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zu 62. N,N-Dimethylacetamid  Anlage I

Ergänzende Angaben zur Inzidenz histopathologischer Befunde an Hoden und/oder Nieren zu den Literaturreferenzen [10] Malley et al., 1995 (Tab. 2) und [11] Monsanto, 1990 (Tab. 3).

Tabelle 2: Nephropathien und Hodenschäden bei Ratten nach 24 Monaten, Hodenschäden bei Mäusen nach 18 Monaten [10]

Läsion0 ml/m325 ml/m3100 ml/m3350 ml/m3
Ratten:
chronische Nephropathie, Schweregrad 49/619/6212/6220/62
kleine Nebenhoden1/650/632/634/62
kleine Samenblasen7/659/6312/6312/62
kleine Hoden3/657/635/6316/62*
samenführende Tubuli, bilaterale Atrophie/ Degeneration6/659/638/6319/62a)
Polyarteriitis13/6515/6311/6326/62a)
Oligospermie, unilateral2/653/634/637/62
Oligospermie, bilateral8/658/639/6319/62a)
Samenblase, sekretorische Depletion9/6510/6314/6317/62a)
Mäuse:
kleine Hoden1/641/641/644/65
samenführende Tubuli, bilaterale Atrophie/Degeneration9/642/3010/399/65
Nebenhoden, Oligospermie, bilateral8/642/301/317/65
*Signifikanz n.a.; a) p>0,05

Tabelle 3:Degeneration oder Atrophie des germinativen Epithels des Hodens von Ratten [11]

ZeitpunktLäsion0 mg/kg100 mg/kg300 mg/kg1000 mg/kg
nach 6 MonatenUL2/104/104/103/10
BL0/100/100/101/10
nach 12 MonatenUL6/106/102/105/10
BL1/101/101/105/10
nach 24 Monaten -UL10/256/229/22.5/19
BL11/2512/2211/2214/19
vorzeitig gestorbene TiereUL9/256/278/282/31
BL10/2518/2715/2828/31
alle TiereUL27/7022/6923/7015/70
BL22/703 1/6927/7048/70
UL = unilateral; BL = bilateral; Daten nicht statistisch ausgewertet

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zu 62. N,N-Dimethylacetamid   Anlage II

DMAC - Übersicht über die im Positionspapier zitierten Studien -

LitStudientyp (Spezies)DosierungenEffekteNOEL
[1] Caujolle et al., 1970akute Tox. , i.p. (R; M)M: 8.0 g/kg? R: 7.3 g/kg ?M: substanzspezifizierte Beschreibung von Befunden fehlt R: Tötung 4 Tage nach Substanzgabe, Hodenbefunde (testik. Atrophie, Fehlen von Spermatozoen im NH-Lumen, Epithellä- sionen der Hodenkanälchen, Defektreifung der Spermatozyten, Vorliegen von Riesenzellen, Desquamation) Bei einem Drittel der überlebenden Tiere Hodenatrophie und Spermatogenesestörungen reversibel.- (?) - (< 7.3 g/kg)
[1]"chronische" Tox., i.p. tägl. über 6 Wochen (R)132 mg/kgo.B.132 mg/kg?
[2] und [13] Valentine et al., 1997 [2] EPA submiss. 1989 [13]subakute Inhalationsvorstudie (M, juvenil)30, 100, 310, 490, 700 ppm (ca. 0.10, 0.36, 1.12, 1.77, 2.35 mg/l)310 ppm: keine klinischen Befunde; marginale Befunde an den Hoden bei 2/5 Tieren (geringgradige Hodenatrophie, Oligospermie, Degeneration der Hodenkanälchen); Hodengewichte um 15% (p>0,05 nicht stat. signifikant) gegenüber Kontrolle erniedrigt; Recovery-Tiere o.B.
490 und 700 ppm: Hodenbefunde (nekrotische Veränderungen am Keimepithel (nur bei verstorbenen und vorzeitig getöteten Tieren), sowie Hodenatrophie, Tubulusatrophien, Oligospermie) zusammen mit klinischen Befunden und Mortalität.
700 ppm → 8/10 gestorben und/oder getötet;
490 ppm → 2/10 Tieren getötet. Organgewichtsveränderungen (Hoden↓ , Leber - , Lunge↓ ); 490 und 700 ppm: Veränderungen am Blutbild, histopathologische Veränderungen an Leber, Knochenmark, lymphoiden Organen und Nebenniere. Recovery-Tiere: 700 ppm überlebendes Tier ohne Anzeichen für Regeneration der Hodenveränderungen. 490 ppm Hinweise auf Regeneration der Hodenbefunde; Lebergewichte und Hodengewichte waren nach der Recovery weiterhin stat. sig. verändert. R: 480 ppm, sign. reduz. KGW-entwicklung; Hodengewichte, -histologie o.B. M: 480 ppm, erniedrigte Hodengewichte, geringgr. bilat. Degen. und Atrophie der Hodenkanälchen (3/9 Tieren); testik. Spermienzahl bei R und M o.B.
100 ppm
subakute Inhalation Ergänzungsstudie (R, M adult)52, 150, 300, 480 ppm R und M: 300 ppm
[3] Kelly et al., 1984subakute Inhalation (R)100, 288, 622 ppm622 ppm: Mortalitat (3 Tiere starben, 2 Tiere getötet); Abbruch der Behandlung der obersten Dosierung an Tag 4. Multiple Organlasionen in Leber, Thymus, Milz, Knochenmark, Gastrointestinal Trakt sowie Nasenschleimhautreizungen (letztere bis in die niedrigste Dosierung; nicht reversibel in Recovery-Tieren aller behandelter Gruppen.) 288 ppm führten zu einer Leberhypertrophie. Lt. Autoren lagen zwei Wochen später Leberhypertrophien bei den Recovery- Tieren der 622 und 288 ppm zusammen mit Hodenatrophie vor.(100 ppm? -* Nasen- schleimhaut- reizung)
[4] Kinney et al., 1986subakute Inhalation (R)10, 30, 100, 300 ppm (Expositions- zeiten von 3, 6 oder 12 h/Tag)300 ppm: 1/5 Tieren (12 h Exposition) verstarb nach der 7. Ex- 100 ppm position, alle anderen Tiere waren abgesehen von verminderter KGW-Entwicklung klinisch o.B.. Histo: Leberläsionen (hepa- tozelluläre Hypertrophie, fettähnliche Vakuolisierung des Zyto- plasmas und Randstellung von hepatozellulären Zytoplasma bestandteilen); Hoden o.B.

Nach 14 tägiger Recovery Leberbefunde in schwächerer Form in 3/5 Tieren.

100 ppm
[5) siehe [14]    
[6] Wang, 1989Fertilitätsstudie, männ- liche Tiere, Inhalation (R)40, 116, 386 ppm116 und 386 ppm: signif. erhöhte Lebergewichte, histologisch ohne Befund; Hodenhistologie: o.B.Fertilität: 386 ppm
allg Tox.: 40 ppm
[7] Ferenz und Kennedy, 1986Reproduktionsstudie (1-Gen.), Inhalation (R)31, 101, 291 ppm (für 291 ppm zusätzlich je eine Gruppe, in der entw. nur die männl. oder die weibl. Tiere behandelt und mit unbehandelten Partnertieren verpaart wurden)291 ppm: Makroskopie und Organgewichtsbestimmung ergaben keine substanzbedingten Befunde: Organgewichte: (in der Gruppe, in der beide Elternteile behandelt wurden) signifikant erhöhte Lebergewichte. Männliche Jungtiere der 291 ppm Gruppe (beide Elternteile behandelt) und der Gruppe, in der nur Muttertiere mit 291 ppm DMAC behandelt wurden, zeigten signifikant erniedrigte KGW an Tag 21 p.p. In der Studie würde keine Histologie durchgeführt.Fertilität: 291 ppm allg. Tox.: 101 ppm
[8) Monsanto 1973Reproduktions-
studie (1-Gen), dermale Appl. (R)
250, 500, 1000 mg/kg KGWSTUDIE ERLAUBT KEINE BEWERTUNG EINER FERTILITÄTSBEEINTRACHTIGENDEN WIRKUNG
[9] Sekd.zitat in Fairhurst et"sperm abnormality test" al., 199220, 700 ppm (7h/Tag, 5 Tage) Inhalation (M)Untersuchung der Spermien, 5 Wochen nach der Expositionsperiode: keine signifikanten. Veränderungen im Vergleich zu den Kontrolltieren700 ppm
[10] Malley et al., 1995chronische Tox./ Kanzerogenität, Inhalation (R: 2 Jahre; M: 18 Mon.)Rund M: 25, 100, 350 ppmM: 350 ppm, weibliche Tiere, erhöhte Lebergewichte, zentrilobuläre Einzelzell-Nekrosen 100 und 350 ppm, männliche Tiere, zentrilobuläre Einzelzell-Nekrosen; Hodenveränderungen werden nicht beschrieben R: 350 ppm, nach 24 Monaten erniedrigte Körpergewichte und/oder verminderte Körpergewichtsentwicklung. Organgewichte, 100 und 350 ppm: Lebergewichte erhöht und Nierengewichte der männlichen Ratten der 350 ppm Gruppe waren erhöht. (Interimtötung nach 12 Mo.: erhöhte abs. und rel. Lebergewichte v.a. der weiblichen Tiere; Hodengewichte o.B.). Histologie, 100 und 350 ppm: (Bei Interimtötung nach 12 Mo. Hodenhistologie o.B.) Leber (fokale zystische Degeneration, biliäre Hyperplasie, Peliosis, Pigmentakkumulation); Niere, männliche Tiere. der 350 ppm Gruppe (chron. progress. Nephropathie). Die für die 350 ppm Gruppe beschriebenen verkleinerten Hoden und histologischen Veränderungen in Hoden und Nebenhoden dieser Dosisgruppe (s. Tab. 2) werden von den Autoren als Sekundäreffekte der Nephropathie angesprochen.Kanzerogenität M und R: 350 ppm allg. Tox. M und R: 25 ppm
[11] Monsanto, 1990Kanzerogenitätsstudie Trinkwasser (R)100, 300, 1000 mg/kgBericht liegt nur als Pathologieteilbericht vor! (aus Sekd.lit.) 100 und 300 mg/kg: leichte Reduktion der mittleren Körpergewichte (in der niedrigen Dosis ab der 61. Studienwoche signifikant reduziert). Organgewichte: signifikant erhöhte Lebergewichte sowie erhöhte Nierengewichte in der 300 mg/kg Gruppe. 1000 mg/kg: deutlich erniedrigte mittlere Körpergewichte und Körpergewichtszunahme. Organgewichte: Leber signifikant, Nieren nach 6 und 24 Monaten erhöht. Nebennierengewichte der männlichen Tiere in allen Gruppen nach 6 Monaten erhöht. (aus Pathologieteilbericht) Histopathologie: Befunde in Leber, Milz, Ovarien (Zysten) sowie Hoden und Prostata (Sekretmenge 4., Atrophie). Hodenveränderungen in Form verkleinerte Hoden, Degeneration und Atrophie des Keimepithels (auch in den Kontrolltieren) s. Tab. 3. Veränderungen schwerer ausgeprägt in oberer Dosisgruppe bei Tieren, die im Lauf der Studie ver- starben oder getötet werden mußten, sowie bei regulär nach 12 und 24 Monaten getöteten Tieren. Die Tiere, die nach 6 Monaten getötet wurden, wiesen in der Kontrolle und der hohen Dosierung keine voneinander abweichenden Hodenbefunde auf. Prostatabefunde von den Autoren als Folgeerscheinung der Hodenbefunde gewertet. Inzidenz von Ovarialzysten bei regulär getöteten Tieren der obersten Dosis abgesehen von der Tötung nach 24 Monaten vergleichbar mit den Kontrolltieren.Kanzerogenität 1000 mg/kg?
allg. Tox.
?
[12] Horn, 1961Langzeitstudie dermal (Hund)94, 298 mg/kg (für 6 Mon.)298 mg/kg: KGW-Verlust (1/2 Tieren); Ulzeration der Haut (1/2); transient Alk. Phosphatase -94 mg/kg?
943, 3772 mg/kg (für 6 Wo.)Hinweise auf Lebertoxizität in beiden Dosierungen; 3772 mg/kg: Mortalität, Lebertoxizität, klin.chem. Parameter verändert (Leberdysfunktion) 943 mg/kg: ähnliche, aber weniger schwer ausgeprägte Befunde wie in der hohen Dosis Hund, 103 und 195 ppm: Lebertoxizität<943 mg/kg
Inhalation (Hund und R)40, 64, 103, 195 ppm (für 6 Mon.)Ratte, 103 und 195 ppm: Lebertoxizität; 64 ppm: Hinweise für Lebertox. in 1/5 TierenHund: 64 ppm
R:40 ppm
[13] siehe [2]    
[14] Kennedy und Sherman, 1986subakute Tox. Inhalation (R)2100 ppmMortalität (1/4 Tieren), Körpergewichtsverluste. Bei 4/4 Tieren lagen verkleinerte Hoden sowie inaktive Spermatogenes vor. Pathologische Untersuchung ergab Hinweise auf "Entkräftung" der Tiere.-(< 2100 ppm)
Oral, Sonde (R)450 mg/kgSignifikant reduzierter Körpergewichtsentwicklung (40 % niedriger im Vergleich zur Vehikel-Kontrolle). In 2/3 Tieren, die direkt nach letzter Behandlung getötet wurden, lag inaktive Spermatogenese in 50% der Hodenkanälchen vor. Ein Tiere, Atrophie der Hepatozyten. Nach 11-tägiger Recovery verbleibende 3 Tiere Histopathologie und KGW o.B.-(< 450 mg/kg
subchron. Tox Fütterung (R)1000 ppmHodengewichte und -histologie o.B.1000 ppm
(R ) = Ratte - (M ) = Maus - o.B. = ohne Befund - KGW = Körpergewicht

(Stand: Mai 1999)


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