umwelt-online: Archivdatei - 91/414/EWG Pflanzenschutzmittelrichtlinie (4a)
zurück |
4.1. Methode zur Analyse des technischen Wirkstoffs
Im Sinne dieses Unterpunkts gelten folgende Definitionen:
4.1.1. Die vollständig beschriebenen Methoden müssen für die Bestimmung des reinen Wirkstoffs im technischen Wirkstoff gemäß der Unterlage für die Eintragung in Anhang I der Richtlinie 91/414/EWG geliefert werden. Die Anwendbarkeit von bestehenden CIPAC-Methoden ist anzugeben.
4.1.2. Weiterhin sind Methoden zur Bestimmung der signifikanten und/oder relevanten Verunreinigungen und Zusatzstoffe (z.B. Stabilisatoren) im technischen Wirkstoff zu liefern.
4.1.3. Spezifizität, Linearität, Genauigkeit und Wiederholbarkeit
4.1.3.1. Die Spezifizität der vorgelegten Methoden ist nachzuweisen und anzugeben. Darüber hinaus sind Interferenzen durch andere im technischen Wirkstoff enthaltene Substanzen (z.B. Isomere, Verunreinigungen oder Zusatzstoffe) zu bestimmen.
Zwar können die durch andere Bestandteile verursachten Interferenzen bei der Bewertung der Genauigkeit der vorgeschlagenen Methode zur Bestimmung des reinen Wirkstoffs im industriell hergestellten Wirkstoff als systematische Fehler bezeichnet werden, jegliche Interferenz, die mehr als ± 3 % der bestimmten Gesamtmenge ausmacht, muß jedoch erklärt werden.
Der Grad der Interferenzen der Methoden zur Bestimmung der Verunreinigungen ist ebenfalls zu belegen.
4.1.3.2. Die Linearität der vorgeschlagenen Methode muß über einen angemessenen Bereich ermittelt und angegeben werden. Bei der Bestimmung des reinen Wirkstoffs muß der Kalibrierbereich den höchsten und den niedrigsten Nenngehalt des zu bestimmenden Stoffes in der jeweiligen Analysenlösung um mindestens 20 % überschreiten. Zur Kalibrierung ist eine Doppelbestimmung bei 3 oder mehr Konzentrationen durchzuführen. Als Alternative dazu sind jedoch auch 5 Einzelbestimmungen zulässig. Die vorgelegten Berichte müssen die Gleichung für die Eichkurve, den Korrelationskoeffizienten sowie repräsentative und ordnungsgemäß gekennzeichnete Beschreibungen der Analysenunterlagen, z.B. Chromatogramme einschließen.
4.1.3.3. Die Genauigkeit ist für Methoden zur Bestimmung des reinen Wirkstoffs und der signifikanten und/oder relevanten Verunreinigungen im technischen Wirkstoff erforderlich.
4.1.3.4. Bei der Bestimmung des reinen Wirkstoffs sind für die Wiederholbarkeit grundsätzlich mindestens 5 Bestimmungen durchzuführen. Die relative Standardabweichung (% RSD) muß berichtet werden. Ausreißer, die mit einer geeigneten Methode ermittelt wurden (z.B. Dixons- oder Grubbs-Test), können verworfen werden. Ist dies geschehen, so muß es deutlich angegeben werden. Es muß versucht werden, den Grund für das Auftreten von Ausreißern zu erklären.
4.2. Methoden zur Bestimmung von Rückständen
Die Methoden müssen die Bestimmung des reinen Wirkstoffs und/oder der relevanten Metaboliten ermöglichen. Pur jede Methode und jede relevante repräsentative Matrix müssen die Spezifizität, die Präzision, die Wiederfindungsraten und die Bestimmungsgrenze experimentell ermittelt und angegeben werden.
Grundsätzlich sollte es sich bei den vorgeschlagenen Methoden um Multimethoden handeln; eine Standard-Multimethode muß geprüft und ihre Eignung zur Rückstandabestimmung angegeben werden. In den Fällen, wo es sich bei den vorgeschlagenen Methoden nicht um Multimethoden handelt oder eine Bestimmung mit einer Standard-Multimethode nicht möglich ist, ist eine alternative Methode vorzuschlagen. Sollte diese Anforderung zu einer übermäßigen Anzahl an Einzelmethoden führen, kann auch eine Methode, die eine gemeinsame Bestimmung der einzelnen Verbindungen über ein Produkt erlaubt ("common moiety method"), zugelassen werden.
Im Sinne dieses Abschnittes gelten folgende Definitionen:
4.2.1. Rückstände in Pflanzen und/oder pflanzlichen Erzeugnissen, Lebensmitteln (pflanzlichen und tierischen Ursprungs), Futtermitteln
Die vorgeschlagenen Methoden müssen zur Bestimmung aller Bestandteile der Rückstandsdefinition, die gemäß Abschnitt 6 Nummern 6.1 und 6.2 vorgelegt wurde, geeignet sein, um es den Mitgliedstaaten zu ermöglichen, die Einhaltung festgelegter MRL-Werte zu überprüfen oder um abstreifbare Rückstände zu bestimmen.
Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten.
Die Wiederholbarkeit ist zu bestimmen und anzugeben. Die identischen Testproben können aus einer üblichen Feldprobe, die gewachsene Rückstände enthält, zubereitet werden. Alternativ dazu können die identischen Testproben aus Teilen einer üblichen unbehandelten Probe hergestellt werden, denen definierte Mengen des zu analysierenden Stoffes zugesetzt wurden.
Die Ergebnisse einer Validierung durch unabhängige Laboratorien müssen angegeben werden.
Die Bestimmungsgrenze einschließlich der einzelnen und der durchschnittlichen Wiederfindungsraten müssen ermittelt und angegeben werden. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben.
4.2.2. Bodenrückstände
Es sind Methoden zur Analyse des Bodens auf Rückstände des Wirkstoffs und/oder der relevanten Metaboliten vorzulegen.
Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um die Rückstände des Wirkstoffs und/oder die relevanten Metaboliten zu bestimmen und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten.
Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten, sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben.
Die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze darf eine Konzentration nicht überschreiten, die angesichts der Exposition der nicht zu den Zielgruppen gehörenden Organismen oder aufgrund von phytotoxischen Auswirkungen bedenklich ist. Normalerweise sollte die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze 0,05 mg/kg nicht überschreiten.
4.2.3. Rückstände im Wasser (einschließlich Trinkwasser, Grund- und Oberflächenwasser)
Es sind Methoden zur Analyse des Wassers auf Rückstände des Wirkstoffs und/oder der relevanten Metaboliten vorzulegen.
Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten.
Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten, sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsaraten ist; sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben.
Bei Trinkwasser darf die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze 0,1 µg/l nicht überschreiten. Bei Oberflächenwasser darf die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze eine Konzentration nicht überschreiten, deren Auswirkung auf die nicht zu den Zielgruppen gehörenden Organismen als unannehmbar gemäß den Anforderungen des Anhangs VI angesehen wird.
4.2.4. Rückstände in der Luft
Es sind Methoden zur Bestimmung in der Luft für den Wirkstoff und/oder die relevanten Metaboliten, die während oder kurz nach der Anwendung gebildet werden, vorzulegen, es sei denn, es kann gerechtfertigt werden, daß eine Exposition der Anwender, des Betriebspersonals oder von Umstehenden unwahrscheinlich ist.
Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten.
Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben.,
Die vorgeschlagene Bestimmungsgrenze muß relevante gesundheitlich begründete Grenzwerte oder relevante Expositionswerte berücksichtigen.
4.2.5. Rückstände in Körperflüssigkeiten und Geweben
Wenn der Wirkstoff als toxisch oder sehr toxisch eingestuft wurde, müssen geeignete Analysemethoden vorgelegt werden.
Die Methode muß ausreichend spezifisch sein, um alle Bestandteile der Rückstandsdefinition zu bestimmen, und gegebenenfalls Angaben über ein zusätzliches Absicherungsverfahren enthalten.
Die Wiederholbarkeit, die Wiederfindungsrate und die Bestimmungsgrenze, einschließlich der einzelnen und durchschnittlichen Wiederfindungsraten, sind zu ermitteln und anzugeben. Die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten ist sowohl für jede einzelne Konzentrationsstufe als auch für die Gesamtzahl der Konzentrationsstufen experimentell zu bestimmen und anzugeben.
5. Toxikologische und Metabolismusuntersuchungen des Wirkstoffs
Einleitung
5.1. Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Ausscheidung und Metabolismus bei Säugetieren
Auf diesem Gebiet können bereits einige wenige, nachstehend beschriebene, auf eine Tierart (normalerweise die Ratte) beschränkte Daten genügen. Diese Daten können nützliche Hinweise für die Planung und Auswertung der nachfolgenden Toxizitätsprüfungen geben. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß für die Übertragung der Tierdaten auf den Menschen Informationen über die Unterschiede zwischen den Arten von entscheidender Bedeutung sein können und daß Angaben zur dermalen Penetration, Absorption, Verteilung, Ausscheidung und zum Stoffwechsel für die Bewertung des Anwenderrisikos nützlich sein können. Es ist nicht möglich, detaillierte Anforderungen für alle Bereiche festzulegen, da die exakten Angaben von den Befunden für jede einzelne Prüfsubstanz abhängig sind.
Zweck der Prüfungen Die Prüfungen sollen hinreichend Daten liefern, die
Die Auswirkungen der Dosis auf diese Parameter sowie die Frage, ob bei einfacher Substanzverabreichung gegenüber der mehrfachen Substanzverabreichung Unterschiede auftreten, sollen ebenfalls untersucht werden.
Veranlassung
Eine toxikokinetische Prüfung an der Ratte mit einmaliger Gabe (orale Verabreichung) in mindestens zwei verschiedenen Dosierungen sowie eine toxikokinetische Prüfung an der Ratte mit wiederholter Gabe (orale Verabreichung) in einer Dosisgruppe sind ebenfalls durchzuführen und zu berichten. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, zusätzliche Prüfungen an anderen Arten (wie Ziegen oder Hühnern) durchzuführen.
Prüfrichtlinien
Richtlinie 87/302/EWG der Kommission vom 18. November 1987 zur neunten Anpassung der Richtlinie 67/548/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe an den technischen Fortschritt, Teil B, Toxikokinetik.
5.2. Akute Toxizität
Die vorzulegenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Angaben müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer einmaligen Wirkstoffexposition abzuschätzen, insbesondere über folgende Aspekte:
Auch wenn es in erster Linie auf die Bestimmung des toxischen Bereichs ankommt, müssen die Angaben darüber hinaus auch eine Klassifizierung gemäß der Richtlinie 67/548/EWG des Rates gestatten. Die Angaben der Prüfung auf akute Toxizität sind besonders wichtig für die Beurteilung der Gefahren bei Unfällen.
5.2.1. Oral
Veranlassung
Die akute orale Toxizität des Wirkstoffs ist stets anzugeben.
Prüfrichtlinien
Die Prüfung ist durchzuführen mit den Methoden B1 und B1a des Anhangs der Richtlinie 92/69/EWG der Kommission vom 31. Juli 1992 zur siebzehnten Anpassung der Richtlinie 67/548/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe an den technischen Fortschritt
(Anm.: Anlage V der RL 67/548//EWG wurde zwischenzeitlich geändert; derzeit gültige Prüfmethoden: B.1 bis und B.1 tris)
5.2.2. Dermal
Veranlassung
Die akute dermale Toxizität des Wirkstoffs ist stets anzugeben.
Prüfrichtlinien
Sowohl lokale als auch systematische Wirkungen sind zu untersuchen. Die Prüfung ist nach der Methode B.3 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.
5.2.3. Inhalation
Veranlassung
Die inhalatorische Toxizität des Wirkstoffs ist zu untersuchen, sofern der Wirkstoff
Prüfrichtlinien
Die Prüfung ist nach der Methode B.2 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.
5.2.4. Hautreizung
Zweck der Prüfung
Die Prüfung soll hinreichend Aufschluss über das Hautreizungspotential des Wirkstoffs einschließlich der potentiellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen geben.
Veranlassung
Die Hautreizung des Wirkstoffs ist zu bestimmen, außer in den Fällen, in denen es entsprechend der Prüfrichtlinie wahrscheinlich ist, daß der Wirkstoff eine starke Hautreizung hervorruft oder solche Wirkungen ausgeschlossen werden können.
Prüfrichtlinien
Die Prüfung auf akute Hautreizung ist nach der Methode B.4 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.
5.2.5. Augenreizung
Zweck der Prüfung
Die Prüfung soll hinreichend Aufschluss über das Augenreizungspotential des Wirkstoffs einschließlich der potentiellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen geben.
Veranlassung
Der Augenreizungstest ist durchzuführen, außer in den Fällen, in denen es entsprechend der Prüfrichtlinie wahrscheinlich ist, daß der Wirkstoff eine starke Augenreizung hervorruft.
Prüfrichtlinien
Die akute Augenreizung wird nach der Methode B.5 der Richtlinie 92/69/EWG untersucht.
5.2.6. Hautsensibilisierung
Zweck der Prüfung
Die Prüfung soll hinreichend Angaben liefern, um das Hautsensibilisierungspotential des Wirkstoffs zu bewerten.
Veranlassung
Diese Prüfung ist stets durchzuführen, sofern der Wirkstoff nicht ohnehin bereits als Stoff mit sensibilisierender Wirkung bekannt ist.
Prüfrichtlinien
Die Prüfung ist nach der Methode B.6 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.
5.3. Kurzzeittoxizität
Die Prüfungen der Kurzzeittoxizität müssen Aufschluss über die Wirkstoffmenge geben, die unter Versuchsbedingungen ohne toxische Wirkung toleriert werden kann. Solche Untersuchungen lassen Rückschlüsse auf das Risiko für Personen zu, die wirkstoffhaltige Zubereitungen anwenden oder damit umgehen. Kurzzeitversuche lassen insbesondere mögliche kumulative Wirkungen des Wirkstoffs und die Gefährdung des stark exponierten Betriebspersonals erkennen. Darüber hinaus liefern Kurzzeitversuche nützliche Erkenntnisse für die Durchführung von Untersuchungen der chronischen Toxizität.
Die vorzulegenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Angaben müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer wiederholten Wirkstoffexposition zu ermöglichen, insbesondere zu ermitteln:
5.3.1. Orale Studie über 28 Tage
Veranlassung
Kurzzeitversuche über 28 Tage sind zwar nicht vorgeschrieben, können jedoch nützlich zur Dosisfindung sein. Sofern sie durchgeführt werden, sind Berichte darüber vorzulegen, da die Befunde besonders nützlich sind für die Ermittlung von Anpassungsreaktionen, die bei der Prüfung auf chronische Toxizität maskiert sein können.
Prüfrichtlinien
Die Prüfung ist nach der Methode B.7 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.
5.3.2. Orale Studie über 90 Tage
Veranlassung
Die orale Kurzzeittoxizität (90 Tage) des Wirkstoffs bei Ratte und Hund muß stets angegeben werden. Gibt es Indizien dafür, daß der Hund deutlich empfindlicher ist, und sind diese Daten höchstwahrscheinlich von Bedeutung für die Übertragung der Befunde auf den Menschen, so ist eine 12monatige Toxizitätsstudie am Hund durchzuführen und zu berichten.
Prüfrichtlinien
Prüfung auf subchronische orale Toxizität gemäß Teil B der Richtlinie 87/302/EWG.
5.3.3. Andere Expositionswege
Veranlassung
Zur Bewertung der Anwenderexposition können dermale Prüfungen nützlich sein.Bei flüchtigen Stoffen (Dampfdruck > 10-2 Pascal) ist Expertenwissen einzuholen, um zu entscheiden, ob die Kurzzeitprüfung oral oder inhalatorisch erfolgen soll.
Prüfrichtlinien
5.4. Gentoxizität
Zweck der Prüfung
Um Reaktionen zu vermeiden, bei denen es sich um Artefakte des Testsystems handelt, dürfen bei der Mutagenitätsprüfung weder in vitro noch in vivo exzessiv toxische Dosen verwendet werden. Dieses Konzept ist als allgemeine Richtschnur zu verstehen. Das Konzept muß genügend Spielraum und die Möglichkeit bieten, weitere Prüfungen vorzunehmen, je nachdem, wie die Befunde auf den einzelnen Stufen ausfallen.
5.4.1. In-vitro-Untersuchungen
Veranlassung
Mutagenitätstests (bakterielle Prüfung auf Genmutation, Chromosomenaberrationstest mit Säugetierzellen und Genmutationsprüfung mit Säugetierzellen) sind stets durchzuführen.
Prüfrichtlinien
Zulässige Prüfrichtlinien sind:
Methode B.14 der Richtlinie 92/69/EWG - Rückmutationstest mit Salmonella Typhimurium
Methode B.10 der Richtlinie 92/69/EWG - Cytogenetischer in-vitro-Test mit Säugetierzellen
Teil B der Richtlinie 87/302/EWG - in-vitro-Genmutationstest mit Säugetierzellen
5.4.2. In-vivo-Untersuchungen mit somatischen Zellen
Veranlassung
Falls alle Ergebnisse der in-vitro-Untersuchungen negativ ausfallen, so müssen weitere Untersuchungen unter Berücksichtigung anderer relevanter verfügbarer Angaben (einschließlich toxikokinetischer, toxikodynamischer und physikalisch-chemischer Daten und Daten für analoge Substanzen) durchgeführt werden. Der Test kann eine in-vivo oder eine in-vitro-Untersuchung mit einem anderen als dem/den zuvor verwendeten Metabolismus-System(en) sein.
Fällt der cytogenetische in-vitro-Test positiv aus, so ist ein in-vivo-Test mit somatischen Zellen (Metaphasenanalyse im Knochenmark von Nagern oder Mikronucleustest bei Nagern) durchzuführen.
Fällt einer der in-vitro-Genmutationstests positiv aus, so ist ein in-vivo-Test zur Prüfung auf eine unplanmäßige DNS-Synthese oder ein Fellfleckentest an der Maus durchzuführen.
Prüfrichtlinien
Zulässige Prüfrichtlinien sind:
Methode B.12 der Richtlinie 92/69/EWG - Mikronucleus-Test;
Teil B der Richtlinie 87/302/EWG - Fellfleckentest an der Maus;
Teil B.11 der Richtlinie 92/69/EWG - cytogenetischer in-vivo-Test im Knochenmark von Säugetieren, Chromosomenanalyse.
5.4.3. In-vivo-Untersuchungen mit Keimzellen
Veranlassung
Fallen die Ergebnisse einer In-vitro-Untersuchung mit somatischen Zellen positiv aus, so können in-vivo-Prüfungen auf Keimzellschädigungen gerechtfertigt sein. Die Notwendigkeit der Durchführung dieser Prüfungen ist von Fall zu Fall abzuwägen, wobei den toxikokinetischen Daten, der Anwendung und der zu erwartenden Exposition Rechnung zu tragen ist. Mit geeigneten Testverfahren sind die DNS-Interaktion (z.B. Prüfung auf dominant-letale Mutationen) und das Potential erblicher Wirkungen zu untersuchen und die erblichen Wirkungen nach Möglichkeit quantitativ zu bestimmen. Es wird darauf hingewiesen, daß aufgrund ihrer Kompliziertheit die Durchführung quantitativer Untersuchungen einer besonderen Rechtfertigung bedarf.
weiter . |