Für einen individuellen Ausdruck passen Sie bitte die Einstellungen in der Druckvorschau Ihres Browsers an. Regelwerk, EU 1987, Lebensmittel - Futtermittel

aufgehoben gemäß Artikel 23 der VO (EG) 1831/2003

Der Rat der Europäischen Gemeinschaften -

gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft,

gestützt auf die Richtlinie 70/524/EWG des Rates vom 23. November 1970 über Zusatzstoffe in der Tierernährung ¹, zuletzt geändert durch die Richtlinie 86/525/EWG der Kommission ², insbesondere auf Artikel 9,

auf Vorschlag der Kommission,

in Erwägung nachstehender Gründe:

Die Richtlinie 70/524/EWG sieht vor, dass die Prüfung von Zusatzstoffen anhand von Unterlagen vorzunehmen ist, die den Mitgliedstaaten und der Kommission offiziell übermittelt werden.

Aus diesen Unterlagen muss hervorgehen, dass die betreffenden Zusatzstoffe für den vorgeschlagenen Verwendungszweck den in der Richtlinie festgelegten allgemeinen Grundsätzen für ihre Aufnahme in die Anhänge entsprechen.

Es hat sich als notwendig erwiesen, dass diese Unterlagen nach gemeinsamen Leitlinien erstellt werden, die die wissenschaftlichen Unterlagen zur Identifizierung und Charakterisierung der betroffenen Erzeugnisse sowie die erforderlichen Untersuchungen zur Beurteilung insbesondere ihrer Wirksamkeit und ihrer Unbedenklichkeit für Mensch, Tier und Umwelt definieren.

Diese Leitlinien sind in erster Linie als allgemeine Anleitung aufzufassen. Der Umfang der zur Beurteilung der Eigenschaften oder Wirkungen notwendigen Untersuchungen kann je nach Art des Zusatzstoffs oder seiner Anwendungsbedingungen variieren.

Es ist notwendig, dass die Grundsätze guter Laborpraxis bei der Entwicklung der für die Tierernährung bestimmten Zusatzstoffe angewendet werden, um sicherzustellen, dass die Versuchsergebnisse nicht in Zweifel gezogen werden. Es ist ferner angezeigt, Verfahren, in denen Versuchstiere zu Versuchen und anderen wissenschaftlichen Zwecken verwendet werden, soweit wie möglich einzuschränken.

Die Leitlinien wurden nach dem heutigen Stand der wissenschaftlichen und technischen Erkenntnisse erstellt und können bei Bedarf jeder Weiterentwicklung auf diesem Gebiet angepasst werden -

hat folgende Richtlinie erlassen:

Artikel 1

Die Mitgliedstaaten schreiben vor, dass die Unterlagen, die jeden Antrag zur Aufnahme eines Zusatzstoffes oder eines neuen Verwendungszwecks für einen Zusatzstoff in die Anhänge der Richtlinie 70/524/EWG begleiten müssen, nach den Leitlinien des Anhangs zur vorliegenden Richtlinie erstellt werden.

Artikel 2

Diese Richtlinie gilt unbeschadet der Bestimmungen über

1. gute Laborpraxis im Rahmen der gegenseitigen Anerkennung der Daten für die Beurteilung chemischer Erzeugnisse und
2. den Schutz von Tieren, die zu Versuchen oder anderen wissenschaftlichen Zwecken verwendet werden.

Artikel 3

Die Mitgliedstaaten erlassen die erforderlichen Rechtsund Verwaltungsvorschriften, um dieser Richtlinie spätestens zum 31. Dezember 1987 nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich hiervon in Kenntnis.

Artikel 4

Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.

.

Teil I
Andere Zusatzstoffe als Mikro-Organismen und Enzyme

Allgemeine Bemerkungen

Dieser Text versteht sich als Anleitung zur Erstellung von Dossiers über Stoffe und Zubereitungen, für die die Zulassung als Zusatzstoff für Futtermittel oder die Zulassung eines neuen Verwendungszwecks beantragt wird. In diesen Leitlinien bezeichnet der Begriff "Zusatzstoff" chemisch definierte Wirkstoffe oder Zubereitungen mit Wirkstoffen in dem Zustand, in dem sie Vormischungen und Futtermitteln zugesetzt werden sollen. Die Dossiers müssen eine Beurteilung der Zusatzstoffe nach gegenwärtigem Kenntnisstand ermöglichen und ihre Übereinstimmung mit den Grundsätzen für ihre Zulassung gemäß Artikel 3a der Richtlinie 70/524/EWG gewährleisten.

Bezieht sich ein Dossier auf einen Zusatzstoff, der aus genetisch veränderten Organismen im Sinne von Artikel 2 Absätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/18/ EG des Rates ³ besteht oder solche enthält, so muss es zusätzlich zu den in den vorliegenden Leitlinien verlangten Angaben auch die in Artikel 7a Absatz 1 der Richtlinie 70/524/EWG aufgeführten Informationen enthalten.

Die Dossiers enthalten detaillierte Berichte über sämtliche durchgeführten Studien in der Reihenfolge und mit der Numerierung, die diese Leitlinien vorsehen. Darin sind sämtliche veröffentlichten wissenschaftlichen Daten, die für die Beurteilung des Zusatzstoffs relevant sind, zu zitieren und als Kopie beizufügen. Eine elektronische Fassung des Dossiers ist bereitzustellen. Mit den Studien soll nachgewiesen werden, dass die Verwendung des Zusatzstoffs sicher ist für

1. die Zieltierart bei der für die Einbringung in das Futtermittel vorgeschlagenen Menge;
2. die Personen, die gegenüber dem Zusatzstoff bei seiner Handhabung in unverarbeiteter Form oder als Bestandteil von Vormischungen oder Futtermitteln durch Inhalation oder sonstigen Schleimhaut-, Augen- bzw. Hautkontakt exponiert sind;
3. die Verbraucher, die von den mit dem Zusatzstoff gefütterten Tieren stammende Lebensmittel konsumieren, die Rückstände des Zusatzstoffs oder seiner Metaboliten enthalten könnten; dies wird in der Regel durch die Festsetzung von Höchstmengen für Rückstände (MRL) und Wartezeiten gewährleistet;
4. Tier und Mensch, was Auswahl und Verbreitung von Genen für Resistenz gegen antimikrobielle Substanzen betrifft;
5. die Umwelt, die nicht durch den Zusatzstoff selbst oder von ihm stammende Stoffe belastet werden soll, sei es durch direkte Auswirkung, durch tierische Ausscheidungen oder durch beides.

Prinzipiell müssen Studien zur Identität, zu den Anwendungsbedingungen, den physikalisch-chemischen Eigenschaften, den Nachweisverfahren und der Wirksamkeit des Zusatzstoffs, zu seinem Stoffwechsel, seinen Rückständen und seinen physiologischen und toxikologischen Wirkungen bei der Zieltierart vorgelegt werden. Ist der Zusatzstoff speziell für eine bestimmte Kategorie von Tieren gedacht, die zu einer besonderen Spezies gehören, so sind die Untersuchungen zu Wirksamkeit und Rückständen an dieser Zieltierkategorie durchzuführen. Die Untersuchungen zur Bewertung der Risiken für die menschliche Gesundheit und die Umwelt richten sich hauptsächlich nach der Art des Zusatzstoffs und seinen Anwendungsbedingungen. Dafür gelten keine starren Regeln. Erforderlichenfalls werden zusätzliche Angaben eingeholt. Fehlen Daten, die in diesen Leitlinien vorgesehen sind, in dem Dossier, so ist dies zu begründen. Die Studien zur Mutagenität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität dürfen nur dann entfallen, wenn aufgrund der chemischen Zusammensetzung, der praktischen Erfahrung oder sonstiger Überlegungen derartige Wirkungen vernünftigerweise ausgeschlossen werden können.

Die Durchführung der Studien und die Berichterstattung über sie muss angemessenen Qualitätsanforderungen genügen (z.B. der Guten Laborpraxis (GLP) im Sinne der Richtlinie 87/18/EWG des Rates vom 18. Dezember 1986 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen Stoffen ⁴).

Es sind Sachverständigenberichte über die Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit beizubringen. Bei den Verfassern muss es sich um anerkannte Fachleute des betreffenden Gebiets mit einschlägigen Qualifikationen handeln, die nicht persönlich an der Durchführung der in dem Dossier dargestellten Prüfungen beteiligt waren. Die Berichte müssen eine kritische Einschätzung der vom Antragsteller vorgelegten Dokumentation enthalten; eine Zusammenfassung des reinen Sachverhalts ist nicht ausreichend.

Die Bestimmung der physikalisch-chemischen, toxikologischen und ökotoxikologischen Eigenschaften soll in Übereinstimmung mit den Verfahren gemäß der Richtlinie 67/548/EWG des Rates vom 27. Juni 1967 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe ⁵, zuletzt geändert durch die Richtlinie 2000/33/ EG der Kommission ⁶, oder mit aktualisierten, von internationalen wissenschaftlichen Gremien anerkannten Verfahren durchgeführt werden. Die Anwendung sonstiger Verfahren müsste begründet werden.

Jedes Dossier enthält eine sachdienliche Zusammenfassung, einen Vorschlag für den Anhang und gegebenenfalls eine Monographie. Die Dossiers über Antibiotika, Kokzidiostatika und andere Arzneimittel sowie über Wachstumsförderer enthalten gemäß Artikel 9n der Richtlinie 70/524/EWG eine nach dem Muster in Kapitel V erstellte Monographie, anhand derer der betreffende Zusatzstoff identifiziert und beschrieben werden kann. Für jeden Zusatzstoff muss eine technische Spezifikation nach dem Muster in Kapitel VI vorgelegt werden.

Zusatzstoffe, die ausschließlich für Heimtierfutter bestimmt sind, müssen nicht immer dem vollständigen Untersuchungsprogramm zur chronischen Toxizität, Mutagenität, Reproduktionstoxizität und Kanzerogenität unterzogen werden, das für Futtermittelzusatzstoffe für Nutztiere, aus denen Erzeugnisse für die menschliche Ernährung gewonnen werden, vorgeschrieben ist. Rückstandsuntersuchungen an Heimtieren sind nicht erforderlich.

Die Untersuchung der Pharmakokinetik des Zusatzstoffs in Lebensmittel liefernden Zieltieren sowie in Labortieren für Toxizitätstests ist erforderlich,

1. um sicherzustellen, dass hinreichende Daten zur Toxizität des Zusatzstoffs selbst und seiner Metaboliten in der Zieltierart vorliegen, denen gegenüber der Verbraucher exponiert werden könnte. Hierfür ist ein Vergleich der Pharmakokinetik des Zusatzstoffs in der Zieltierart und in Labortierarten für Toxizitätstests von Bedeutung;
2. um die geeigneten Markerrückstände zu identifizieren und quantifizieren, die für die Festsetzung der MRL für den Markerrückstand und der Wartezeit für das Endprodukt verwendet werden sollen.

1. Kapitel I: Zusammenfassung der Daten im Dossier

Die Zusammenfassung muss die Reihenfolge der Leitlinien befolgen und bei jedem Abschnitt die zugehörigen Seitenzahlen des Dossiers angeben. Sie sollte einen Vorschlag für sämtliche Bedingungen der beantragten Zulassung enthalten.

2. Kapitel II: Identität, Merkmale und Anwendungsbedingungen des Zusatzstoffs - Überwachungsmethoden

2.1. Identität des Zusatzstoffs

2.1.1. Vorgeschlagene Handelsbezeichnung(en).

2.1.2. Art des Zusatzstoffs gemäß seiner hauptsächlichen Wirkung. Nach Möglichkeit ist ein Nachweis über die Wirkungsweise(n) beizufügen. Andere Verwendungszwecke des Wirkstoffs sind anzugeben.

2.1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff, sonstige Bestandteile, Verunreinigungen, Chargenstreuung). Handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein Gemisch aus eindeutig definierbaren Wirkstoffkomponenten, so sind die Hauptkomponenten gesondert zu beschreiben und ihr Anteil im Gemisch ist anzugeben.

2.1.4. Physikalische Beschaffenheit, Verteilung der Teilchengröße, Teilchenform, Dichte, Schüttdichte; bei Flüssigkeiten: Viskosität, Oberflächenspannung.

2.1.5. Herstellungsverfahren einschließlich etwaiger spezifischer Behandlungsverfahren.

2.2. Merkmale des Wirkstoffs/der Wirkstoffe

2.2.1. Generische Bezeichnung, chemische Bezeichnung nach der IUPAC-Nomenklatur (IUPAC: Internationale Union für reine und angewandte Chemie), sonstige internationale generische Bezeichnungen und Abkürzungen. CAS-Nummer (CAS: Chemical Abstracts Service).

2.2.2. Summen- und Strukturformel, Molekulargewicht.

Für Wirkstoffe, die Fermentationsprodukte sind: mikrobiologischer Ursprung (Name und Anschrift der als Internationale Hinterlegungsstelle anerkannten Kultursammlung, vorzugsweise in der Europäischen Union, wo der Stamm hinterlegt ist, ferner Hinterlegungsnummer und alle für seine Identifizierung relevanten morphologischen, physiologischen, genetischen und molekularen Merkmale). Bei genetisch veränderten Stämmen sind Angaben zu der genetischen Veränderung zu machen.

2.2.3. Reinheit.

Identifikation und Quantifizierung der vorkommenden chemischen und mikrobiellen Verunreinigungen und toxischen Substanzen; Bestätigung des Fehlens von Produktionsorganismen.

2.2.4. Relevante Eigenschaften.

Physikalische Eigenschaften der chemisch definierten Stoffe: Dissoziationskonstante, pKa, elektrostatische Eigenschaften, Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dichte, Dampfdruck, Löslichkeit in Wasser und organischen Lösemitteln, Kow und Koc, Massen- und Absorptionsspektren, NMR-Daten, mögliche Isomeren und sonstige relevante physikalische Eigenschaften.

2.2.5. Herstellungs- und Reinigungsverfahren, verwendete Medien und, für Fermentationsprodukte, Chargenstreuung.

2.3. Merkmale des Zusatzstoffs: physikalisch-chemische und technologische Eigenschaften

2.3.1. Stabilität jeder Formulierung des Zusatzstoffs bei Exposition gegenüber Umweltfaktoren wie Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit, Sauerstoff und Verpackungsmaterial. Erwartete Haltbarkeitsdauer des Zusatzstoffs in der Handelsform.

2.3.2. Stabilität jeder Formulierung des Zusatzstoffs während der Herstellung und Lagerung von Vormischungen und Futtermitteln, insbesondere Stabilität bei den zu erwartenden Verarbeitungs- bzw. Lagerungsbedingungen (Hitze, Feuchtigkeit, Druck/Schub, Zeit und Verpackungsmaterial). Etwaige Abbau- und Zersetzungsprodukte. Erwartete Haltbarkeitsdauer des Zusatzstoffs.

2.3.3. Sonstige physikalisch-chemische und technologische Eigenschaften, die im Hinblick auf die Herstellung und Aufrechterhaltung homogener Verteilungen in Vormischungen und Futtermitteln relevant sind, Staubbildung verhindernde und elektrostatische Eigenschaften, Dispergierbarkeit in Flüssigkeiten.

2.3.4. Möglicherweise zu erwartende Unverträglichkeiten oder Wechselwirkungen mit Futtermitteln, Trägerstoffen, anderen zugelassenen Zusatzstoffen oder Arzneimitteln.

2.4. Anwendungsbedingungen des Zusatzstoffs

2.4.1. Hat ein Zusatzstoff wichtige technologische und zootechnische Wirkungen, so muss er die Anforderungen beider beanspruchten Wirkungen erfüllen. Die beanspruchten Wirkungen sind für jeden Zusatzstoff anzugeben und zu begründen.

2.4.2. Vorgeschlagene technologische Verwendung bei der Futtermittelherstellung bzw. in Futtermittelausgangserzeugnissen.

2.4.3. Vorgesehene Verwendung in der Tierernährung (z.B. Tierart oder - kategorie, Altersgruppe/Produktionsstufe des Tieres, Futtermittelart und Gegenanzeigen).

2.4.4. Vorgeschlagenes Verfahren für die Einbringung des Zusatzstoffs in Vormischungen und Futtermittel bzw. Futtermittelausgangserzeugnissen sowie zugesetzte Menge, ausgedrückt als Gewichtsprozent des Zusatzstoffs und der chemisch definierten Substanzen, mit Angabe der vorgeschlagenen Dosis im Futtermittel-Endprodukt sowie der vorgeschlagenen Verabreichungsdauer und gegebenenfalls der Wartezeit.

2.4.5. Es sind Daten über sonstige bekannte Verwendungszwecke des Wirkstoffs vorzulegen (z.B. in Lebensmitteln, in der Human- oder Veterinärmedizin, in Landwirtschaft und Industrie).

2.4.6. Vorgeschlagenes Sicherheitsdatenblatt gemäß der Richtlinie 91/155/ EWG der Kommission ⁷ zur Festlegung der Einzelheiten eines besonderen Informationssystems für gefährliche Zubereitungen gemäß Artikel 10 der Richtlinie 88/379/EWG des Rates ⁸ sowie erforderlichenfalls vorgeschlagene Maßnahmen zur Verhütung berufsbedingter Risiken und Schutzmaßnahmen bei der Herstellung, Handhabung, Anwendung und Entsorgung.

2.5. Überwachungsmethoden

2.5.1. Beschreibung der Methoden zur Bestimmung der Kriterien gemäß den Nummern 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 und 2.3.4.

2.5.2. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analysemethoden, die zur routinemäßigen Überwachung des Wirkstoffs in Vormischungen und Futtermitteln angewandt werden. Diese Methode muss in einem Ringversuch mit mindestens vier Laboratorien oder betriebsintern gemäß international harmonisierten Leitlinien für die betriebsinterne Validierung von Analysemethoden ⁹ validiert werden, und zwar hinsichtlich der folgenden Parameter: Anwendbarkeit, Selektivität, Kalibrierung, Richtigkeit, Genauigkeit, Spannweite, Nachweisgrenze, Quantifizierungsgrenze, Empfindlichkeit, Unanfälligkeit und Handhabbarkeit. Der Nachweis darüber, dass diese Merkmale bewertet wurden, muss zur Verfügung gestellt werden (2.5.4).

2.5.3. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analysemethoden zur Bestimmung der Markerrückstände ¹⁰ des Wirkstoffs in Zielgeweben und tierischen Erzeugnissen.

2.5.4. Zu den unter 2.5.2 und 2.5.3 genannten Methoden sind auch die jeweiligen Probenahmeverfahren, die Wiederfindungsrate, die Spezifität, Richtigkeit, Genauigkeit, Nachweisgrenzen, Quantifizierungsgrenzen und die angewandten Validierungsverfahren anzugeben. Es müssen Referenzstandards des Wirkstoffs und/oder der Markerrückstände sowie Informationen zu den optimalen Lagerungsbedingungen für die Referenzstandards zur Verfügung gestellt werden. Bei der Entwicklung von Methoden ist zu berücksichtigen, dass ihre Quantifizierungsgrenzen niedriger sein müssen als die MRL. Außerdem ist darauf zu achten, dass sich die Methoden für routinemäßige Analysen eignen müssen.

3. Kapitel III: Untersuchungen über die Wirksamkeit des Zusatzstoffs

3.1. Untersuchungen über die Auswirkungen auf Futtermittel

Diese Untersuchungen betreffen technologische Zusatzstoffe wie Antioxidantien, Konservierungsstoffe, Bindemittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Geliermittel, Stoffe, die den pH-Wert verändern usw., die zur Verbesserung oder Stabilisierung der Eigenschaften von Vormischungen und Futtermitteln gedacht sind, jedoch keine direkte biologische Auswirkung auf die tierische Erzeugung haben. Sämtliche beanspruchten Wirkungen des Zusatzstoffs müssen mit wissenschaftlichen Angaben nachgewiesen werden.

Die Wirksamkeit des Zusatzstoffs unter den vorgesehenen Anwendungsbedingungen ist anhand geeigneter Kriterien, die in anerkannten Verfahren Verwendung finden, durch einen Vergleich mit geeigneten Kontrollfuttermitteln nachzuweisen. Die entsprechenden Untersuchungen müssen so konzipiert und durchgeführt werden, dass eine statistische Auswertung möglich ist.

Es sind vollständige Informationen zu den geprüften Wirkstoffen, Zubereitungen, Vormischungen und Futtermitteln, der Chargennummer sowie den einzelnen Behandlungs- und Prüfbedingungen vorzulegen. Für jeden Versuch sind die positiven und negativen Wirkungen technologischer und biologischer Art zu beschreiben.

3.2. Untersuchungen über die Auswirkungen auf Tiere

Untersuchungen über Zusatzstoffe für zootechnische Zwecke müssen an denjenigen Zieltierarten bzw. Tierkategorien, für die der Zusatzstoff bestimmt ist, und unter Heranziehung negativer Kontrollgruppen (ohne Antibiotika, Wachstumsförderer oder sonstige Arzneimittel) durchgeführt werden; nach Möglichkeit ist auch ein Vergleich mit Kontrollgruppen vorzunehmen, die Futtermittel mit Zusatzstoffen bekannter Wirkung, die in der EU zugelassen sind, in der jeweils empfohlenen Dosierung erhalten (Positivkontrolle).

Die eingesetzten Tiere sollten gesund sein und vorzugsweise einem homogenen Bestand entstammen.

Die Untersuchungen müssen die Beurteilung der Wirksamkeit des Zusatzstoffs entsprechend der landwirtschaftlichen Praxis in der EU ermöglichen. Nach Möglichkeit sind für sämtliche Versuche die gleichen Protokolle zu verwenden, so dass abschließend die Daten auf ihre Homogenität getestet und (bei positivem Testergebnis) für die statistische Auswertung gepoolt werden können.

Um Flexibilität und wissenschaftliches Ermessen bei der Planung und Durchführung der Versuche zu ermöglichen, wird kein bestimmtes Design empfohlen. Die Versuchsanordnung muss entsprechend der beanspruchten Zusatzstoffverwendung begründet werden; bei ihrer Wahl ist für eine ausreichende statistische Aussagekraft zu sorgen.

3.2.1. Kokzidiostatika und andere Arzneimittel

In erster Linie sollte Wert auf den Nachweis der spezifischen Wirkungen gelegt werden (z.B. kontrollierte Tierart, betroffene Lebenszyklus-Stadien), insbesondere der prophylaktischen Eigenschaften (z.B. Morbidität, Mortalität, Oozytenzahl, Bewertung der Schädigungen).

Es sind Informationen über die Auswirkungen auf die Futterverwertung und die Gewichtszunahme einzureichen.

Die geforderten Wirksamkeitsdaten sind in drei Stadien der Zieltierversuche zu erheben:

1. kontrollierte Versuche in Batteriekäfigen (Einzel- und Mischinfektionen);
2. kontrollierte Studien in Bodenhaltung (Simulation der Anwendungsbedingungen);
3. kontrollierte Feldversuche (echte Anwendungsbedingungen).

Im Rahmen der Wirksamkeitsprüfungen sollten dort, wo dies relevant ist, gleichzeitig zusätzliche Daten erhoben werden, die eine Beurteilung der Interferenz mit Wachstum und Futterverwertung (Mastgeflügel, Ersatz-Legehennen und Kaninchen) sowie der Auswirkungen auf die Fertilität der Eier und die Schlupffähigkeit (Brutvögel) ermöglichen.

3.2.2. Sonstige Zusatzstoffe mit zootechnischer Wirkung

Es sind Informationen vorzulegen über die Auswirkungen auf die Futtermittelaufnahme, das Körpergewicht, die Futterverwertung (vorzugsweise bezogen auf die Trockenmasse), die Erzeugnisqualität und -ergiebigkeit sowie jeden sonstigen Parameter, der sich günstig für das Tier, die Umwelt, den Erzeuger oder den Verbraucher auswirkt. Die Untersuchungen sollten gegebenenfalls auch Angaben zum Dosis/ Wirkungs-Verhältnis beinhalten.

3.2.3. Versuchsbedingungen

Die Versuche sollten an mindestens zwei verschiedenen Orten durchgeführt werden. Über jeden einzelnen Versuch ist Bericht zu erstatten mit Angaben zu den Kontrollen und zu jeder experimentellen Behandlung. Das sorgfältig anzufertigende Versuchsprotokoll enthält allgemeine Angaben zu folgenden Punkten:

3.2.3.1. Bestand: Ort und Größe; Fütterungs- und Aufzuchtbedingungen, Fütterungsmethoden; bei Wassertieren: Größe und Anzahl der Tanks oder Becken in dem Betrieb, Wasserqualität.

3.2.3.2. Tiere: Spezies (bei Wassertieren, die für den menschlichen Verzehr bestimmt sind, erfolgt die Identifizierung anhand der umgangssprachlichen Bezeichnung, der in Klammern die lateinische oder die Linn6-Bezeichnung beizufügen ist), Rasse, Alter, Geschlecht, Identifizierungsverfahren, physiologisches Stadium und allgemeiner Gesundheitszustand.

3.2.3.3. Anzahl der Versuchs- und Kontrollgruppen, Anzahl der Tiere in jeder Gruppe. Die Zahl der Versuchstiere muss eine statistische Analyse ermöglichen. Es ist anzugeben, nach welchen Verfahren die statistische Auswertung vorgenommen wurde. Für jede der beanspruchten Tierkategorien sind mindestens drei (3) unabhängige vergleichbare Versuche auf dem Niveau p < 0,05 durchzuführen, um die betreffende Wirkung nachzuweisen. Bei Wiederkäuern könnte auch eine geringere Wahrscheinlichkeit (p < 0,10) akzeptiert werden. Im Bericht sind sämtliche beteiligten Tiere bzw. Versuchseinheiten anzugeben. Fälle, die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Daten nicht bewertet werden können, sind einschließlich ihrer Verteilung innerhalb der Tiergruppen aufzuführen.

3.2.3.4. Ernährung: Beschreibung der Herstellung und der quantitativen Zusammensetzung der Futtermittel hinsichtlich der Zutaten, der relevanten Nährstoffe (gemessene Werte) und der Energie. Aufzeichnungen über die Futtermittelaufnahme.

3.2.3.5. Die Konzentration des Wirkstoffs (und gegebenenfalls der verwendeten Vergleichssubstanzen) im Futtermittel ist mittels einer Kontrollanalyse unter Anwendung einer geeigneten anerkannten Methode zu ermitteln. Chargennummer(n).

3.2.3.6. Datum und genaue Dauer der Versuche. Datum und Art der durchgeführten Prüfungen.

3.2.3.7. Dosisfindungsstudien: Zweck dieser Studien ist die Begründung für die Wahl der Dosis oder Dosis-Spannweite, die als optimal wirksam angesehen wird. Zur Dosisfindung sind eine Kontrolle (ohne Antibiotika, Wachstumsförderer oder sonstige Arzneimittel) und mindestens drei Dosierungen im Zieltier erforderlich.

3.2.3.8. Zeitpunkt des Auftretens und Prävalenz etwaiger unerwünschter Folgen der Behandlung bei Einzeltieren oder Tiergruppen sind zu berichten (mit näheren Angaben zum Beobachtungsprogramm der Studie).

3.2.3.9. Für alle unter den Bedingungen des Haltungsbetriebs getesteten Zusatzstoffe müssen stichhaltige wissenschaftliche Beweise der Sicherheit für den Anwender, den Verbraucher, das Tier und die Umwelt vorliegen. Erfüllt ein Zusatzstoff die Anforderungen an die Verbrauchersicherheit nicht, so sind sämtliche Studien dergestalt auszulegen, dass kein von den Versuchstieren stammendes Erzeugnis in die Nahrungskette des Menschen gelangt.

3.3. Untersuchungen über die Qualität der tierischen Erzeugnisse

Die tierischen Erzeugnisse sind gegebenenfalls auf ihre organoleptischen, nutritiven, hygienischen und technologischen Eigenschaften zu untersuchen.

3.4. Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Merkmale tierischer Ausscheidungsprodukte

Ist der Zusatzstoff dazu bestimmt, Merkmale tierischer Ausscheidungsprodukte (z.B. Stickstoff, Phosphor, Geruch, Volumen) zu verändern, so sind Studien zum Nachweis der entsprechenden Eigenschaften erforderlich.

4. Kapitel IV: Untersuchungen über die Anwendungssicherheit des Zusatzstoffs

In diesem Kapitel handelt es sich um Studien, mit denen folgende Punkte bewertet werden sollen:

• Anwendungssicherheit des Zusatzstoffs bei den Zieltierarten;
• etwaige Risiken aufgrund der Auswahl von Antibiotika und/oder der Übertragung von Antibiotikaresistenz sowie der erhöhten Persistenz und Ausscheidung von Darmpathogenen;
• Risiken für den Verbraucher, die sich aus dem Verzehr von Lebensmitteln ergeben könnten, die Rückstände des Zusatzstoffs oder seiner Metaboliten enthalten;
• Risiken durch Inhalation oder sonstigen Schleimhaut-, Augen- bzw. Hautkontakt für Personen, die mit dem Zusatzstoff als solchem bzw. als Teil einer Vormischung oder eines Futtermittels umgehen;
• Risiken schädlicher Wirkungen auf die Umwelt durch den Zusatzstoff selbst oder von ihm stammende Stoffe, sei es durch direkte Auswirkung, durch tierische Ausscheidungen oder durch beides.

Zu beachten sind bekannte Unverträglichkeiten und/oder Wechselwirkungen zwischen dem Zusatzstoff und Veterinärarzneimitteln und/oder Bestandteilen der Ernährung, die für die betreffende Tierart relevant sind.

In der Regel werden diese Studien in vollem Umfang für jeden einzelnen Zusatzstoff verlangt, es sei denn, die Richtlinie enthält hierzu eine spezielle Ausnahme oder Änderung.

Wird die Ausweitung eines bereits zugelassenen Verwendungszwecks auf eine Tierart beantragt, die derjenigen, für die der Zusatzstoff bereits zugelassen ist, in physiologischer und metabolischer Hinsicht nahe steht, so wird in der Regel ein weniger umfangreiches Dossier akzeptiert. Dieses beschränkte Datenmaterial sollte die Sicherheit in Bezug auf die neue Tierart nachweisen wie auch das Fehlen signifikanter Unterschiede bei der Pharmakokinetik und bei den Rückständen im essbaren Gewebe. Die Vorschläge für MRL und Wartezeit sind zu begründen.

Um die Risiken für den Verbraucher bewerten und zu diesem Zweck die MRL und die Wartezeit bestimmen zu können, müssen folgende Informationen eingereicht werden:

• die chemische Struktur des Wirkstoffs;
• der Metabolismus bei der vorgeschlagenen Zieltierart;
• die Art der Rückstände bei dieser Zieltierart;
• Studie zur Depletion der Rückstände im Gewebe;
• Daten zu den biologischen Wirkungen des Wirkstoffs zusammen mit seinen Metaboliten.

Zweckmäßig können auch Angaben zur Bioverfügbarkeit der Rückstände (in ungebundener und gebundener Form) sein, vor allem dann, wenn zahlreiche Metaboliten gebildet werden und kein Markerrückstand angegeben wird (siehe 4.1.3.3).

Darüber hinaus ist die Kenntnis der Zusammensetzung sowie der physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der wichtigsten von dem Zusatzstoff stammenden Ausscheidungsbestandteile erforderlich, um zu ermitteln, welche Untersuchungen zur Beurteilung des Risikos schädlicher Auswirkungen auf die Umwelt oder der Persistenz in der Umwelt durchgeführt werden müssen.

4.1. Untersuchungen an Zieltierarten

4.1.1. Toleranztests an Zieltierarten / Tierkategorien

Zweck ist die Bestimmung einer Sicherheitsspanne (d. h. eines Abstands zwischen der vorgeschlagenen Höchstdosis in Futtermitteln und der geringsten Dosis, bei der ungünstige Auswirkungen auftreten). Eine Sicherheitsspanne in Höhe von mindestens dem Faktor zehn wird als hinreichend betrachtet, um weitere Untersuchungen zu erübrigen. Ein derartiger Toleranztest ist an den Zieltierarten / Tierkategorien vorzugsweise während des gesamten Produktionszyklus durchzuführen, wenngleich eine Prüfzeit von einem Monat in der Regel akzeptabel wäre. Erforderlich ist mindestens die Beurteilung klinischer Symptome und sonstiger Parameter, die die Auswirkungen auf die Gesundheit des Zieltieres erkennen lassen. Eine negative Kontrollgruppe (ohne Antibiotika, Wachstumsförderer oder sonstige Arzneimittel) ist einzubeziehen. Je nach dem toxikologischen Profil können noch weitere Parameter gefordert werden. In diesem Teil sind auch etwaige schädliche Wirkungen zu berichten, die während der Wirksamkeitsprüfung festgestellt wurden.

Ist das Erzeugnis für Tiere bestimmt, die eventuell zur Zucht verwendet werden, so sind Untersuchungen durchzuführen, um eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunktion oder nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft zu ermitteln, die sich aus der Verabreichung des zu prüfenden Zusatzstoffes ergeben.

4.1.2. Mikrobiologische Sicherheit des Zusatzstoffs

4.1.2.1. Alle Studien sind mit der höchsten vorgeschlagenen Dosis durchzuführen.

4.1.2.2. Besitzt der Wirkstoff in der mit dem Futter verabreichten Konzentration antimikrobielle Eigenschaften, so ist die Minimale Hemmkonzentration (MHK) in geeigneten pathogenen und nichtpathogenen, endogenen und exogenen Bakterien anhand von Standardverfahren zu bestimmen.

4.1.2.3. Versuche zur Bestimmung der Fähigkeit des Zusatzstoffs,

• eine Kreuzresistenz gegenüber relevanten Antibiotika zu erzeugen;
• in der Zieltierart unter Feldbedingungen resistente Bakterienstämme zu selektieren; falls diese Fähigkeit vorhanden ist, sind die genetischen Mechanismen des Transfers der Resistenzgene zu

untersuchen.

4.1.2.4. Versuche zur Bestimmung der Wirkung des Zusatzstoffs auf

• bestimmte opportunistische Pathogene im Verdauungstrakt (z.B. Enterobacteriaceae, Enterococci und Clostridia);
• die Ausscheidung relevanter zoonotischer Mikroorganismen, wie Salmonella spp. und Campylobacter spp.

4.1.2.5. Zeigt der Wirkstoff antimikrobielle Wirkung, so sind Feldversuche durchzuführen, um die bakterielle Resistenz gegen den Zusatzstoff zu überwachen.

4.1.3. Studien zu Stoffwechsel und Rückständen

4.1.3.1. Zweck dieser Studien ist es,

• die metabolischen Pfade des Wirkstoffs zu ermitteln als Grundlage für die toxikologische Bewertung;
• Rückstände und ihre Kinetik in essbaren Geweben und Erzeugnissen (Eier, Milch) zu bestimmen;
• die ausgeschiedenen Stoffe zu identifizieren als Voraussetzung für die Beurteilung ihrer Auswirkungen auf die Umwelt.

In bestimmten Fällen, beispielsweise bei Zusatzstoffen, die durch Fermentierung gewonnen werden, könnte es erforderlich sein, diese Studien auf andere Stoffe auszuweiten, die während des Fermentierungsprozesses hinzugefügt werden oder entstehen. Ein Beispiel wäre der Fall, dass eine Toxizität vorliegt, die im Verhältnis zu derjenigen des Zusatzstoff-Wirkstoffs (der Zusatzstoff-Wirkstoffe) von Belang ist.

4.1.3.2. Pharmakokinetik

Bei der Planung und Konzipierung der Studien sind die anatomische, physiologische (Alter, Art, Geschlecht) und zootechnische Kategorie sowie ökologische Besonderheiten der Zielpopulation zu berücksichtigen. Gegebenenfalls ist der Einfluss der Darm- oder Magenflora, des enterohepatischen Kreislaufs oder der Zökotrophie zu beachten. Untersucht werden muss diejenige Dosis, die für die Anwendung bestimmt ist, sowie - nach Möglichkeit und sofern gerechtfertigt - auch ein Vielfaches dieser Dosis. Der Wirkstoff (einschließlich der markierten Substanz) muss dem Futtermittel zugesetzt worden sein, es sei denn, es gäbe Gründe, die dagegen sprechen.

Folgende Studien werden verlangt:

• metabolisches Gleichgewicht und Kinetik in Plasma/Blut nach Verabreichung einer Einzeldosis zwecks Bewertung der Resorptionsgeschwindigkeit und der resorbierten Menge, der Verteilung und der Ausscheidung (Urin, Faezes, Kiemen, Galle, Ausatemluft, Milch, Eier);
• Ermittlung der Metaboliten mit dem höchsten (> 10 %) Anteil im Exkret; Ausnahme: wenn ein Metabolit mit geringerem Anteil (< 10 %) toxikologisch besorgniserregend sein sollte;
• Verteilung des markierten Materials in Geweben und Produkten nach Verabreichung einer Einzeldosis an Tiere, die sich bereits in einem ausgewogenen Gleichgewicht (Steady state) befinden, das mit dem nicht markierten Zusatzstoff erreicht wurde.

Die unter 4.1.3.1 und 4.1.3.2 genannten Studien sind mit Isotopenmarkern oder relevanten Alternativverfahren durchzuführen.

4.1.3.3. Rückstandsversuche

• Ermittlung derjenigen Rückstände (Muttersubstanz, Metaboliten, Abbauprodukte, gebundene Rückstände ¹⁰), die mehr als 10 % des Gesamtrückstands (Ausnahme: wenn ein Metabolit mit geringerem Anteil toxikologisch besorgniserregend sein sollte) in den essbaren Geweben und Produkten (Milch, Eier) ausmachen, und dies bei metabolischem Gleichgewicht, d. h. nach Verabreichung mehrerer Dosen der markierten Substanz; Verhältnis zwischen Markerrückstand und Gesamtrückstand;
• kinetische Untersuchung der Rückstände in den Geweben (gegebenenfalls auch in Milch und Eiern) während der Depletionszeit nach Erreichung des Steady state und unter Anwendung der höchsten vorgeschlagenen Menge, Erstellung des metabolischen Profils, Bestimmung des Zielgewebes ¹¹ und des Markerrückstands;
• Untersuchung der Depletion des Markerrückstands aus den Zielgeweben (auch aus Milch und Eiern, sofern relevant), nachdem der Zusatzstoff im Anschluss an seine wiederholte, zur Herbeiführung des Steady state hinreichende Verabreichung unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen abgesetzt wurde, mit dem Ziel, unter Zugrundelegung der festgesetzten MRL eine Wartezeit zu bestimmen;
• die Wartezeit für den Zusatzstoff muss mindestens der Zeit entsprechen, die erforderlich ist, damit die im Zielgewebe festgestellte Konzentration des Markerrückstands unter den MRL-Wert fällt (95 % Konfidenzintervall). Als Mindestanforderung sind je nach Tierart (Größe, genetische Variabilität) mindestens vier Tiere an auseinanderliegenden, in Bezug auf die Depletionsphase des Wirkstoffs und seiner Metaboliten gewählten Zeitpunkten zu betrachten ¹².

4.2. Untersuchungen an Labortieren

Diese Untersuchungen sind mit dem Wirkstoff durchzuführen unter Anwendung international anerkannter Standardtestmethoden entsprechend den OECD-Leitlinien oder der Richtlinie 67/548/EWG und unter Einhaltung der Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP). Es können zusätzliche Studien über bestimmte von der Zieltierart produzierte Metaboliten erforderlich sein, falls diese nicht in nennenswerter Menge von der Labortierart gebildet werden. Bei der Entscheidung über die Durchführung weiterer Studien sind gegebenenfalls auch vorliegende Humandaten in Betracht zu ziehen.

4.2.1. Akute Toxizität

Studien zur akuten oralen Toxizität sind normalerweise an mindestens zwei Säugerarten durchzuführen. Unter Umständen kann eine Labortierart durch die Zieltierart ersetzt werden. Es ist nicht erforderlich, die LD₅₀ exakt zu bestimmen, in der Regel reicht eine näherungsweise Bestimmung der niedrigsten letalen Dosis aus. Um die Anzahl und das Leiden der eingesetzten Tiere zu verringern, sollte die Höchstdosis 2.000 mg/kg KG nicht übersteigen und es werden alternative Verfahren (Limit-Test, Fixdosisverfahren, Verfahren der akuten Toxizitätsklassen) empfohlen.

Risiken für die Arbeitnehmer sind in einer Untersuchungsreihe mit dem Erzeugnis (Wirkstoff plus Trägermaterial in der Form, die in Verkehr gebracht werden soll) zu bewerten. Es müssen Studien zur Hautreizung durchgeführt werden sowie, im Fall positiver Ergebnisse, zur Reizung der Schleimhäute (z.B. am Auge). Zu bewerten ist ferner das allergene Potenzial/die Fähigkeit zur Hautsensibilisierung. Ist das Produkt geeignet, einen atembaren Staub oder Nebel zu bilden, sind Untersuchungen zur akuten Inhalationstoxizität durchzuführen.

4.2.2. Untersuchungen zur Genotoxizität einschließlich Mutagenität

Um Wirkstoffe und gegebenenfalls ihre Metaboliten und Abbauprodukte zu identifizieren, die mutagene und genotoxische Eigenschaften aufweisen, muss eine ausgewählte Kombination von mindestens drei verschiedenen Genotoxizitätstests durchgeführt werden. Die Testbatterie sollte in der Regel Tests an prokaryotischen und eukaryotischen Systemen umfassen einschließlich In-vitro- und In-vivo-Testsystemen von Säugern. Gegebenenfalls sind die Tests ohne und mit metabolischer Aktivierung durch Säugerpräparat durchzuführen.

Die Auswahl der Tests ist unter dem Gesichtspunkt ihrer Zuverlässigkeit bei der Bewertung genotoxischer Wirkungen auf unterschiedliche genetische Endpunkte an Genen, Chromosomen und Genom zu begründen. Je nach Testergebnis und unter Berücksichtigung des gesamten Toxizitätsprofils des Stoffs sowie seiner vorgesehenen Verwendung sind Zusatzuntersuchungen unter Umständen angezeigt. Die Tests sind nach anerkannten validierten Verfahren durchzuführen. Handelt es sich bei dem Zielgewebe um Knochenmark, so ist im Fall eines negativen Ergebnisses der Nachweis erforderlich, dass die Zellen tatsächlich der Prüfsubstanz ausgesetzt worden sind.

4.2.3. Studien zur subchronischen oralen Toxizität (90 Tage)

Die Versuchsdauer beträgt mindestens 90 Tage. Für Zusatzstoffe, die zur Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tierarten bestimmt sind, sind die Studien an zwei Tierarten durchzuführen, von denen die eine Art kein Nager sein darf, aber die Zieltierart sein kann. Für Zusatzstoffe zur Anwendung bei Tieren, die nicht für den menschlichen Verzehr bestimmt sind, reichen Untersuchungen an der Zieltierart aus. Hierbei muss der Wirkstoff den Versuchstieren und einer Kontrollgruppe in mindestens drei Dosen oral verabreicht werden, so dass eine Dosis/ Wirkungs-Beziehung ermittelt werden kann.

Normalerweise sollte die höchste Dosis schädliche Wirkungen zur Folge haben. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.

4.2.4. Studien zur chronischen oralen Toxizität (einschließlich Kanzerogenitätsstudien)

An mindestens einer Nagerart ist eine Studie zur chronischen Toxizität durchzuführen, die auch eine Kanzerogenitätsprüfung beinhalten kann.

Kanzerogenitätsstudien erübrigen sich, wenn der Wirkstoff und seine Metaboliten

• in einer geeigneten Batterie von Genotoxizitätstests stets negative Ergebnisse liefern,
• nicht strukturell mit bekannten Karzinogenen verwandt sind und
• in den Untersuchungen zur chronischen Toxizität keinerlei Wirkung aufweisen, die Hinweise auf potenzielle (Prä-)Neoplasien liefern.

4.2.5. Studien zur Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität

4.2.5.1. Studie zur Zwei-Generationen-Reproduktionstoxizität

• Es sind Studien zur Reproduktionsfunktion durchzuführen, die sich über mindestens zwei Generationen von Nachkommen (F1, F2) erstrecken; sie können mit einer Teratogenitätsstudie kombiniert werden. Der zu prüfende Stoff ist den männlichen und weiblichen Versuchstieren zu einem angemessenen Zeitpunkt vor der Paarung zu verabreichen. Die Verabreichung ist bis zur Entwöhnung der F2-Generation fortzusetzen.
• Fruchtbarkeit, Trächtigkeit, Geburt, Verhalten des Muttertiers, Säugen, Wachstum und Entwicklung der F1-Generation von der Befruchtung bis zur Reife sowie die Entwicklung der F2-Generation

bis zur Entwöhnung sind sorgfältig zu beobachten und zu dokumentieren.

4.2.5.2. Teratogenitätsstudie

Gegenstand der Teratogenitätsstudie ist die Embryo- und Fötotoxizität. Sie ist an mindestens zwei Tierarten durchzuführen.

4.2.6. Studien zu Metabolismus und Ausscheidung

Es müssen Studien zur Resorption, zur Verteilung in Körperflüssigkeiten und -gewebe sowie zu den Ausscheidungswegen durchgeführt werden. Eine Metabolismusstudie, die auch das metabolische Gleichgewicht und die Identifizierung der wichtigsten Metaboliten in Urin und Faezes behandelt, ist an Tieren beiderlei Geschlechts und an denselben Stämmen wie den für die Toxizitätsuntersuchungen verwendeten durchzuführen. Eine Einzeldosis des markierten Moleküls (siehe 4.1.3) ist zu verabreichen, nachdem durch Anwendung der nicht markierten Verbindung in einer Dosis, die der höchsten für die Zieltierart vorgeschlagenen Menge entspricht, ein ausgewogenes Gleichgewicht (Steady state) erreicht wurde.

4.2.7. Bioverfügbarkeit der Rückstände

Bei der Bewertung des Risikos für den Verbraucher aufgrund bestimmter Rückstände in tierischen Erzeugnissen, insbesondere solcher in gebundener Form, kann ein zusätzlicher Sicherheitsfaktor berücksichtigt werden, der auf der Bestimmung der Bioverfügbarkeit der Rückstände unter Einsatz geeigneter Labortiere und anerkannter Verfahren beruht.

4.2.8. Sonstige spezifische toxikologische und pharmakologische Studien

Falls ein Grund zur Besorgnis vorliegt, sollten weitere Studien zur Gewinnung zusätzlicher Informationen, die für die Sicherheitsbewertung des Wirkstoffs und seiner Rückstände zweckdienlich sind, durchgeführt werden.

4.2.9. Bestimmung des No-Observed- Effect-Level (NOEL)

Bei der Ermittlung eines NOEL, ausgedrückt als mg/kg Körpergewicht pro Tag, sind sämtliche oben genannten Ergebnisse und die relevanten veröffentlichten Daten (einschließlich etwa geeigneter Informationen über die Effekte des Wirkstoffs beim Menschen) sowie gegebenenfalls Informationen über eng verwandte chemische Strukturen zu berücksichtigen. Es ist der niedrigste NOEL zu wählen.

Allerdings sollte der zur ADI-Berechnung heranzuziehende NOEL-Wert unter Zugrundelegung der toxikologischen bzw. pharmakologischen Wirkungen gewählt werden. Für einige Zusatzstoffe, beispielsweise antibakterielle Substanzen, kann die ADI besser anhand der Wirkungen auf die menschliche Darmflora festgelegt werden. Da international anerkannte und validierte Verfahren zur Beschreibung der Darmflora nicht vorliegen, dürfte eine Beschreibung der Wirkungen auf ausgewählte und empfindliche Bakterienstämme des menschlichen Darms angemessener sein.

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