umwelt-online: Archivdatei - Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): (1)

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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Afatinib

Vom 8. Mai 2014
(BAnz. AT vom 06.06.2014 B2;;: 06.01.2016 B3 aufgehoben)

Zur aktuellen Fassung

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 8. Mai 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 29. April 2014 (BAnz AT 20.05.2014 B2), wie folgt zu ändern:

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Afatinib wie folgt ergänzt:

Afatinib

Zugelassenes Anwendungsgebiet

Giotrif® als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von EGFR-TKI-naiven erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen.

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

1) Noch nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Gefitinib oder Erlotinib oder
Cisplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Vinorelbin, Gemcitabin, Docetaxel, Paclitaxel, Pemetrexed) unter Beachtung des jeweils zugelassenen Anwendungsgebietes

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed:

Patientengruppe mit EGFR-Mutation Del19:
Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen
Patientengruppe mit EGFR-Mutation L858R:
Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
Patientengruppe mit anderen EGFR-Mutationen:
Hinweis für einen geringeren Nutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten ^{1, 2, 3, 4}:

Endpunkt	Interventionsgruppe (Afatinib)	Kontrollgruppe (Cisplatin + Pemetrexed)	Intervention vs. Kontrolle
Mortalität
Gesamtüberleben (OS)	Monate Median [95 %-KI]	Monate Median [95 %-KI]	HR [95 %-KI] p-Wert AD ⁵
Subgruppe: EGFR-Mutation Del19	N = 113	N = 57
1. Datenschnitt (9. Februar 2012)	n. b. [n. b.; n. b.]	n. b. [18,79; n. b.]	0,58 [0,31; 1,07] p = 0,075
2. Datenschnitt (21. Januar 2013)	31,57 [k. A.]	21,13 [k. A.]	0,55 [0,36; 0,85] p = 0,006 AD: 10,44 Monate
Subgruppe: EGFR-Mutation L858R	N = 91	N = 47
1. Datenschnitt (9. Februar 2012)	n. b. [17,71; n. b.]	n. b. [21,2; n. b.]	1,77 [0,84; 3,76] p = 0,130
2. Datenschnitt (21. Januar 2013)	27,17 [k. A.]	n. b. [k. A.]	1,30 [0,76; 2,23] p = 0,332
Subgruppe: andere EGFR-Mutationen	N = 26	N = 11
1. Datenschnitt (9. Februar 2012)	15,41 [7,49; 24,90]	19,65 [6,77; n. b.]	1,99 [0,66; 6,01] p = 0,213
2. Datenschnitt (21. Januar 2013)	15,93 [k. A.]	n. b. [k. A.]	3,08 [1,04; 9,15] p = 0,034

Endpunkt		Interventionsgruppe (Afatinib)			Kontrollgruppe (Cisplatin + Pemetrexed)		Intervention vs. Kontrolle
Morbidität
Progressionsfreies Überleben (PFS)
PFS		N	Monate Median [95 %-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)		N	Monate Median [95 %-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)	HR [95 %-KI] p-Wert AD⁵
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19		113	13,70 [k. A.] (59,3 %)		57	5,55 [k. A.] 35 (61,4 %)	0,28 [0,18; 0,44] p < 0,0001 AD: 8,15 Monate
Subgruppe: EGFR- Mutation L858R		91	10,84 [k. A.] 63 (69,2 %)		47	8,11 [k. A.] 26 (55,3 %)	0,73 [0,46; 1,17] p = 0,1871
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		26	2,76 [k. A.] 22 (84,6 %)		11	9,92 [k. A.] 8 (72,7 %)	1,89 [0,84; 4,28] p = 0,1198
Verbesserung der Symptomatik: EORTC QLQ-LC13
Verbesserung der Symptomatik (EORTC QLQ-LC13)		N	Patienten mit Ereignissen ⁶ n (%)		N	Patienten mit Ereignissen n (%)	RR [95%-KI] ⁷ p-Wert AD⁵
Dyspnoe
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19 oder L858R		195	83 (42,6 %)		96	21 (21,9 %)	0,51 [0,34; 0,78] p = 0,002 AD: 20,7 %
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		23	6 (26,1 %)		11	5 (45,5 %)	1,75 [0,68; 4,55] p = 0,249
Bluthusten		218	24 (11,0 %)		107	11 (10,3 %)	0,93 [0,48; 1,82] p = 0,842
Husten		218	121 (55,5 %)		105	38 (36,2 %)	0,65 [0,49; 0,86] p = 0,003 AD: 19,3 %
Schmerzen (Arm/Schulter)		218	66 (30,3 %)		107	19 (17,8 %)	0,59 [0,37; 0,93] p = 0,022 AD: 12,5 %
Schmerzen (Brust)		218	91 (41,7 %)		107	36 (33,6 %)	0,81 [0,59; 1,10] p = 0,171
Schmerzen (andere)		207	66 (31,9 %)		98	30 (30,6 %)	0,96 [0,67; 1,37] p = 0,824
Haarausfall		218	20 (9,2 %)		107	6 (5,6 %)	0,61 [0,25; 1,47] p = 0,274
Mundschmerzen		216	16 (7,4 %)		106	9 (8,5 %)	1,15 [0,52; 2,50] p = 0,733
Periphere Neuropathie		218	22 (10,1 %)		107	9 (8,4 %)	0,83 [0,40; 1,75] p = 0,630
Schluckbeschwerden		218	17 (7,8 %)		107	12 (11,2 %)	1,43 [0,71; 2,94] p = 0,310
Verbesserung der Symptomatik: EORTC QLQ-C30
Verbesserung der Symptomatik (EORTC QLQ-C30)		N	Patienten mit Ereignissen ⁶ n (%)		N	Patienten mit Ereignissen n (%)	RR [95%-K1]⁷ p-Wert AD⁵
Dyspnoe
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19 oder L858R		195	89 (45,6 %)		96	26 (27,1 %)	0,59 [0,41; 0,85] p = 0,005 AD: 18,5 %
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		23	5 (21,7 %)		11	5 (45,5 %)	2,08 [0,76; 5,88] p = 0,152
Fatigue		218	77 (35,3 %)		107	27 (25,2 %)	0,71 [0,49; 1,04] p = 0,077
Schlaflosigkeit		218	100 (45,9 %)		106	40 (37,7 %)	0,82 [0,62; 1,09] p = 0,178
Schmerzen		218	74 (33,9 %)		107	30 (28,0 %)	0,83 [0,58; 1,18] p = 0,292
Appetitverlust		218	64 (29,4 %)		107	27 (25,2 %)	0,86 [0,58; 1,27] p = 0,442
Diarrhö		218	11 (5,0 %)		107	16 (15,0 %)	2,94 [1,43; 6,25] p = 0,004 AD: -10 %
Übelkeit und Erbrechen		218	48 (22,0 %)		107	9 (8,4 %)	0,38 [0,19; 0,75] p = 0,005 AD: 13,6 %
Verstopfung		218	69 (31,7 %)		106	25 (23,6 %)	0,75 [0,50; 1,11] p = 0,144
Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik: EORTC QLQ-LC13
Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik (EORTC QLQ-LC13)		N	Monate ⁸ Median [95%-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)		N	Monate Median [95%-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)	HR [95%-KI] ⁹ p-Wert AD⁵
Dyspnoe
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19 oder L858R		204	96 (47,1 %)		104	61 (58,7 %)	0,55 [0,40; 0,77] p < 0,001 AD: -11,6 %
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		26	22 (84,6 %)		11	6 (54,5 %)	2,37 [0,96; 5,85] p = 0,055
Bluthusten		230	n. b. 45 (19,6 %)		115	n. b. 11 (9,6 %)	1,75 [0,89; 3,43] p = 0,101
Husten		230	n. b. [15,2; n. b.] 78 (33,9 %)		115	8,0 [4,44; n. b.] 44 (38,3 %)	0,60 [0,41; 0,87] p = 0,007 AD: -4,4 %
Schmerzen (Arm/Schulter)		230	10,4 [k. A.] 109 (47,4 %)		115	n. b. 43 (37,4 %)	0,94 [0,65; 1,34] p = 0,721
Schmerzen (Brust)		230	n. b. 79 (34,3 %)		115	8,3 [k. A.] 45 (39,1 %)	0,65 [0,44; 0,94] p = 0,023 AD: -4,8 %
Schmerzen (andere)		230	4,9 [k. A.] 129 (56,1 %)		115	6,2 [k. A.] 49 (42,6 %)	1,09 [0,78; 1,52] p = 0,621
Haarausfall		230	3,5 [k. A.] 154 (67 %)		115	1,7 [k. A.] 77 (67 %)	0,61 [0,46; 0,81] p < 0,001 AD: 1,8 Monate
Mundschmerzen		230	0,8 [k. A.] 194 (84,3 %)		115	2,9 [k. A.] 68 (59,1 %)	2,47 [1,86; 3,28] p < 0,001 AD: -2,1 Monate AD: 25,2 %
Periphere Neuropathie		230	2,9 [k. A.] 155 (67,4 %)		115	5,1 [k. A.] 64 (55,7 %)	1,24 [0,92; 1,67] p = 0,156
Schluckbeschwerden		230	2,8 [k. A.] 142 (61,7 %)		115	10,4 [k. A.] 43 (37,4 %)	1,85 [1,31; 2,61] p < 0,001 AD: -7,6 Monate AD: 24,3 %
Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik: EORTC QLQ-C30
Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik (EORTC QLQ-C30)		N	Monate ⁸ Median [95%-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)		N	Monate Median [95%-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)	HR [95%-KI] ⁹ p-Wert AD ⁵
Dyspnoe
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19 oder L858R		204	68 (33,3 %)		104	52 (50,0 %)	0,39 [0,27; 0,56] p < 0,001 AD: -16,7 %
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		26	15 (57,7 %)		11	3 (27,3 %)	2,84 [0,82; 9,83] p = 0,086
Fatigue
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19		113	72 (63,7 %)		57	45 (78,9 %)	0,55 [0,37; 0,80] p = 0,002 AD: -15,2 %
Subgruppe: EGFR- Mutation L858R		91	52 (57,1 %)		47	27 (57,4 %)	0,69 [0,43; 1,11] p = 0,122
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		26	22 (84,6 %)		11	8 (72,7 %)	1,56 [0,69; 3,51] p = 0,282
Schlaflosigkeit		230	9,7 [k. A.] 114 (49,6 %)		115	20,5 [k. A.] 45 (39,1 %)	1,00 [0,70; 1,43] p = 0,993
Schmerzen		230	4,2 [2,79; 5,59] 144 (62,6 %)		115	3,09 [2,17; 3,98] 72 (62,6 %)	0,82 [0,62; 1,10] p = 0,191
Appetitverlust		230	3,8 [k. A.] 136 (59,1 %)		115	2,8 [k. A.] 69 (60,0 %)	0,84 [0,62; 1,13] p = 0,241
Diarrhö		230	0,8 [k. A.] 208 (90,4 %)		115	13,7 [k. A.] 30 (26,1 %)	7,74 [5,15; 11,63] p < 0,001 AD: -12,9 Monate AD: 64,3 %
Übelkeit und Erbrechen		230	7,4 [k. A.] 123 (53,5 %)		115	2,1 [k. A.] 74 (64,3 %)	0,55 [0,40; 0,74] p < 0,001 AD: 5,3 Monate AD: -10,8 %
Verstopfung		230	14,1 [k. A.] 102 (44,3 %)		115	7,6 [k. A.] 48 (41,7 %)	0,73 [0,51; 1,04] p = 0,077
Diarrhö		230	0,8 [k. A.] 208 (90,4 %)		115	13,7 [k. A.] 30 (26,1 %)	7,74 [5,15; 11,63] p < 0,001 AD: -12,9 Monate AD: 64,3 %
Übelkeit und Erbrechen		230	7,4 [k. A.] 123 (53,5 %)		115	2,1 [k. A.] 74 (64,3 %)	0,55 [0,40; 0,74] p < 0,001 AD: 5,3 Monate AD: -10,8 %
Verstopfung		230	14,1 [k. A.] 102 (44,3 %)		115	7,6 [k. A.] 48 (41,7 %)	0,73 [0,51; 1,04] p = 0,077
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Verbesserung der Lebensqualität: EORTC QLQ-C30
Verbesserung der Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)		N	Patienten mit Ereignissen n (%)		N	Patienten mit Ereignissen n (%)	RR [95%-KI] p-Wert AD ⁵
Globaler Gesundheitsstatus		218	57 (26,1 %)		107	22 (20,6 %)	0,79 [0,51; 1,22] p = 0,278
Emotionale Funktion		218	77 (35,3 %)		107	35 (32,7 %)	0,93 [0,67; 1,28] p = 0,644
Kognitive Funktion		218	38 (17,4 %)		107	17 (15,9 %)	0,91 [0,54; 1,54] p = 0,728
Körperliche Funktion
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19		107	29 (27,1 %)		56	5 (8,9 %)	0,33 [0,13; 0,81] p = 0,015 AD: 18,2 %
Subgruppe: EGFR- Mutation L858R		88	20 (22,7 %)		40	4 (10,0 %)	0,44 [0,16; 1,20] p = 0,110
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		23	4 (17,4 %)		11	3 (27,3 %)	1,56 [0,42; 5,88] p = 0,502
Rollenfunktion		218	65 (29,8 %)		107	28 (26,2 %)	0,88 [0,60; 1,28] p = 0,498
Soziale Funktion		217	62 (28,6 %)		107	30 (28,0 %)	0,98 [0,68; 1,43] p = 0,920
Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität: EORTC QLQ-C30
Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)		N	Monate Median [95 %-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)		N	Monate Median [95%-KI] Patienten mit Ereignissen n (%)	RR [95%-KI] p-Wert AD ⁵
Globaler Gesundheitsstatus		230	3,5 [k. A.] 142 (61,7 %)		115	3,8 [k. A.] 65 (56,5 %)	1,01 [0,75; 1,37] p = 0,930
Emotionale Funktion		230	11,1 [k. A.] 112 (48,7 %)		115	8,5 [k. A.] 45 (39,1 %)	0,93 [0,65; 1,32] p = 0,677
Kognitive Funktion		230	4,9 [k. A.] 142 (61,7 %)		115	3,1 [k. A.] 68 (59,1 %)	0,77 [0,57; 1,04] p = 0,086
Körperliche Funktion
Subgruppe: EGFR- Mutation Del19		113	57 (50,4 %)		57	39 (68,4 %)	0,49 [0,32; 0,74] p < 0,001 AD: -18 %
Subgruppe: EGFR- Mutation L858R		91	58 (63,7 %)		47	25 (53,2 %)	0,85 [0,53; 1,36] p = 0,492
Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen		26	20 (76,9 %)		11	6 (54,5 %)	1,98 [0,79; 4,94] p = 0,137
Rollenfunktion		230	2,9 [k. A.] 152 (66,1 %)		115	2,4 [k. A.] 70 (60,9 %)	0,93 [0,70; 1,24] p = 0,617
Soziale Funktion		230	4,8 [k. A.] 133 (57,8 %)		115	3,5 [k. A.] 62 (53,9 %)	0,97 [0,71; 1,31] p = 0,823
EQ-5D
Keine auswertbaren Ergebnisse verfügbar
Nebenwirkungen
Patienten mit Ereignissen	n (%) N = 229			n (%) N = 111
UE	229 (100 %)			109 (98,2 %)

Endpunkt	Interventionsgruppe (Afatinib)	Kontrollgruppe (Cisplatin + Pemetrexed)	Intervention vs. Kontrolle
SUE	66 (28,8 %)	25 (22,5 %)
UE mit CTCAE Grad 3 oder 4	139 (60,7 %)	63 (56,8 %)
Therapieabbruch aufgrund UE	32 (14,0 %)	17 (15,3 %)
UE mit CTCAE Grad 3, die in 5 % aller Patienten einer Behandlungsgruppe auftraten
Diarrhö	34 (14,8 %)	2 (1,8 %)
Hautausschlag	30 (13,1 %)	0 (0,0 %)
Nagelveränderung (Paronychie)	26 (11,4 %)	0 (0,0 %)
Fatigue	5 (2,2 %)	11 (9,9 %)
Neutropenie	2 (0,9 %)	18 (16,2 %)
Leukopenie	1 (0,4 %)	9 (8,1 %)

Verwendete Abkürzungen:
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events.
HR: Hazard Ratio.
N: Anzahl ausgewerteter Patienten.
n: Anzahl Patienten mit Ereignis.
n. b.: nicht berechenbar.
k. A.: keine Angabe.
KI: Konfidenzintervall.
HR: Hazard Ratio.
RR: Relatives Risiko.
UE: unerwünschtes Ereignis.
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis.

Zusammenfassende Übersicht ¹⁰

Endpunkt	Patientengruppe	Vorteil bzw. Nachteil von Afatinib ¹¹
Mortalität
Gesamtüberleben	Subgruppe: EGFR-Mutation Del19	Vorteil
	Subgruppe: Andere EGFR-Mutationen	Nachteil
Morbidität
PFS	Subgruppe: EGFR-Mutation Del19	Vorteil
Dyspnoe (beide Fragebögen und jeweils beide Operationalisierungen)	Subgruppe: EGFR-Mutation Del19 oder L858R	Vorteil
Husten (beide Operationalisierungen)	Gesamtpopulation	Vorteil
Schmerzen in Arm/Schulter (Verbesserung)	Gesamtpopulation	Vorteil
Schmerzen in Brust (Zeit bis zur Verschlechterung)	Gesamtpopulation	Vorteil
Haarausfall (Zeit bis zur Verschlechterung)	Gesamtpopulation	Vorteil
Fatigue (Zeit bis zur Verschlechterung)	Subgruppe: EGFR-Mutation Del19	Vorteil
Übelkeit und Erbrechen (beide Operationalisierungen)	Gesamtpopulation	Vorteil
Mundschmerzen (Zeit bis zur Verschlechterung)	Gesamtpopulation	Nachteil
Schluckbeschwerden (Zeit bis zur Verschlechterung)	Gesamtpopulation	Nachteil
Diarrhö (beide Operationalisierungen)	Gesamtpopulation	Nachteil
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Körperliche Funktion (beide Operationalisierungen)	Subgruppe: EGFR-Mutation Del19	Vorteil

2) Noch nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 2:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Gefitinib oder Erlotinib oder
Gemcitabin

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit