umwelt-online: Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): (1)

Regelwerk, Lebensm.&Bedarfsgegenstände, AMG

Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Aclidiniumbromid

Vom 7. April 2016
(BAnz. AT vom 03.05.2016 B3)

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 7. April 2016 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 17. März 2016 (BAnz. AT 21.04.2016 B3), wie folgt zu ändern:

Die Anlage XII wird wie folgt geändert:

1. Die Angaben zu Aclidiniumbromid in der Fassung der Beschlüsse vom 21. März 2013 und 20. Juni 2013 (BAnz. AT 02.05.2013 B1 bzw. BAnz. AT 18.07.2013 B1) werden aufgehoben.

2. Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Aclidiniumbromid wie folgt ergänzt:

Aclidiniumbromid

Zugelassenes Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 20. Juli 2012):

"Eklira® Genuair®/Bretaris® Genuair® wird als bronchodilatatorische Dauertherapie bei Erwachsenen mit chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angewendet, um deren Symptome zu lindern."

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % < FEV1 ¹ < 80 % Soll) ²:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Langwirksame Beta-2-Sympathomimetika oder langwirksame Anticholinergika (Tiotropium) oder die Kombination beider Wirkstoffklassen.

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Formoterol:

a) Patienten mit Schweregrad II (50 % < FEV1 < 80 % Soll):

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

b) Patienten mit Schweregrad III (30 % < FEV1 < 50 % Soll) und < 2 Exazerbationen pro Jahr:

Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.

c) Patienten mit Schweregrad IV (FEV1 < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz) und < 2 Exazerbationen pro Jahr:

Ein Zusatznutzen gilt als nicht belegt.

Bei darüber hinausgehenden Schweregraden (30 % < FEV ¹ < 50 % Soll bzw. FEV ¹ < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz) mit > 2 Exazerbationen pro Jahr:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Langwirksame Beta-2-Sympathomimetika oder langwirksame Anticholinergika (Tiotropium) oder die Kombination beider Wirkstoffklassen und zusätzlich inhalative Corticosteroide (ICS).

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie:

Ein Zusatznutzen gilt als nicht belegt.

Studienergebnisse

Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % < FEV1 < 80 % Soll) ³:

Ergebnisse der Studien ACLIFORM und AUGMENT ⁴:

Endpunktkategorie Endpunkt	Aclidinium		Formoterol		Aclidinium vs. Formoterol
	N	Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patienten mit Ereignis n (%)	RR ^a [95 %-KI] p-Wert ^b
Mortalität
ACLIFORM	174	0 (0,0)	187	1 (0,5)	0,36 [0,01; 8,73]^c 0,515
AUGMENT	188	2 (1,1)	194	0 (0,0)	5,16 [0,25; 106,75] ^c 0,159
Gesamt	Heterogenität p = 0,086
Morbidität
	N	Patienten mit Ereignis n (%)^d	N	Patienten mit Ereignis n (%)^d	OR [95 %-KI] ^e p-Wert
COPD-Symptome (TDI-Responder) ^f
ACLIFORM	173	82 (53,9)	187	100 (63,3)	0,64 [0,37; 1,11] 0,113
AUGMENT	188	82 (54,7)	194	80 (51,9)	1,13 [0,64; 1,99] 0,681
Gesamt	Heterogenitätg p = 0,144
COPD-Symptome (E-RS Gesamtscore Responder) ^h
ACLIFORM	173	50 (29,2)	186	54 (29,3)	0,91 [0,52; 1,60] 0,742
AUGMENT	187	64 (34,8)	194	49 (25,7)	1,63 [0,96; 2,74] 0,068
Gesamt	Heterogenitätg p = 0,138
COPD-Symptome (E-RS Subskala Atemlosigkeit Responder) ⁱ
ACLIFORM	173	44 (25,7)	186	48 (26,1)	0,92 [0,52; 1,63] 0,774
AUGMENT	187	54 (29,3)	194	45 (23,6)	1,48 [0,85; 2,57] 0,161
Gesamt					1,17 [0,79; 1,74] ^g 0,432
COPD-Symptome (E-RS Subskala Husten und Auswurf Responder) ^j
ACLIFORM	173	44 (25,7)	186	47 (25,5)	1,08 [0,63; 1,86] 0,779
AUGMENT	187	45 (24,5)	194	37 (19,4)	1,44 [0,82; 2,53] 0,206
Gesamt					1,24 [0,84; 1,83] ^g 0,277
COPD-Symptome (E-RS Subskala Brustsymptome Responder) ^k
ACLIFORM	173	48 (28,1)	186	55 (29,9)	0,69 [0,40; 1,18] 0,175
AUGMENT	187	55 (29,9)	194	46 (24,1)	1,45 [0,83; 2,54] 0,193
Gesamt	Heterogenitätg p = 0,055
Exazerbationen ^l
ACLIFORM	174	6 (3,4)	187	22 (11,8)	0,29 [0,12; 0,71] ^e 0,006
AUGMENT	188	20 (10,6)	194	22 (11,3)	0,91 [0,52; 1,61]^e 0,750
Gesamt	Heterogenitätg p = 0,026
Exazerbationenl: Subgruppenanalyse nach COPD-Schweregrad ^m
ACLIFORM
Schweregrad II	125	5 (4,0)	132	14 (10,6)	0,35 [0,13; 0,95] ^e 0,039
Schweregrad III	49	1 (2,0)	55	8 (14,5)	0,15 [0,02; 1,17] ^e 0,070
AUGMENT
Schweregrad II	117	16 (13,7)	130	12 (9,2)	1,45 [0,72; 2,93] ^e 0,296
Schweregrad III	71	4 (5,6)	64	10 (15,6)	0,35 [0,12; 1,06] ^e 0,064
Gesamt	Interaktion ⁿ: 0,028
Schweregrad II	Heterogenität^o: Q = 5,23; df = 1; p = 0,022; I2 = 80,9 %
Schweregrad III					0,27 [0,11; 0,71] ^e 0,008g
Schwere Exazerbationen
ACLIFORM	174	1 (0,6)	187	1 (0,5)	1,07 ^p [0,07; 17,28] ^q > 0,999 ^b
AUGMENT	188	3 (1,6)	194	4 (2,1)	0,70 [0,16; 3,08] 0,639
Gesamt					0,90 [0,19; 4,31] 0,893 ^g
	Nr	Werte Studienbeginn MW (SD) Änderung Studienende MW (SE)	Nr	Werte Studienbeginn MW (SD) Änderung Studienende MW (SD)	MD [95 %-KI] ^s p-Wert
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
ACLIFORM	182	64,62 (15,74) 3,65 (1,04)	195	65,60 (15,76) 4,32 (1,01)	-0,66 [-3,49; 2,17] 0,646
AUGMENT	nicht erhoben
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
	N	Patienten mit Ereignis n (%) ^d	N	Patienten mit Ereignis n (%) ^d	OR [95 %-KI] ^e p-Wert
SGRQ-Respondert
ACLIFORM	173	78 (51,7)	187	91 (57,2)	0,76 [0,42; 1,36] 0,348
AUGMENT	188	77 (53,1)	194	72 (47,7)	1,40 [0,77; 2,55] 0,270
Gesamt	Heterogenität ^g p = 0,140
Nebenwirkungen
	N	Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patienten mit Ereignis n (%)	RRa [95 %-KI] p-Wertb
UE
ACLIFORM	174	81 (46,6)	187	102 (54,5)	-
AUGMENT	188	110 (58,5)	194	104 (53,6)	-
Gesamt					-
SUE
ACLIFORM	174	5 (2,9)	187	10 (5,3)	0,54 [0,19; 1,54] 0,256
AUGMENT	188	10 (5,3)	194	4 (2,1)	2,58 [0,82; 8,08] 0,097
Gesamt	Heterogenität p = 0,042
Abbruch wegen UE
ACLIFORM	174	3 (1,7)	187	5 (2,7)	0,64 [0,16; 2,66] 0,599
AUGMENT	188	7 (3,7)	194	6 (3,1)	1,20 [0,41; 3,52] 0,775
Gesamt					0,96 [0,41; 2,25] 0,924 ^u
a) Berechnung aus Vierfeldertafel b) p-Wert aus CSZ-Test, eigene Berechnung des IQWiG c) eigene Berechnung des IQWiG mit Stetigkeitskorrektur d) basierend auf angegebenen N abzüglich von als "missing" bezeichneten Patienten e) ermittelt durch a priori definiertes logistisches Regressionsmodell f) Patienten mit TDI Gesamtscore > 1 g) berechnet per IPD Meta-Analyse h) Responder: Reduktion um > 3,35 Punkte i) Responder: Reduktion um > 1,85 Punkte j) Responder: Reduktion um > 1,15 Punkte k) Responder: Reduktion um > 1,05 Punkte l) umfasst moderate und schwere Exazerbationen m) Schweregrad/Stufe II (50 % < FEV1 < 80 % Soll) und Schweregrad/Stufe III (30 % < FEV1 < 50 % Soll) n) berechnet mit Breslow-Day-Tarone-Test o) eigene Berechnung des IQWiG basierend auf OR-Schätzungen p) Peto Odds Ratio q) eigene Berechnung des IQWiG; OR nicht berechenbar mittels logistischem Regressionsmodell (fehlende Konvergenz) r) vom pU ausgewertete Patientenpopulation s) Ergebnisse aus MMRM-Berechnung t) Patienten mit einer Reduktion des SGRQ-Gesamtscore > 4 u) eigene Berechnung des IQWiG; Meta-Analyse basierend auf getrennten Vierfeldertafeln
Verwendete Abkürzungen: COPD: chronischobstruktive Lungenerkrankung; EQ-5D: European Quality of Life Scale 5-dimension; E-RS: Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool Respiratory Symptoms; GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; IPD: individuelle Patientendaten; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertsdifferenz; MMRM: Mixed Model for Repeated Measurements; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; OR: Odds Ratio; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SE: Standardfehler; SGRQ: St. George's Respiratory Questionnaire; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TDI: Transition-Dyspnea-Index; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala; vs.: versus

Bei darüber hinausgehenden Schweregraden (30 % < FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz) mit e 2 Exazerbationen pro Jahr:

Es wurden keine Daten vorgelegt.

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % < FEV1 < 80 % Soll):

a) Patienten mit Schweregrad II (50 % < FEV1 < 80 % Soll):

2.020 000 bis 2.387 000

b) Patienten mit Schweregrad III (30 % < FEV1 < 50 % Soll) und < 2 Exazerbationen pro Jahr:

128.000 bis 151.000

c) Patienten mit Schweregrad IV (FEV1 < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz) und < 2 Exazerbationen pro Jahr:

12.800 bis 15.200

Bei darüber hinausgehenden Schweregraden (30 % < FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz) mit e 2 Exazerbationen pro Jahr:

ca. 182.000 bis 215.000

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Eklira® Genuair® bzw. Bretaris® Genuair® (Wirkstoff: Aclidiniumbromid) unter folgenden Links frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 23. Februar 2016):

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002211/WC500132661.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002706/WC500132732.pdf

4. Therapiekosten

Jahrestherapiekosten ⁵:

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten pro Patient
Zu bewertendes Arzneimittel
Aclidiniumbromid	498,87 Euro
Zweckmäßige Vergleichstherapie
1. Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad
Tiotropium	659,32 Euro
Und/oder langwirksame Beta-2-Sympathomimetika
Formoterol	318,21 Euro
Indacaterol	259,88 Euro - 387,79 Euro
Olodaterol	540,52 Euro
Salmeterol	438,32 Euro ⁶
2. Erwachsene Patienten mit darüber hinausgehenden Schweregraden mit > 2 Exazerbationen pro Jahr
zusätzlich inhalative Corticosteroide
Beclometason	108,47 Euro
Fluticason	247,85 Euro

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

entfällt

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 7. April 2016 in Kraft.

1) FEV1: exspiratorische Einsekundenkapazität.

2) Diese Population enthält Patienten mit COPD-Schweregrad II (keine Einschränkung hinsichtlich der Anzahl an Exazerbationen) und Patienten mit COPD-Schweregraden > III mit < 2 Exazerbationen pro Jahr.

3) Für Patienten mit COPD Stufe IV mit weniger als 2 Exazerbationen pro Jahr lagen keine Daten vor.

4) Daten, sofern nicht anders angegeben, aus der IQWiG-Dossierbewertung (A 15-45).

5) Arzneimittelkosten abzüglich der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte. Stand Lauer-Taxe: 15. Februar 2016.

6) Für die Kostenberechnung wurde die Darreichungsform Dosieraerosol berücksichtigt.

ENDE