 bzw. 4 mg/l eine Reduzierung der Spermienkonzentration auf 76% bzw. 30% im Vergleich zur Kontrolle fand, ist in der 2-Generationenstudie nur in der F₀ eine Reduktion der Spermienkonzentration im Nebenhoden auf 78% bei 3,75 mg/l dokumentiert. Analoge Unterschiede finden sich auch für den Parameter Spermienmotilität, wo Ichihara et al. ebenfalls einen stärkeren Effekt fanden (z.B. 25% bei 4 mg/l vs. 61% bei 3,75 mg/l). Der Grund für diese Unterschiede ist möglicherweise speziesbedingt oder darin begründet, dass die Spermienanalyse von Ichihara und Mitarbeitern mikroskopisch und durch die WIL-Laboratorien computergestützt durchgeführt wurde.

In der F₁-Generation wurden für die Untersuchungswochen 19-37 signifikant erniedrigte Körpergewichte festgestellt. Für die weiblichen Tiere war der Effekt mit einer etwa 10%-igen Reduzierung im Vergleich zur Kontrolle geringer als bei den männlichen Tieren, welche sich im Bereich von 10-20% bewegte. Während Gestation und Laktation waren die Körpergewichte der Muttertiere nicht durchgehend statistisch signifikant im Bereich von 2-9% erniedrigt.

Wie auch in der F₀ trat eine geringfügige hepatozelluläre zentrilobuläre Vakuolisierung bei den höheren Dosen auf. Bei den F₁-Tieren fanden sich weiter nicht signifikant und ohne Dosisbezug erniedrigte Fertilitätsindizes wie auch eine reduzierte Trächtigkeitsrate bei allen Dosen. Bei der für die F_1-Generation höchsten Behandlungsdosis von 2,5 mg/l wurde eine signifikante Erniedrigung der F₂-Wurfgrößen festgestellt (8,6 vs. 14,5). Wie in der F₁-Generation fanden sich mit Ausnahme der Testes leichte Erniedrigungen der Gewichte der Reproduktionsorgane.

Da keine Überkreuzverpaarung bei jeweiliger Exposition von nur einem Geschlecht durchgeführt wurde, ist nicht klar, ob die fertilitätsmindernde Wirkung auf einem oder beiden Geschlechtern beruht.

Fortpflanzungsgefährdende Wirkung von 1-Brompropan (1-BP) im Vergleich zu 2-Brompropan (2-BP)

Bisher sind zwei strukturverwandte Substanzen von 1-BP in die Klasse 1 der fertilitätstoxischen Stoffe eingestuft, weil für sie entsprechende positive Befunde am Menschen vorliegen. Dies sind 1,2-Dibrom-3-chlorpropan und 2-Brompropan (2-BP). Tabelle 5 gibt eine Übersicht über Wirkungen von 1- und 2-BP an der Ratte nach inhalativer Exposition im Vergleich. 1,2-Dibrom-3-chlorpropan wurde nicht einbezogen, da keine ausreichenden Daten für die Ratte nach inhalativer Exposition dokumentiert sind.

Tabelle 5: Fortpflanzungsgefährdende Wirkungen von 1-BP und 2-BP an Ratten nach inhalativer Exposition

Abkürzungen in Tab. 5:
pnd, Postnataltag;
* statistisch signifikant;
GD, Gestationstag;
LD, Laktationstag;
F₀, Parentalgeneration;
KGW, Körpergewicht.

Aus Tabelle 5 ist ersichtlich, dass die Wirkungen von 1-BP und 2-BP in den Punkten Beeinflussung der Gewichte der Reproduktionsorgane beider Geschlechter (mit Einschränkung für die Testes), Beeinflussung des Östruszyklus sowie der Beeinflussung der Spermienmotilität übereinstimmen. Für die Testes wurde in der 2- Generationenstudie keine Veränderung der Gewichte gefunden, in der Studie von Ichihara et al. 2000 war sie mit 5-6% in den beiden höheren Dosen nur geringfügig und nicht statistisch signifikant.

Für 2-BP wurde nach oraler, sub- oder perkutaner Applikation Spermatogonientoxizität nachgewiesen (Omura et al. 1999; Son et al., 1999; Wu et al., 1999; Yu et al. 2001), die als apoptotische Wirkung identifiziert wurde (Yu et al. 2001 b). Nach inhalativer Exposition mit 2-BP liegen zwei Studien vor, welche auf Spermatogonientoxizität hinweisen (Ichihara et al. 1997, Yu et al. 2001a). Für 1-BP wurde dieser Effekt bisher nicht nachgewiesen. Dies könnte darin begründet sein, dass nur eine Studie nach inhalativer Exposition mit 1-BP vorliegt, welche diesen Parameter untersucht hat (Ichihara et al. 2000).

Der LOAEL für die Beeinträchtigung des Reproduktionserfolges (signifikante Reduktion der Wurfgröße) in vivo an der Ratte war für 1-BP ab 2,5 mg/l (500 ppm, ~600 mg/kg/d bei Annahme einer quantitativen Absorption) signifikant (WIL 2001). Für 2- BP liegen diesbezüglich nur Daten nach subkutaner bzw. intraperitonealer Applikation vor, der LOAEL lag in diesem Fall bei 600 mg/kg/d (Lim et al. 1997; Wu et al. 1999).

Insgesamt zeigte sich für 1-BP ein klarer Nachweis reduzierter Fortpflanzung bei Ratten in einer 2-Generationenstudie, was sich in der höchsten Untersuchungsdosis in einem vollständigen Ausbleiben an Nachkommen äußerte. Die parentalen systemischen Effekte waren geringfügig und können die spezifische Wirkung auf die Fortpflanzung nicht erklären. Auf der Basis eines Vergleiches der Wirkungen der strukturverwandten Stoffe 1-BP und 2-BP auf die männliche und weibliche Fertilität erscheint gemäß der Einstufungskriterien gerechtfertigt.

Entwicklungsschädigung

Zur entwicklungsschädigenden Wirkung von 1-BP liegt eine Studie inklusive der dazugehörigen Pilotstudie vor. Tabelle 6 gibt eine Übersicht über die aufgetretenen Befunde.

Tabelle 6: Entwicklungsschädigende Wirkung von 1-BP

Abkürzungen in Tab. 6:
pnd, Postnataltag;
* statistisch signifikant;
GD, Gestationstag;
LD, Laktationstag;
F₀, Parentalgeneration;
KGW, Körpergewicht.

In die Pilotstudie wurden 10 weibliche Sprague Dawley Ratten pro Dosisgruppe sowie deren Nachkommen einbezogen (Huntingdon Life Sciences, 1999). Der Untersuchungsumfang beinhaltete die Erfassung der Körper- und Organgewichte, klinisch-chemische Parameter sowie eine makroskopische Untersuchung der Nachkommen. Entwicklungsschädigende Wirkungen wurden nicht festgestellt.

Als maternal adverse Effekte wurden bei der höchsten Dosis von 5 mg/l erhöhter Speichel- und Tränenfluss direkt nach den jeweiligen Expositionen beziehungsweise bei den klinischen Untersuchungen beobachtet.

In der Komplettstudie lag bei den Muttertieren bei den beiden höheren Dosen eine reduzierte Körpergewichtsentwicklung vor. Bei 5 mg/l war das Körpergewicht ab Tag 8 der Gestation signifikant erniedrigt, bei 2,5 mg/l ab Tag 18. Insgesamt waren an Tag 20 die Körpergewichte um 7 % beziehungsweise um 4% niedriger als bei den Kontrolltieren.

In der höchsten Dosis wurde bei einem Teil der Tiere erhöhter Speichel- und Tränenfluss beobachtet. Die mittleren Fetalgewichte waren ohne Dosisbezug in allen Gruppen um 5-7% erniedrigt.

Malformationen/Variationen lagen in geringer Häufigkeit bei allen Behandlungsgruppen vor und überschritten nach Angaben der Autoren der Studie mit Ausnahme der verbogenen Rippen sowie der verzögerten Schädelossifikation nicht signifikant die Inzidenzen der hauseigenen historischen Kontrollen (n=3044, Zeitraum der Erfassung 1997-2000).

Die reduzierte Ossifikation des Schädels, der Rippen, des Hyoids und der Teile 5 und 6 des Sternums weisen auf eine mit der Exposition verbundene Retardation hin, welche bei Behandlungsdosen von 2,5 mg/l und 5 mg/l erkennbar ist. Bei diesen Dosen sind als maternale Effekte Erniedrigungen der Körpergewichtszunahme von 14% beziehungsweise 24% aufgetreten. Die verzögerte Ossifikation ist damit auf maternale Toxizität zurückzuführen.

Verkrümmte Rippen ('wavy ribs') treten bei Ratten in unbehandelten Kontrollen in niedriger Inzidenz auf. Die historische Kontrolle für die oben beschriebene Studie liegt bei 3/3000 (0,1%). Verkrümmte Rippen können von verbogenen Rippen ('bent ribs') durch das Ausmaß ihrer Verkrümmung unterschieden werden: eine verbogene Rippe nähert sich damit tendenziell in jeder Krümmung einem rechten Winkel. In der Praxis lassen sich beide Phänomene selbst durch erfahrene Untersucher kaum unterscheiden (I. Chahoud, pers. Mitteilung), die Übergänge sind vermutlich fließend.

Die bisher vorliegenden Befunde weisen darauf hin, dass es sich im Falle von verkrümmten/verbogenen Rippen bei Ratten um einen reversiblen Effekt handelt, welcher unter anderem auf einer verzögerten Ossifikation zu beruhen scheint. So bildeten sich zum Beispiel bei pränatal mit Fenoterol behandelten Ratten derartig verformte Rippen bis zum Ende der Laktation zurück (Nishimura et al. 1982). Verkrümmte/verbogene Rippen werden durch eine Vielzahl von Stoffen induziert (Übersicht in Kast 1994).

Die verzögerte Ossifikation ist auf die maternal reduzierte Körpergewichtsentwicklung zurückzuführen. Damit ist eine Nichteinstufung gerechtfertigt.

Zusammenfassung

Kanzerogenität

Zur Kanzerogenität von 1-BP liegen keine Daten vor (C: -).

Mutagenität

Im Ames-Test sind überwiegend negative Ergebnisse dokumentiert. Im einzigen vorliegenden in vitro Mutationsassay an Säugerzellen gab es Hinweise auf eine schwach mutagene Wirkung von 1-BP. Zwei Mikrokerntests ergaben keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung wie auch ein Dominant-Letal-Test mit 1-BP, in dem nur eine Dosis untersucht worden war. Es erfolgt keine Einstufung (M: -)

Effekte auf die Reproduktion

Fortpflanzungsgefährdung

In einer validen 2-Generationenstudie fand sich eine eindeutige Evidenz beeinflusster Verpaarung, Fertilität und reduzierter Anzahl an Nachkommen, welches sich in der F₀-Generation in einem vollständigen Ausbleiben der Trächtigkeit bei der höchsten Untersuchungsdosis von 3,75 mg/l äußerte. Die aufgetretenen parentalen systemischen Wirkungen wie die nicht durchgehend aufgetretene leichte Erniedrigung der Körpergewichte oder die geringfügige hepatozelluläre zentrilobuläre Vakuolisierung waren nicht schwerwiegend und können nicht das spezifische Effektmuster der fertilitätstoxischen Wirkung von 1 -BP erklären.

Auch auf der Basis eines Vergleich der Wirkungen der strukturverwandten Stoffe 1- BP und 2-BP auf die männliche und weibliche Fertilität ist gemäß der Kriterien eine Einstufung in die Kategorie 2 (R_F: 2) gerechtfertigt.

Entwicklungsschädigung

Die reduzierte Ossifikation des Schädels, der Rippen, des Hyoids und der Teile 5 und 6 des Sternums weisen auf eine mit der Exposition verbundene Retardation hin. Die verzögerte Ossifikation ist auf die maternal reduzierte Körpergewichtsentwicklung zurückzuführen. Damit ist eine Nichteinstufung gerechtfertigt (R_E -).

Literatur

[1] Barber E D, Donish W H, Mueller, K R. (1981). A procedure for the quantitative measurement of the mutagenicity of volatile liquids in the Ames Salmonella/microsome assay. Mutat Res 90: 31 - 48.

[2] BioResearch Corporation (1997). A 28 day inhalation toxicity study of a vapour formulation of ALBTA1 in the albino rat. BioResearch Laboratories Ltd Project No. 91189. Im Auftrag von: Albemarle Corporation, Baton Rouge, LA, USA.

[3] Bruckner JV, MacKenzie WF, Ramanathan R, Muralidhara S, Kim HJ, Dallas CE (1989). Oral toxicity of 1,2-dichloropropane: acute, shortterm, and longterm studies in rats. Fundam Appl Toxicol 12(4):713-730.

[4] CIT, Centre International de Toxicologie (1995). n-Propyl bromide: Micronucleus test by intraperitoneal route in mice. CIT study No. 12122MAS. Im Auftrag von: Elf Atochem S.A. Paris-La Defense, France.

[5] CIT, Centre International de Toxicologie (1996). n-Propyl bromide: Mouse lymphoma TK assay. CIT study No. 13293MLY. Im Auftrag von: Elf Atochem S.A. Paris-La Defense, France.

[6] Huntington Life Sciences (1999). A range finding developmental/reproductive toxicity study of 1-bromopropane in rats via whole body inhalation exposure. Huntington Life Sciences study No 98-4140. Im Auftrag von: Brominated Solvents Consortium c/o Great Lakes Chemical Corp. P.O. Box 2200, West Lafayette, IN, USA.

[7] Huntington Life Sciences (2001). A developmental toxicity study in the rat via whole body inhalation exposure. Huntington Life Sciences study No 98-4141. Im Auftrag von: Brominated Solvents Consortium c/o Great Lakes Chemical Corp. P.O. Box 2200, West Lafayette, USA.

[8] Ichihara G, Yu X, Kitoh J, Asaeda N, Kumazawa T, Iwai H, Shibata E, Yamada T, Wang H, Xie Z, Maeda K, Tsukamura H, Takeuchi Y (2000). Reproductive toxicity of 1-bromopropane, a newly introduced alternative to ozone layer depleting solvents, in male rats. Toxicol Sci 54(2):416-423.

[9] Ichihara G, Asaeda N, Kumazawa T et al. (1997) Testicular and hematopoietic toxicity of 2-bromopropane, a substitute for ozone layerdepleting chlorofluorocarbons. J Occup Health 39, 57-63.

[10] Kast A (1994). "Wavy ribs". A reversible pathologic finding in rat fetuses. Exp Toxicol Pathol 46(3):203-210.

[11] Kim H, Chung J, Chung Y et al. (1998). Toxicological studies in inhalation of 1 - bromopropane using rats. Report submitted to the Industrial Health Research Institute, Korea Industrial Safety Corporation, zitiert in NTP (2002): NTP-CERHR-1-BP-02.

[12] Lim CH, Maeng SH, Lee JY, Chung YH, Kim TG, Park JH, Moon YH, Yu IJ (1997). Effects of 2-bromopropane on the female reproductive function in Sprague-Dawley rats. Ind Health 35(2):278-284.

[13] Nishimura M, Iizuka M, Iwaki S, Kast A (1982). Repairability of druginduced "wavy ribs" in rat offspring. Arzneimittelforschung 132(12):1518-1522.

[14] NTP (2002). NTP-CERHR Expert Panel Report in the reproductive and developmental toxicity of 1 -bromopropane. NTP-CERHR-1 -BP-02.

[15] NTP (2002). NTP-CERHR Expert Panel Report in the reproductive and developmental toxicity of 2-bromopropane. NTP-CERHR-2-BP-02.

[16] Omura M, Romero Y, Zhao M, Inoue N(1999). Histopathological evidence that spermatogonia are the target cells of 2-bromopropane. Toxicol Lett 104(1- 2):19-26.

[17] Saito-Suzuki R, Teramoto S, Shiasu Y. (1982). Dominant lethal studies in rats with 1,2-dibromo-3-chloropropane and its structurally related compounds. Mutat Res 101: 321 - 327.

[18] Sanofi Recherche (1994). n-Propyl bromide Ames test - Reverse mutation assay on Salmonella typhimurium.

[19] Sanofi Recherche Study reference HIS1005(A). Im Auftrag von: Elf Atochem S.A. Paris-La Defense, France.

[20] Sekiguchi S, Suda M, Zhai YL, Honma T (2002). Effects of 1-bromopropane, 2- bromopropane, and 1,2-dichloropropane on the estrous cycle and ovulation in F344 rats. Toxicol Lett 126(1):41-49.

[21] Soderlund E J, Nelson S D, Dybing E. (1979). Mutation activation of tris(2,3- dibromopropyl)-phosphate: the role of microsomal oxidative metabolism. Acta pharmacol toxicol 45: 112 - 121.

[22] Son HY, Kim YB, Kang BH, Cho SW, Ha CS, Roh JK (1999). Effects of 2- bromopropane on spermatogenesis in the Sprague-Dawley rat. Reprod Toxicol 13(3):179-187.

[23] WIL Research Laboratories (2001). An inhalation twogeneration reproductive toxicity study of 1-bromopropane in rats. Wil-380001. Im Auftrag von: Brominated Solvents Consortium, Washington, USA.

[24] Wu X, Faqi AS, Yang J, Ding X, Jiang X, Chahoud I (1999). Male reproductive toxicity and betaluteinizing hormone gene expression in sexually mature and immature rats exposed to 2-bromopropane. Hum Exp Toxicol 18(11):683-690.

[25] Yu X, Ichihara G, Kitoh J, Xie Z, Shibata E, Kamijima M, Takeuchi Y (2001a). Neurotoxicity of 2-bromopropane and 1-bromopropane, alternative solvents for chlorofluorocarbons. Environ Res 85(1):48-52.

[26] Yu X, Kubota H, Wang R, Saegusa J, Ogawa Y, Ichihara G, Takeuchi Y, Hisanaga N (2001 b). Involvement of Bcl-2 family genes and Fas signaling system in primary and secondary male germ cell apoptosis induced by 2- bromopropane in rat. Toxicol Appl Pharmacol 174(1):35-48.

weiter.