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2. 2-Brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan (Halothan)
(CAS-Nr. 151-67-7)
(BArbBl. 3/97 S. 57)
Epidemiologische Untersuchungen:
In den 70er Jahren sind in mehreren Ländern retrospektive epidemiologische Studien (überwiegend Fragebogenaktionen) zum Einfluß einer Tätigkeit in der Anästhesiologie auf die Schwangerschaft durchgeführt worden. Ein kausaler Zusammenhang mit der Exposition gegenüber anästhetischen Gasen, für die zu dieser Zeit effektive Absaugungsvorrichtungen noch nicht zur Verfügung standen, lag diesen Untersuchungen zwar als Vorstellung zugrunde, konnte aber der Studienanlage entsprechend nicht untersucht werden, weil Expositionsdaten nicht erhoben wurden.
Die meisten dieser Studien dokumentieren einen Zusammenhang zwischen einer Tätigkeit in der Anästhesiologie und einer erhöhten Aborthäufigkeit und/oder einer erhöhten Häufigkeit von angeborenen Anomalien (s. Anhang 1). Sie sind in der Literatur mehrfach einer Kritik unterzogen worden. Probleme bei einer zusammenfassenden Beurteilung sind insbesondere:
Da ein kausaler Zusammenhang mit der Halothanexposition aus methodischen Gründen nicht hergestellt, sondern nur vermutet werden kann (Halothan war im Untersuchungszeitraum ein vielverwendetes Allgemeinanästhetikum), können die epidemiologischen Studien für die Einstufung von Halothan als reproduktionstoxischer Stoff nur im Sinne eines unterstützenden Hinweises gewertet werden.
Tierexperimentelle Untersuchungen:
Es wurden zahlreiche Untersuchungen, die meisten vor 10-20 Jahren, zum Einfluß von Halothan auf Schwangerschaftsverlauf und Mißbildungshäufigkeit bei Ratten und Mäusen, und zwar in sehr unterschiedlichen Dosierungsbereichen von Expositionen in der Nähe der MAK (5 ppm) bis zu anästhetischen Konzentrationen (bei Ratten und Mäusen ebenso wie beim Menschen > 10000 ppm), durchgeführt (Anhang 2). Positivbefunde im anästhetischen Dosierungsbereich sind mit Vorsicht zu bewerten: Die Effekte könnten auf die Narkose als solche zurückgehen, Kontrollversuche mit anderen Narkoseverfahren sind jedoch in der Regel nicht durchgeführt worden.
Im folgenden werden diejenigen Studien, die gut dokumentiert sind, nach Endpunkten unterteilt aufgeführt; detaillierte Angaben zu diesen Studien sowie weitere, weniger gut dokumentierte Untersuchungen finden sich in Anhang 2.
Embryoletale und fetotoxische Effekte:
Im niedrigen Dosisbereich nahe dem MAK-Wert fanden Popova et al. (1979) bei Ratten, die 4h/d über die gesamte Schwangerschaftsdauer mit 9 ppm behandelt wurden, weniger Mütter mit ausschließlich lebenden Feten und mehr Periimplantationsverluste. Halsey et al. (1981) sahen mit 10 ppm bei Ratten und Bruce et al. (1973) mit 16 ppm bei Mäusen keine Positivbefunde bis auf ein geringfügig verringertes Geburtsgewicht bei den Ratten.
Im höheren Dosierungsbereich stehen Positivbefunden ebenfalls Negativbefunde gegenüber. Wharton et al. (1979) behandelten männliche und weibliche Mäuse 9 Wochen lang und die trächtigen Weibchen dann weiter über 17 Schwangerschaftstage mit Dosierungen ab 1 000 ppm (4h/d, 5d/w) und fanden bei den Nachkommen ein verringertes Körpergewicht. 10 000 ppm waren maternal toxisch. Lansdown et al. (1976) fanden bei Ratten, die über die ganze Schwangerschaftsdauer mit 1 600 ppm (8h/d) behandelt worden waren, ein geringeres Gewicht der Feten. Die Tiere waren nicht paargefüttert, die halothanexponierten Mütter hatten weniger Futter aufgenommen. Mazze et al. fanden bei Ratten nach Exposition der trächtigen Weibchen gegenüber 8 000 ppm an drei Tagen (6h/d) ebenfalls eine Verringerung des Fetengewichts; die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft war bei den behandelten Müttern geringer. In den genannten drei Studien fand sich kein Hinweis auf erhöhte Resorptionshäufigkeit. Wittmann (1974) verabreichte 8 000 ppm nur an einem Tag (6 oder 1 2h) an den Schwangerschaftstagen 6-10 und fand über alle Behandlungszeitpunkte gemittelt eine erhöhte Aborthäufigkeit. Dagegen sahen Patsalos et al. (1980) bei Ratten nach 5 (>00 ppm vom 5. Schwangerschaftstag an (8h/d), Koeter and Rodier (1986) bei Mäusen nach 5000 ppm nur am 14. Schwangerschaftstag (6h) und Basford and Fink (196.8) bei Ratten nach 8 000 ppm nur an einem Tag im Zeitraum 6.-10. Tag (12h) keinen Einfluß von Halothan auf das Fetengewicht. Kennedy et al. (1976) fand bei Ratten nach 14 000 ppm über 5 Tage (1h/d) keine Substanzeffekte auf Resorptionshäufigkeit und Zahl der lebenden Feten.
Morphologische Veränderungen:
Chang et al. (1975; 1976) beschreiben bei Ratten elektronenmikroskopische Veränderungen in Niere und Gehirn nach 10 ppm über die gesamte Schwangerschaft (8h/d, 5d/w). Im höheren Dosierungsbereich ab 1 000 ppm werden Ossifikationsverzögerungen und/oder Skelettanomalien von fast allen Arbeitsgruppen, die gezielt danach gesucht hatten, berichtet. Wharton et al. (1979) fanden in der oben zitierten Studie an Mäusen Ossifikationsverzögerungen bei 1 000 ppm und zusätzlich Skelettvarianten und eine verzögerte Entwicklung des Nierenbeckens bei 3 000 ppm. Basford and Fink (1968) beobachteten bei eintägiger Exposition von Ratten gegenüber 8 000 ppm (12h) zwischen Tag 6 und 10 vermehrt Wirbelanomalien und Lumbalrippen bei Ratten. Mazze et al. (1986) fanden nach Behandlung von Ratten mit 8 000 ppm (6h/d) an Tag 14-16 vermehrt Entwicklungsvarianten an inneren Organen, jedoch keine Skelettanomalien. Kennedy et al. (1976) fanden in einer Studie mit 14 000 ppm (1h/d) an Tag 11-15 Ossifikationsstörungen bei Ratten. Dagegen beobachten Lansdown et al. (1976) bei 1 600 und 3 200 ppm über die ganze Schwangerschaft ( 8h/d) bei Ratten keine Ossifikationsverzögegerungen. Ein Hinweis auf das Auftreten von Gaumenspalten und fehlenden Gliedmaßen nach eintägiger Behandlung von Mäusen mit 10000 ppm (3h/d; Smith et al. 1971) ist nicht ausreichend detailliert.
Postnatale Entwicklungsstörungen:
Bei Behandlung von Ratten über die gesamte oder annähernd gesamte Dauer der Schwangerschaft und unterschiedlich langer postnataler Behandlung der Nachkommen wurden mit Dosen ab ca. 10 ppm Lerndefizite (Quimby et al. 1975, Levin et al. 1986) und ab 25 ppm Verzögerung von Dendritenwachstum und Synapsenbildung (Uemura et al. 1985 a,b) beschrieben. Bei den genannten Studien wurde eine Behandlung ausschließlich in utero nicht durchgeführt, so daß sie für die Frage der Einstufung von Halothan als reproduktionstoxischer Stoff nur unterstützend herangezogen werden können. Mit höheren Dosierungen wurden auch Untersuchungen nur in utero vorgenommen. So fanden sich bei Mäusen nach Behandlung an Tag 14 mit 5 000 ppm (6h; Koeter and Rodier 1986, Rodier and Koeter 1986) Verzögerung der Augen- und Ohrenöffnung sowie der motorischen Entwicklung und Hypoaktivität bei den Jungtieren. Bei eintägiger Behandlung von trächtigen Ratten an Tag 3 oder 7 mit der bereits anästhetischen Dosierung von 12 000 ppm fanden Smith et al. (1978) Lerndefizite bei den Nachkommen. Chalon et al. (1983) sahen bei 7 Wochen alten Nachkommen von Mäusen, die an den Tagen 14 und 17 mit 20 000 ppm (0,5h/d) behandelt worden waren, ein verringertes Hirngewicht.
Fertilität:
Fundierte Positivbefunde liegen nicht vor.
Einstufungsvorschlag:
Fruchtschädigend (entwicklungsschädigend) Kategorie 2 (R 61)
Begründung des Einstufungsvorschlags:
Epidemiologische Untersuchungen zeigen fruchtschädigende Wirkungen bei in der Anästhesiologie beschäftigten Frauen. Ein kausaler Zusammenhang mit einer Halothanexposition kann aus methodischen Gründen nicht hergestellt werden. Aus Tierversuchen liegen eindeutige Nachweise einer fruchtschädigenden Wirkung von Halothan ohne Anzeichen ausgeprägter maternaler Toxizität vor. Es wird deshalb die Einstufung in Kategorie 2 (R61) vorgeschlagen.
Anhang 1: Epidemiologische Studien:
Die größte Untersuchung ist als nationale Studie in den USA durchgeführt worden (Ad hoc Committee 1974). Es wurden 10235 Schwangerschaften von potentiell exponierten Frauen, 8333 Schwangerschaften von Ehefrauen potentiell exponierter Männer, 3007 Schwangerschaften von Frauen aus Kontrollgruppen und 2613 Schwangerschaften von Ehefrauen von Männern aus Kontrollgruppen erfaßt. Als exponiert galten Personen, die 1 Jahr vor der Schwangerschaft und während der Schwangerschaft im OP gearbeitet hatten. Die Aborthäufigkeit war bei exponierten Anästhesistinnen mit 17,1% signifikant größer als bei Kinderärztinnen mit 8,9%, aber nicht größer als bei nichtexponierten Anästhesistinnen (15,7%). Bei exponierten Anästhesieschwestern war die Aborthäufigkeit (17,0%) gegenüber Nichtexponierten (14,4%) und Krankenschwestern aus anderen Bereichen (15,1%) nicht auffällig, beim sonstigen exponierten OP-Personal (19,5%) war sie gegenüber beiden Vergleichsgruppen (beide 15,1%) erhöht. Bei den Ehefrauen exponierter Männer ergab sich kein Unterschied in den Gruppen der Anästhesisten und Anästhesiepfleger, wohl aber beim sonstigen pflegerischen und technischen OP-Personal (18,1%) gegenüber der Kontrollgruppe aus anderen Bereichen (10,0%). Angeborene Anomalien waren bei den Kindern exponierter Anästhesieschwestern mit 9,6% gegenüber nichtexponierten Anästhesieschwestern (5,9%) und anderen Krankenschwestern (7,6%) signifikant vermehrt. Bei den exponierten Anästhesistinnen ergab sich eine Tendenz, bei den sonstigen OP-Schwestern kein Unterschied im Vergleich zu den beiden Kontrollgruppen. Bei den Ehefrauen von exponierten Anästhesisten kamen mit 5,4% signifikant mehr angeborene Anomalien vor als bei den Ehefrauen von Kinderärzten (4,2%). Diese Tendenz zeigt sich auch beim Pflegepersonal, es kommt aufgrund der geringen Fallzahlen jedoch hier nicht zu einer statischen Signifikanz. Alter und Rauchgewohnheiten wurden in die Auswertung miteinbezogen.
In Großbritannien wurden zwei Studien von Knill-Jones et al. (1972, 1975) durchgeführt. In der ersten wurden 893 Schwangerschaften von Anästhesistinnen und 1835 Schwangerschaften von Ärztinnen anderer Fachrichtungen erfaßt. Als exponiert galten Anästhesistinnen, die während des ersten und zweiten Trimenons im OP gearbeitet hatten. Die Aborthäufigkeit war bei den exponierten Anästhesistinnen mit 18,2% signifikant höher als bei den Kontrollen (14,7%). Der Unterschied zu den nichtexponierten Anästhesistinnen (13,7%) war wegen kleinerer Fallzahl nicht signifikant. Die Zahl der angeborenen Anomalien war signifikant höher bei den exponierten (6,5%) als bei den nichtexponierten (2,5%) Anästhesistinnen, der Unterschied zur Kontrollgruppe (4,9%) war jedoch nicht signifikant. Alle Anästhesistinnen zusammen litten häufiger (12%) an einer Infertilität als die Kontrollgruppe (6%). Rauchgewohnheiten und andere Störfaktoren wurden nicht berücksichtigt.
In der zweiten Studie von Knill-Jones et al. (1975) wurde der Einfluß einer Tätigkeit des Vaters in der Anästhesiologie untersucht. Es wurden 5891 Schwangerschaften bei Ehefrauen von exponierten Anästhesisten und 7296 Schwangerschaften bei Ehefrauen von Ärzten anderer Fachrichtungen erfaßt. Die Aborthäufigkeit war in beiden Gruppen gleich. Die Zahl der angeborenen Anomalien war bei den Kindern der exponierten Anästhesisten mit 4,5% signifikant höher als bei der Kontrollgruppe (3,2%); dies ging auf als "minor" klassifizierte Veränderungen zurück. Der Unterschied blieb signifikant, wenn nachträglich für Alter und Rauchgewohnheiten der Mutter korrigiert wurde.
Ebenfalls in Großbritannien wurde die Studie von Pharoah et al. (1977) durchgeführt. Bei 670 Schwangerschaften von Anästhesistinnen, die zum Konzeptionszeitpunkt im OP arbeiteten, verglichen mit 8380 Schwangerschaften von zum Konzeptionszeitpunkt nicht exponierten Ärztinnen, wurde keine erhöhte Aborthäufigkeit gefunden. Dieses von den oben aufgeführten Studien abweichende Ergebnis kann mit der unterschiedlichen Definition der Exposition zusammenhängen. Die Zahl von Kindern mit Geburtsgewichten < 2500 g war in der exponierten Gruppe signifikant erhöht, auch wenn die Rauchgewohnheiten der Mütter in die Auswertung einbezogen wurden. Die Häufigkeit kardialer Mißbildungen war mit 1,38% gegenüber der Kontrollgruppe (0,36%) signifikant erhöht. Im nationalen Mittel lag diese Mißbildungshäufigkeit bei 0,66%.
In Dänemark untersuchten Askrog and Harvald (1970) die Schwangerschaftsverläufe bei Anästhesieschwestern, Anästhesistinnen und Ehefrauen von Anästhesisten vor und nach dem Zeitpunkt der Arbeitsaufnahme in der Anästhesiologie. Dadurch ergibt sich für "exponierte" und "nichtexponierte" Schwangerschaften eine Altersdifferenz der Mütter von ca. 4 Jahren. Für alle exponierten Gruppen zusammengenommen ergab sich eine signifikante Häufung von Aborten, perinatalen Todesfällen und Frühgeburten. Insgesamt wurden 392 Schwangerschaften untersucht.
Cohen et al. (1971) fanden bei 67 OP-Schwestern die Aborthäufigkeit (29,7%) gegenüber anderen Krankenschwestern (8,8%) erhöht, ähnlich bei 50 Anästhesistinnen (37,8%) gegenüber 81 anderen Ärztinnen (10,3%). Die exponierten Mütter waren im Mittel 3-4 Jahre älter als die nichtexponierten; die Rauchgewohnheiten unterschieden sich nicht. In der exponierten Gruppe kam es früher (8. Woche) zum Abort als in der nichtexponierten Gruppe (10. Woche).
Corbett et al. (1974) erfaßten 695 Schwangerschaften von Anästhesieschwestern im US-Staat Michigan. Bei 434 davon waren die Mütter während der Schwangerschaft im OP tätig, bei 261 nicht. Die Zahl der Kinder mit angeborenen Anomalien war in der exponierten Gruppe mit 16,4% gegenüber der nichtexponierten Gruppe (5,7%) erhöht. Dies kam durch Zunahme von Hautanomalien, kavernösen Hämangiomen, Leistenhernien und muskuloskeletalen Anomalien zustande; andere Anomalien, incl. kardialer Mißbildungen, traten nicht vermehrt auf.
In Deutschland stellten Garstka et al. (1975) bei 162 Schwangerschaften von exponierten Anästhesistinnen mit 17,9% eine erhöhte Aborthäufigkeit fest, verglichen mit 151 Schwangerschalten, bei denen keine Exposition von Mutter oder Vater vorgelegen hatte (10,6%). Die Zahl der Frühgeburten war mit 19,7% gegenüber 13,3% erhöht, ebenso die Zahl der angeborenen Anomalien mit 10,2% gegenüber 4,4%. Diese Autoren fragten Anästhesistinnen und Anästhesisten mit mißgebildeten Kindern explizit nach der Halothanexposition, die mit im Mittel 1;8 Jahren vor und 6-7 Monaten während der Schwangerschaft angegeben wurde.
In einer indischen Studie (Mirakhur et al. 1975) war bei Anästhesistitinnen die Aborthäufigkeit auf 18,4% gegenüber einer Kontrollgruppe mit 5,9% erhöht; bei Anästhesieschwestern lag der Anteil der angeborenen Mißbildungen bei 3,9% gegenüber 1,8% bei den Kontrollen.
Einen Hinweis auf die Rolle von Streß bei der erhöhten Aborthäufigkeit von Anästhesiepersonal gibt die Studie von Rosenberg et al. (1973). Sie vergleichen 4 Gruppen von finnischen Krankenschwestern:
Anästhesieschwestern, andere OP-Schwestern, Schwestern auf Intensivstationen und Schwestern auf anderen Stationen. Zwar war die Aborthäufigkeit bei den beiden im OP beschäftigten Gruppen mit 19,5% gegenüber den beiden nicht im OP beschäftigten Gruppen (11,4%) signifikant erhöht, doch verdankte sich dies ausschließlich der geringeren Häufigkeit bei Schwestern auf "normalen" Stationen (8,3%). Schwestern, die auf der Intensivstation arbeiten, lagen in der Aborthäufigkeit (16,7%) im Bereich der Anästhesieschwestern (15,0%) und anderen OP-Schwestern (21,5%). Bei den Anästhesieschwestern kam häufiger ein vermindertes Geburtsgewicht vor. Die Halothanexposition schätzten die Anästhesieschwestern auf einer Skala von 0 bis 3 im Mittel auf 2,3, die anderen OP-Schwestern auf 1,5.
In einer späteren finnischen Studie untersuchten Rosenberg and Vänttinen (1978) die Schwangerschaftsverläufe bei Exposition von Anästhesist(inn)en mit einer Kontrollgruppe von Kinderärzt(inn)en. Die Aborthäufigkeit war bei den Anästhesistinnen und Ehefrauen von Anästhesisten (248 Schwangerschaften) mit 10,1% nicht erhöht gegenüber der Kontrollgruppe (266 Schwangerschaften) mit 13,2%. Die Aborte fanden in der exponierten Gruppe früher (8,2 Wochen) als in der Kontrollgruppe (10,9 Wochen) statt.
In einer schwedischen Studie fanden Ericson and Källén (1979) keinen Einfluß einer Tätigkeit in der Anästhesiologie auf die Häufigkeit eines drohenden Aborts, auf das Geburtsgewicht, die perinatale Mortalität und die Häufigkeit von kongenitalen Mißbildungen bei 494 Schwangerschaften. Die Zahl der verkürzten Schwangerschaften < 37 Wochen war erhöht. Angaben zur Aborthäufigkeit werden nicht gemacht, da nur ausgetragene Schwangerschaften untersucht wurden. Bei der Datensammlung wurden die Angaben in Beschäftigungs- und Geburtsregistern verwendet; auf persönliche Befragungen wurde verzichtet, so daß eine Verfälschung der Angaben durch Vorinformationen vermieden wurde. Nach Ansicht der Autoren ist deshalb ihr Negativergebnis von besonderer Validität.
Fishel et al. (1987) berichten, daß die Erfolgsrate von Embryoimplantationen nach in vitro-Fertilisation unter Anästhesie mit Halothan mit 17% signifikant niedriger lag als unter Anästhesie mit Enfluran (34%). Critchlow et al. (1991) geben an, daß nach Gametentransfer unter Halothananästhesie im Gegensatz zu Enflurananästhesie keine Schwangerschaft ausgetragen wurde.
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