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36. 3,5,5-Trimethylcyclohexen-2-en-on (Isophoron)
(CAS-NR.: 78-59-1)

(BArbBl. 5/98 S. 79)
(Stand: November 1997)

Sofern nicht speziell vermerkt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf die MAK-Dokumentation [1].

Kanzerogenität:

Zur Frage der Kanzerogenität von Isophoron liegt eine ältere Studie vor, die jedoch aufgrund der geringen Tierzahl und der limitierten Expositionsdauer nur beschränkt verwertbar ist: Jeweils 10 Wistar-Ratten und 2 Neuseeland-Kaninchen pro Geschlecht wurden gegenüber Isophoron-Konzentrationen von 250 ml/m³ über 18 Monate (6 Stunden/ Tag, 5 Tage/Woche) exponiert. Bei leichten Schleimhautreizeffekten und Zeichen einer beginnenden Lebertoxizität wurden keine Tumoren festgestellt.

In einer NTP-Studie erhielten F 344-Ratten und B6C3F₁ -Mäuse (jeweils 50 Tiere pro Geschlecht und Dosis) 250 bzw. 500 mg Isophoron/ kg KGW und Tag, an 5 Tagen/Woche über einen Zeitraum von 2 Jahren, per Schlundsonde gelöst in Maisöl. Das Körpergewicht war in der höchsten Dosisgruppe für männliche Ratten 5 %, für weibliche Ratten 8 % und für weibliche Mäuse 5 % niedriger als in der jeweiligen Kontrollgruppe [2], so daß in diesen Fällen die MTD erreicht war. Bei den männlichen Ratten war ferner die Überlebensrate in der höchsten Dosisgruppe niedriger als in der Kontroll- und der niedrigen Dosisgruppe [2], was auf eine Überschreitung der MTD hinweist. Für männliche Mäuse dürfte die MTD nahe an der oberen Dosis gelegen haben, da eine 4fach höhere Dosis schon zu Todesfällen in einer 16-Tage-Studie führte [2]. Die Tumordaten sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Durch Fehlsondierungen kam ein Teil der Tiere vorzeitig zu Tode. Daher sind nicht nur die Tumorinzidenzen bezogen auf das Gesamtkollektiv, sondern auch die terminalen Tumorraten aufgeführt, die sich auf die nach 2 Jahren getöteten Tiere beziehen. Ferner sind historische Kontrolldaten als Mittelwerte und als Gesamtspanne angegeben.

Tabelle 1: Tumor-Inzidenzen bei F 344-Ratten und B6C3F₁-Mäusen nach chronischer oraler Gabe von Isophoron [2]

Da die Fehlsondierung bei der männlichen Ratte über alle Versuchsgruppen gleichartig verteilt war und bei der männlichen Maus vernachlässigbar war, sollten hier die historischen Kontrolldaten mit den Gesamttumorinzidenzen verglichen werden. Im folgenden wird die Frage der Substanzbezogenheit der verschiedenen Tumortypen im einzelnen besprochen:

• Die Nierentumoren, die ausschließlich bei der männlichen Ratte auftraten, werden auf einen nichtgenotoxischen Mechanismus über die Bindung an das α-2µ-Globulin zurückgeführt [1] und lassen sich somit auf den Menschen nicht übertragen.
• Die Präputialdrüsenkarzinome der männlichen Ratte waren in der höchsten Dosisgruppe signifikant erhöht. In dieser Dosisgruppe dürfte die MTD wegen der erhöhten Mortalität wohl schon überschritten sein. Im übrigen liegt die Inzidenz, auch unter Berücksichtigung der Fehlsondierungen, im Bereich der Spanne der historischen Kontrolldaten bei Ölsondierung. Ferner wird im NTP-Bericht auf ein besonderes Problem der numerischen Bewertung dieses Tumortyps hingewiesen: Die Untersuchung dieser Tumoren erfolgte nur bei makroskopischen Befunden, so daß die wahre Inzidenz, auch unter Einschluß kleiner Tumoren, unbekannt ist. Dies erklärt sicherlich zu einem großen Teil die breite Spanne der historischen Kontrolldaten.
• Ebenso liegen die Adenome des endokrinen Pankreas bei den männlichen Ratten im Bereich der historischen Kontrollspanne, auch bei Berücksichtigung der durch Fehlsondierungen gestorbenen Tiere. Bezogen auf die insgesamt eingesetzten Tiere ergibt sich eine zur Dosis gegenläufige Inzidenz. Im übrigen sei auf die besondere Problematik von Pankreasadenomen bei der Applikation mittels Ölsondierung hingewiesen, die zu höheren Inzidenzen führen kann [2]. Ferner läßt die Summe aus Hyperplasien und Adenomen des endokrinen Pankreas keinen dosisabhängigen Gang erkennen. Da eine Hyperplasie als Vorstufe zu den Adenomen zu werten ist, ist für die Summe beider Effekte eine eindeutige Substanzbezogenheit zu erwarten, sofern die Pankreasadenome ursächlich auf Isophoron beruhen würden.
• Bei der männlichen Maus waren die mesenchymalen Tumoren der Haut (Fibrome, Sarkome, Fibrosarkome und Neurofibrosarkome) in der höchsten Dosisgruppe erhöht, wobei sich eine Signifikanz allerdings nur für die terminalen Tumorraten, nicht aber für die Gesamtinzidenzen ergab. Die Gesamt-Tumorinzidenz lag mit 28 % oberhalb der historischen Kontrollspanne von 0-22 %. Auch bei diesem Tumortyp ist eine ähnliche vorsichtige Interpretation wie bei den Präputialdrüsentumoren erforderlich: Auch hier dürften nur makroskopisch sichtbare Veränderungen einer Auswertung zugeführt worden sein, so daß die wahre Inzidenz unter Einschluß kleiner Tumoren unbekannt ist.
• Bei der männlichen Maus ist die Summe aus Adenomen und Karzinomen der Leber in der höchsten Dosisgruppe signifikant erhöht und liegt mit 58 % außerhalb der historischen Kontrollspanne von 14-50 %. Ferner wurden in der Leber der exponierten männlichen Mäuse auch nichtneoplastische Veränderungen in Form von Hepatozytomegalie und Koagulationsnekrosen sowie Leberentzündungen [2] gefunden, so daß die erhöhte Tumorinzidenz in der höchsten Dosisgruppe ein Ausdruck von Hepatotoxizität sein kann. Im übrigen sei auf die limitierte Aussagekraft von Lebertumoren bei der männlichen B6C3F₁-Maus hingewiesen.
• In der unteren Dosisgruppe traten ferner bei den männlichen Mäusen vermehrt Lymphome und Leukämien auf, deren lnzidenz außerhalb des historischen Kontrollbereichs lag, während in der oberen Dosisgruppe die Tumorinzidenzen denen der Kontrollgruppe entsprachen. Eine Substanzbezogenheit läßt sich aus diesem Befund daher nicht ableiten.
• Bei der weiblichen Maus fand sich schließlich eine numerische Erhöhung der Leberadenome in den Dosisgruppen, ohne daß eine statistische Signifikanz in der Gesamtinzidenz erreicht wurde. Die Leberkarzinome zeigten dagegen keinen Gang mit der Substanzverabreichung. Vom NTP wurde ein neoplastisches Potential aus diesen Befunden nicht abgeleitet [2].

Diese Daten werden vom NTP als "some evidence" bezüglich der Kanzerogenität von Isophoron an der männlichen Ratte bewertet, insbesondere unter Berücksichtigung der Nierentumoren, die nach heutiger Kenntnis jedoch für den Menschen keine Relevanz haben. Der männlichen Maus wird vom NTP nur "equivocal evidence" zugeordnet. Für die weibliche Ratte und Maus bestand dagegen nach Auffassung des NTP "no evidence" [2].

Genotoxizität:

Zur Frage der Mutagenität von Isophoron liegen 4 negative in vitro-Versuche an Salmonella typhimurium und ein positiver Befund im Rec-Assay an B. subtilis vor. An Maus-Lymphom-Zellen (TK-Test) wurden ein positives Ergebnis mit schlechter Reproduzierbarkeit und ein negatives bei nahezu gleicher Dosierung berichtet. An CHO-Zellkulturen war die Prüfung auf Chromosomenaberrationen negativ und auf SCE ohne metabolische Aktivierung bei hohen, stark zytotoxischen Konzentrationen positiv, mit metabolischer Aktivierung dagegen negativ. Ein UDS-Test an Rattenhepatozyten verlief bis in toxische Konzentrationen hinein negativ. Negative Befunde ergaben sich auch im Mikrokern-Test an Mäusen nach Schlundsondierung und nach intraperitonealer Gabe hoher Dosierungen sowie im SLRL-Test an Drosophila. Ebenso ließ sich keine DNA-Bindung an Ratten und Mäusen mit oral verabreichtem ¹⁴C-markierten Isophoron aufzeigen. Aufgrund dieser Datenlage ist der Substanz ein mutagenes/genotoxisches Potential nicht zuzuordnen.

Reproduktionstoxizität:

Zur Frage der Reproduktionstoxizität von Isophoron wurden in einer älteren Studie 10 männliche und 10 weibliche Ratten über 3 Monate gegenüber 500 ml/m³ (6 Stunden/Tag, 5 Tage/Woche) exponiert und anschließend mit behandelten bzw. mit unbehandelten Tieren verpaart, ohne daß Anomalien bei den Nachkommen auftraten. Alle Weibchen warfen 7-10 Jungtiere. In einer neueren Inhalationsstudie an je 22 trächtigen F 344-Ratten und CDl-Mäusen mit Exposition gegenüber 25-115 ml/m³ (6 Stunden/Tag vom 6.-15. Gestationstag) fanden sich maternal toxische Effekte in der höchsten Dosisgruppe beider Spezies; embryotoxische oder teratogene Effekte traten nicht auf.

Sensibilisierung:

In einer limitierten Untersuchung an Freiwilligen zeigte sich keine hautsensibilisierende Wirkung. Im Maximierungstest an Meerschweinchen führte Isophoron weder nach epidermaler, noch nach intrakutaner Applikation zu einer Hautsensibilisierung.

Fazit:

Kanzerogenität:

Im Tierversuch wurden Tumore zwar in beiden Spezies und in verschiedenen Organen beobachtet, jedoch lagen die Inzidenzen zumeist unter oder nahe an der oberen Grenze der historischen Kontrolldaten. Da Isophoron ferner aufgrund von in vivo und in vitro Daten kein mutagenes/genotoxisches Potential zuzuordnen ist, erfolgt gemäß den EU-Einstufungskriterien eine Einstufung als krebserzeugend Kategorie 3 (K:3).

Genotoxizität:

Aufgrund der vorliegenden Daten ergibt sich gemäß den EU-Einstufungskriterien keine Einstufung (M:-).

Reproduktionstoxizität:

Aus den vorliegenden Daten ergeben sich keine Anhaltspunkte für Isophoronbedingte Beeinträchtigungen der Fertilität oder embryotoxische bzw. teratogene Effekte. Gemäß den EU-Einstufungskriterien erfolgt daher keine Einstufung (R_F,E:-).

Sensibilisierung:

Aus den vorliegenden Befunden ergeben sich keine Anhaltspunkte für eine hautsensibilisierende Wirkung von Isophoron. Gemäß den EU-Einstufungskriterien erfolgt daher keine Einstufung als sensibilisierend.

Literatur:

[1] Greim, H. (Hrsg.): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch-arbeitsmedizinische Begründung von MAK-Werten: 3,5,5-Trimethyl-2-cyclohexen-1-on (Isophoron). VCH, Weinheim

[2] National Toxicology Program (NTP): Toxicology and carcinogenesis studies of isophoron (CAS No. 78-59-1) in F 344(N rats and B6G3F₁ mice (gavage studies). NTP Techn. Rep. 291 (NIHPubl. No. 86-2547) (1986).

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