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Anhang 2: Tierexperimentelle Untersuchungen:

Untersuchungen mit Expositionen in der Nähe des MAK-Werts:

Popova et al. (1979) behandelten Ratten über die gesamte Dauer der Schwangerschaft mit 9 ppm (4h/d; 7d/w). Die Zahl der Mütter mit lebenden Feten war vermindert, die von Müttern mit Periimplantationsverlusten erhöht. Wurden männliche Tiere 6 Monate mit dem gleichen Protokoll behandelt und dann mit unbehandelten Weibchen verpaart, so war ebenfalls die Zahl der Mütter mit lebenden Feten vermindert und die der Mütter mit Periimplantationsverlusten erhöht. Die Zahl der befruchteten Weibchen pro behandeltem Männchen war statistisch nicht signifikant vermindert, besonders wenn die Behandlungsdauer auf 8 Monate ausgedehnt wurde.

Chang et al. (1975; 1976) fanden nach Behandlung von Ratten mit 10 ppm (8h/d; 5(d/w) über die gesamte Dauer der Schwangerschaft bei den Feten elektronenmikroskopisch faßbare Veränderungen in der Niere und im Cortex. Eine statistische Aufarbeitung der Daten erfolgte nicht. Makroskopische Veränderungen wurden nicht beobachtet.

Quimby et al. (1975) exponierten Ratten über die gesamte Dauer der Schwangerschaft gegenüber 8-12 ppm (8h/d; 5d/w) und führten diese Behandlung postnatal noch 60 Tage bei den Nachkommen weiter. Die Tiere wiesen in zwei Lerntest eine erhöhte Fehlerhäufigkeit auf. Expositionen ausschließlich in utero wurden nicht durchgeführt.

Bowman and Smith (1977) fanden nach Verabreichung von 10, 50 und 100 ppm (kontinuierlich) und Weiterbehandlung der Nachkommen über 4 Wochen nach der Geburt verminderte Serotoninspiegel in bestimmten Hirnregionen. Expositionen ausschließlich in utero wurden nicht durchgeführt.

Halsey et al. (1981) fanden nach Vorbehandlung mit 10 ppm (8h/d; 5d/w) von männlichen Ratten über 2 Monate und von weiblichen Ratten über 1 Monat sowie Weiterführung dieser Behandlung über die gesamte Schwangerschaftsdauer keine erhöhte Aborthäufigkeit, die Zahl der Schwangerschaften war nicht vermindert. Bei kombinierter Auswertung aller Versuchsgruppen ergab sich eine geringfügige Abnahme des Fetengewichts. Skelettmißbildungen waren nicht vermehrt.

Bruce et al. (1973) behandelten männliche und weibliche Mäuse 6 Wochen lang mit 16 ppm (7h/d; 5d/w) und verpaarten die Tiere dann unkontrolliert unter 18 Tage lang weitergeführter Exposition. Es wurden keine Einflüsse auf die Zahl der Schwangerschaften, Implantations- und Resoptionshäufigkeit und Häufigkeit von Skelettanomalien beobachtet.

Levin and Bowman (1986) exponierten Ratten vom 2. Tag der Schwangerschaft an gegenüber 12,5 ppm (kontinuierlich) und die Nachkommen weiter über 30 oder 60 Tage mit der gleichen Dosierung. Diese Tiere zeigten Lerndefizite in zwei Tests, die 60 Tage postnatal behandelte Gruppe auch noch in einem dritten. Die gleiche Arbeitsgruppe fand bei Exposition gegenüber 25 ppm (8h/d; 5d/w) vom zweiten Tag der Schwangerschaft an und 60 Tage postnatal eine Verminderung des Dendritenwachstums (Uemura et al. 1985a) und der Synapsendichte (Uemura et al. 1985b); dieser Befund war noch deutlicher ausgeprägt, wenn 100 ppm nach diesem Behandlungsschema oder 25 ppm kontinuierlich verabreicht wurden. Mit 100 ppm (8h/d; 5d/w) traten diese Effekte auch bei 30tägiger postnataler Behandlung auf (Levin et al. 1987). Versuche mit Exposition ausschließlich in utero wurden nicht durchgeführt.

Exposition von männlichen Ratten 2 Tage lang vor der Verpaarung mit 50 ppm (8h/d; 7d/w) führte nicht zur Beeinträchtigung der Fertilität und zur Erhöhung von Aborthäufigkeit und Mißbildungshäufigkeit (Pope and Persaud 1982).

Corbett et al. (1976) berichten in einem Abstract, daß bei kontinuierlicher Verabreichung von 100 ppm über die gesamte Schwangerschaftsdauer keine embryoletalen Effekte auftraten.

Nagelhout et al. (1987) exponierten Ratten vom 3. Tag der Schwangerschaft an gegenüber 250 und 500 ppm (8h/d; 5d/w) und die Nachkommen 10 Tage lang weiter mit der gleichen Dosierung. Bei diesen Tieren waren am 17. Lebenstag Körpergewicht und Hirngewicht vermindert; die Aktivität einer als Myelinmarker dienenden Phosphodiesterase im Gehirn war ebenfalls vermindert. Exposition ausschließlich in utero wurde nicht vorgenommen.

Lansdown et al. (1976) fanden nach Exposition von Ratten über die gesamte Schwangerschaftsdauer gegenüber 1 600 ppm (8h/d; 7d/w;) keine erhöhte Resorptionshäufigkeit, aber ein vermindertes Gewicht der Feten, welches sie auf eine verringerte Futteraufnahme der trächtigen Weibchen zurückführten. Ossifikationsstörungen wurden nicht beobachtet. Dieser Effekt ergab sich auch bei 3 200 ppm (Pope et al. 1978). Behandlung nur an den Tagen 8-12 der Schwangerschaft mit 50 - 3 200 ppm (8h/d; 7d/w) ergab keine Auffälligkeiten bezüglich Resorptionshäufigkeit, Gewicht der Feten und Ossifikationszustand.

Wharton et al. (1978, 1979) behandelten männliche und weibliche Mäuse vor der Verpaarung 9 Wochen lang mit 500 ppm (0,5 oder 2 h/d; 7d/w) oder mit 1000 ppm (4h/d; 7d/w) und die trächtigen Tiere dann

17 Schwangerschaftstage mit dem gleichen Protokoll. Es wurden keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder embryo- und fetotoxische Wirkungen gefunden. Eine parallel angelegte Studie ebenfalls mit 1 000, 3 000 oder 10 000 ppm (4h/d; 5d/w; während der Verpaarung und der Schwangerschaft 7d/w) ergab in der niedrigsten Dosisgruppe (1000 ppm) eine Verminderung des Gewichts der Nachkommen am 4. und 7. Lebenstag sowie Ossifikationsverzögerungen; Fertilität und Resorptionshäufigkeit waren unbeeinflußt. Bei 3000 ppm war das Gewicht am 1. Lebenstag vermindert, Ossifikationsstörungen, Skelettvarianten und verzögerte Entwicklung des Nierenbeckens wurden beobachtet. Die Fertilität, gemessen als Zahl der trächtigen Tiere, war gesenkt. Die Dosis von 10000 ppm erwies sich als maternal (und paternal) toxisch; Fertilitätsstörungen, Embryotoxizität und morphologische Anomalien waren in dieser Gruppe stark ausgeprägt. Wurden nur die trächtigen Tiere vom 6. bis zum 15. Schwangerschaftstag an mit dem zuletzt genannten Protokoll behandelt, so wurden bei 1 000 ppm (0,4 h/d) Skelettanomalien gesehen; auch hier waren 10 000 ppm maternaltoxisch. Eine Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen über 17 Wochen mit 3 000 ppm (4h/d; 5d/w) ergab keinen auffälligen Befund.

Schmidt (1977) behandelte Mäuse aus zwei Stämmen mit 2 900 ppm (0,5 oder 3h/d) vom 1. bis 14. Schwangerschaftstag oder mit 7 300 ppm (0,5h) vom 1. bis 14. Schwangerschaftstag, vom 7. bis 14. Schwangerschaftstag oder nur am 9. Schwangerschaftstag. Die Ergebnisse wurden keiner statistischen Auswertung unterzogen. Die Zahl der Präimplantationsverluste und der Resorptionen war bei den höheren Expositionen offenbar vermehrt. Es fand sich eine Tendenz zu Mißbildungen, die in einem i.p.-Versuch wesentlich deutlicher wurde.

Behandlung von Mäusen nur am 14. Tag der Schwangerschaft mit 5000 ppm (6h) bewirkte keine Verminderung des Geburtsgewichtes; bei den Nachkommen war eine Entwicklungsverzögerung (Augen- und Ohrenöffnung, Righting-Reflex, Laufenlernen) (Koeter and Rodier 1986) sowie im Alter von 6 Monaten eine Hypoaktivität (Rodier and Koeter 1986) zu verzeichnen.

In einem nur als Abstract vorliegenden Bericht geben Lane et al. (1981) an, daß Behandlung von Ratten am 9. Schwangerschaftstag mit 5500 - 6000 ppm (kontinuierlich) keinen Einfluß auf Resorptionshäufigkeit und Mißbildungshäufigkeit hatte.

Wiggins et al. (1979) behandelten Ratten vom 2. Schwangerschaftstag an und nach der Geburt die Nachkommen weitere 5 Tage mit 5 000 ppm (3h/d). Sie fanden eine Reduktion der Myelinsynthese.

Patsalos et al. (1980) behandelten Ratten mit 5 000 ppm (8h/d; 7d/w) vom 5. bis 21. Schwangerschaftstag. Sie fanden keinen Einfluß auf Körpergewicht, Hirngewicht, Verhaltensentwicklung und Myelinsynthese; ein Einfluß trat nur bei postnataler Exposition auf.

Basford and Fink (1968) behandelten Ratten jeweils einen Tag im Zeitraum vom 6. bis zum 10. Schwangerschaftstag mit 8 000 ppm (1 2h). Sie fanden vermehrt Wirbelanomalien nach Exposition am 8. und 9. Tag und vermehrtes Auftreten von Lumbalrippen nach Behandlung am 8.-l0. Tag. Ein Einfluß auf die Resorptionshäufigkeit und das Fetengewicht wurde nicht festgestellt.

Mazze et al. (1986) fanden nach Behandlung von Ratten mit 8 000 ppm (6h/d) über Tag 8-10,11-13 oder 14-16 der Schwangerschaft eine

Verringerung des Fetengewichts, jedoch keine Vermehrung von Resorptionen oder Mißbildungen. Allerdings wurden vermehrt Entwicklungsvarianten an inneren Organen gesehen.

In einer Studie an Ratten mit Halothan/N₂O/O₂ versus N₂0/0₂ verabreichten Wittmann et al. (1974) 8000 oder 12000 ppm (6h/d bzw. 12h/d) jeweils einen Tag zwischen 6. und 10. Schwangerschaftstag. Über alle Behandlungszeitpunkte gemittelt war die Zahl der Aborte erhöht.

In einem nur als Abstrakt vorliegenden Bericht geben Smith et al. (1971) an, daß Exposition von Mäusen gegenüber 10 000 und 15 000 ppm (3h) an Tag 13 oder 14 der Schwangerschaft Mißbildungen hervorriefen.

Untersuchungen mit anästhetischen Dosierungen (> 10 000 ppm):

Smith et al. (1978) behandelten Ratten 5 min mit 25 000 ppm und anschließend 115 min mit 12 000 ppm am 3., 7. oder 17. Schwangerschaftstag. Diese Tiere wiesen bei Untersuchung ab dem 75. Lebenstag in zwei Lerntests Defizite auf, wenn die Behandlung am 3. oder 7. Tag erfolgt war.

Kennedy et al. (1976) exponierten Ratten jeweils 5 Tage lang an Tag 1-5, 6-10 und 11-15 der Schwangerschaft gegenüber 14000 ppm (1h/d). Auf die Fertilität der Weibchen, auf die Resorptionshäufigkeit und die Zahl der lebenden Feten hatte diese Behandlung keinen Einfluß. Es fanden sich aber vermehrt - nicht im Detail dokumentierte -Ossifikationsstörungen nach Behandlung an Tag 11-15, die von den Autoren als nicht substanzspezifisch gewertet werden. Behandlung der männlichen Tiere vor der Verpaarung hatte keinen Einfluß auf die Schwangerschaft. Wurden Kaninchen mit 23 000 ppm nach dem gleichen Schema wie die Ratten behandelt, ergab sich kein Einfluß auf Fertilität, Resorptionen, Zahl der lebenden Feten und Mißbildungshäufigkeit.

Im Abstrakt einer Dissertation berichtet Schwetz (1970), daß Behandlung von Ratten mit 23 000 ppm (1h/d) an den Tagen 9-11 oder 13-15 bzw. von Mäusen mit 14 000 ppm (1h/d) an den Tagen 8-10 oder 12-14 der Schwangerschaft einen Anstieg von Resorptionen und Skelettanomalien sowie ein vermindertes Wachstum der Feten zur Folge hatte.

Jacobsen et al. (1970) exponierten Mäuse am 7., 8. oder 9. Schwangerschaftstag gegenüber 15 000 ppm (3h). Eine statistische Auswertung wurde nicht durchgeführt, es gab Hinweise auf vermehrte Resorptionshäufigkeit, vermindertes Gewicht der Feten und Ossifikationsdefizite.

Chalon et al. (1983) behandelten Mäuse an den Tagen 14 und 17 der Schwangerschaft mit 20 000 ppm (0,5 h/d). Diese Tiere wiesen mit 7 Wochen ein geringeres Hirngewicht auf.

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