umwelt-online: Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): (1)

Regelwerk, Lebensm.&Bedarfsgegenstände, AMG

Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Apixaban

Vom 7. Juni 2012
(eBanz. AT vom 03.07.2012 B2; 20.09.2012 B3 ¹²)

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 7. Juni 2012 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 3. Mai 2012 (BAnz AT 18.06.2012 B2), wie folgt zu ändern:

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Apixaban wie folgt ergänzt:

Apixaban

Zugelassenes Anwendungsgebiet:

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen.

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
a) Patienten mit elektiver Kniegelenksersatzoperation

Zweckmäßige Vergleichstherapie: Die zweckmäßige Vergleichstherapie zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen nach elektiven Kniegelenksersatzoperationen sind diejenigen niedermolekularen Heparine, die für diese Indikation zugelassen sind (z.B. Enoxaparin). Die Wirkstoffe sollen in den für den Schweregrad zugelassenen Dosierungen gegeben und patientenindividuell optimiert werden.

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin): Kein Beleg für einen Zusatznutzen von Apixaban.

Studienergebnisse nach Endpunkten:

Endpunkt	Effektschätzer ¹ [95 %-KI] Apixaban vs. Enoxaparin	Ereignisanteil, (Absolute Risikoreduktion (ARR ²)	p-Wert
Mortalität
Behandlungsperiode ³	Peto-OR 7,4 [0,46; 118,3]	0,13 % vs. 0,00 %	0,250
Gesamtperiode ⁴	Peto-OR 2,72 [0,38; 19,35]	0,2 % vs. 0,07 %	0,375
Morbidität
Lungenembolie
Behandlungsperiode ³	Peto-OR 7,41 [1,04; 52,64]	0,26 % vs. 0,00 %	0,062
Gesamtperiode ⁴	Peto-OR 4,5 [1,12; 18,02]	0,46 % vs. 0,07 % (ARR = -0,39 %)	0,039
Symptomatische tiefe Beinvenenthrombose
Behandlungsperiode ³	Peto-OR 0,45 [0,13; 1,55]	0,20 % vs. 0,46 %	0,343
Gesamtperiode ⁴	Peto-OR 0,63 [0,21; 1,87]	0,33 % vs. 0,52 %	0,580
- Davon symptomatische proximale tiefe Beinvenenthrombose
Behandlungsperiode ³	Peto-OR 1,0 [0,06; 16,01]	0,07 % vs. 0,07 %	1,000
Gesamtperiode ³	Peto-OR 1,49 [0,26; 8,63]	0,20 % vs. 0,13 %	0,687
- Davon symptomatische distale tiefe Beinvenenthrombose
Behandlungsperiode ³	Peto-OR 0,45 [0,13; 1,55]	0,20 % vs. 0,46 %	0,343
Gesamtperiode ³	Peto-OR 0,45 [0,13; 1,55]	0,20 % vs. 0,46 %	0,343
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Lebensqualität	Keine verwertbaren Daten verfügbar.
Nebenwirkungen
Größere Blutungen oder klinisch relevante nicht größere Blutungen
Behandlungsperiode ⁴	RR 0,74 [0,52; 1,05]	3,53 % vs. 4,77 %	0,100
Gesamtperiode	- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen
Größere Blutungen
Behandlungsperiode ⁴	Peto-OR 0,65 [0,29; 1,47]	0,60 % vs. 0,93 %	0,403
Gesamtperiode	- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen
Klinisch relevante nicht größere Blutungen
Behandlungsperiode ⁴	RR 0,76 [0,52; 1,12]	2,93 % vs. 3,85 %	0,190
Gesamtperiode	- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen
Unerwünschte Ereignisse - Blutungen
Behandlungsperiode ⁴	RR 0,81 [0,62; 1,06]	6,0 % vs. 7,43 %	0,126
Gesamtperiode	- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen
Schwere unerwünschte Ereignisse - Blutungen
Behandlungsperiode	Keine Daten
Gesamtperiode ⁴	Peto-OR 0,58 [0,25; 1,34]	0,53 % vs. 0,93 %	0,285
Unerwünschte Ereignisse - Gesamtrate
Behandlungsperiode ⁴	RR 0,94 [0,88; 1,01]	52,37 % vs. 55,44 %	0,093
Gesamtperiode	- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen
Davon TVT als unerwünschtes Ereignis erfasst
Behandlungsperiode ⁴		6,6 % vs. 9,81 %
Schwere unerwünschte Ereignisse - Gesamtrate
Behandlungsperiode ⁴	RR 0,82 [0,61; 1,1 1]	4,79 % vs. 5,84 %	0,223
Gesamtperiode	- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen
Davon TVT als unerwünschtes Ereignis erfasst
Behandlungsperiode ⁴		0,73 % vs. 1,46 %
Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen
Behandlungsperiode ⁴	RR 0,91 [0,60; 1,39]	2,66 % vs. 2,92 %	0,740
Davon TVT als unerwünschtes Ereignis erfasst
Behandlungsperiode ⁴		0,67 % vs. 0,73 %
1) Angabe des Peto-OR statt RR bei Ereigniszahlen von weniger als 1 % in mindestens einer Zelle 2) Angabe nur bei signifikanten Unterschieden, negative Angaben zur ARR zugunsten von Enoxaparin 3) Daten aus der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers 4) Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG A1 1-30 zu Apixaban (S. 19 ff., Ergebnisse der ADVANCE-2 Studie) Verwendete Abkürzungen: OR = Odds Ratio, KI = Konfidenzintervall, RR = Relatives Risiko, ARR = Absolute Risikoreduktion, (S)UE = (schwerwiegendes) unerwünschtes Ereignis, TVT = tiefe Beinvenenthrombose, vs. = versus

b) Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation

Zweckmäßige Vergleichstherapie: Die zweckmäßige Vergleichstherapie zur peri- und postoperativen Primär-
prophylaxe tiefer Venenthrombosen nach elektiven Hüftgelenksersatzoperationen sind diejenigen niedermolekularen Heparine, die für diese Indikation zugelassen sind (z.B. Enoxaparin). Die Wirkstoffe sollen in den für den Schweregrad zugelassenen Dosierungen gegeben und patientenindividuell optimiert werden.

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin): Hinweis für einen geringen Zusatznutzen von Apixaban

Studienergebnisse nach Endpunkten:

Endpunkt

Effektschätzer ¹
[95 %-Ki]
Apixaban vs. Enoxaparin

Ereignisanteil,
(Absolute Risikoreduktion (ARR ²)

p-Wert

Mortalität

Behandlungsperiode ³

Peto-OR 2,71 [0,38; 19,25]

0, 11 % vs. 0,04 %

0,625

Gesamtperiode ⁴

Peto-OR 2,35 [0,53; 10,35]

0,18 % vs. 0,07 %

0,453

Morbidität

Lungenembolie

Behandlungsperiode ³

Peto-OR 0,6 [0,15; 2,42]

0,11 % vs. 0,19 %

0,507

Gesamtperiode ⁴

Peto-OR 0,37 [0,12; 1,14]

0, 11 % vs. 0,33 %

0,091

Symptomatische tiefe Beinvenenthrombose

Behandlungsperiode ³

Peto-OR 0,26 [0,05; 1,3]

0,04 % vs. 0,19 %

0,124

Gesamtperiode ⁴

Peto-OR 0,21 [0,06; 0,78]

0,04 % vs. 0,3 %
(ARR = 0,26 %)

0,021

- Davon symptomatische proximale tiefe Beinvenenthrombose

Behandlungsperiode ³

Peto-OR 0,3 [0,05; 1,73]

0,04 % vs. 0,15 %

0,218

Gesamtperiode ³

Peto-OR 0,22 [0,06; 0,89]

0,04 % vs. 0,26 %
(ARR = 0,22 %)

0,039

- Davon symptomatische distale tiefe Beinvenenthrombose

Behandlungsperiode ³

Peto-OR 1,0 [0,06; 15,94]

0,04 % vs. 0,04 %

1,0

Gesamtperiode ³

Peto-OR 1,0 [0,06; 15,94]

0,04 % vs. 0,04 %

1,0

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Lebensqualität

Keine verwertbaren Daten verfügbar

Nebenwirkungen

Größere Blutungen oder klinisch relevante nicht größere Blutungen

Behandlungsperiode ⁴

RR 0,96 [0,76; 1,21]

4,83 % vs. 5,04 %

0,752

Gesamtperiode

- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen

Größere Blutungen

Behandlungsperiode ⁴

Peto-OR 1,22 [0,65; 2,27]

0,82 % vs. 0,68 %

0,635

Gesamtperiode

- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen

Klinisch relevante nicht größere Blutungen

Behandlungsperiode ⁴

RR 0,9 [0,76; 1,16]

4,08 % vs. 4,51 %

0,458

Gesamtperiode

- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen

Unerwünschte Ereignisse - Blutungen

Behandlungsperiode ⁴

RR 0,99 [0,85; 1,17]

10,03 % vs. 10,08 %

0,964

Gesamtperiode

- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen

Schwere unerwünschte Ereignisse - Blutungen

Behandlungsperiode

Keine Daten

Gesamtperiode ⁴

Peto-OR 2,56 [1,31; 5,03]

0,94 % vs. 0,34 %
(ARR = - 0,6 %)

0,009

Unerwünschte Ereignisse - Gesamtrate

Behandlungsperiode4

RR 0,96 [0,93; 1,00]

65,54 % vs. 68,11 %
(ARR = 2,57 %)

0,048

Gesamtperiode

- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen

Davon TVT als unerwünschtes Ereignis erfasst

Behandlungsperiode

1,68 % vs. 2,59 %

Unerwünschte Ereignisse - Gesamtrate ohne TVT^a

von Tag 1 bis Tag 35

RR 0,97 [0,93; 1,01]

65,2 % vs. 67,3 %

0,105

am Tag 35

RR 0,97 [0,93; 1,01]

65,3 % vs. 67,4 %

0,105

Schwere unerwünschte Ereignisse - Gesamtrate

Behandlungsperiode ⁴

6,88 % vs. 6,47 %

0,547

Gesamtperiode

- Nicht auswertbar aufgrund möglicher Ereignis-Doppelzählungen

Davon TVT als unerwünschtes Ereignis erfasst

Behandlungsperiode

0,3 % vs. 0,68 %

Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen

Behandlungsperiode ⁴

RR 0,82 [0,62; 1,07]

3,4 % vs. 4,17 %

0,151

Davon TVT als unerwünschtes Ereignis erfasst

Behandlungsperiode

0,22 % vs. 0,26 %

1) Angabe des Peto-OR statt RR bei Ereigniszahlen von weniger als 1 % in mindestens einer Zelle
2) Angabe nur bei signifikanten Unterschieden, negative Angaben zur ARR zugunsten von Enoxaparin
3) Daten aus der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers
4) Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG A11-30 zu Apixaban (S. 19 ff., Ergebnisse der ADVANCE-3 Studie)
a) aus den Patientendaten ermittelte Anzahl an Patienten, bei denen als einziges unerwünschtes Ereignis eine TVT registriert wurde:

Apixaban:	von Tag 1 bis Tag 35:	symptomatisch: 1	unklar: 2	(N = 3)	1742/2673
Apixaban:	am Tag 35:	asymptomatisch: 5	unklar: 2	(N = 7)	1745/2673
Enoxaparin:	von Tag 1 bis Tag 35:	symptomatisch: 1	unklar: 2	(N = 3)	1789/2659
Enoxaparin:	am Tag 35:	asymptomatisch: 15	unklar: 4	(N = 19)	1792/2659

Verwendete Abkürzungen:
OR = Odds Ratio,
KI = Konfidenzintervall,
RR = Relatives Risiko,
ARR = Absolute Risikoreduktion,
(S)UE = (schwerwiegendes) unerwünschtes Ereignis,
TVT = tiefe Beinvenenthrombose,
vs. = versus

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Patienten mit elektiver Kniegelenksersatzoperation ca. 165.000 ¹
Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation ca. 225.000 ¹

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen.

4. Therapiekosten ¹² a) Patienten mit elektiver Kniegelenksersatzoperation

Behandlungsdauer:

Bezeichnung der Therapie	Behandlungsmodus	Anzahl Behandlungen pro Patient pro Operation	Behandlungsdauerje Behandlung (Tage)	Behandlungstage pro Patient pro Operation
zu bewertendes Arzneimittel
Apixaban (ELIQUIS®)	2 x täglich 2,5 mg	1 Episode	10 - 14 ¹	10 - 14
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	1 x täglich (4000 I.E. anti-Xa)	1 Episode	11 - 14 ²	11 - 14
1) Behandlungsdauer gemäß Fachinformation 2) Behandlungsdauer gemäß Fachinformation: "[...] solange ein erhöhtes Thromboembolierisiko besteht, im Mittel 7 - 10 Tage [...]", hier: Angaben analog den Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (Dossier Apixaban Modul 3, Tab. 3 - 11) bzw. IQWiG-Nutzenbewertung A11 - 30 S. 64)

Verbrauch:

Bezeichnung der Therapie	Wirkstärke	Menge pro Packung ¹	Durchschnittsverbrauch/Operation
zu bewertendes Arzneimittel
Apixaban (ELIQUIS®)	2,5 mg	10, 20 Tabletten	20 -28 Tabletten
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	4000 I.E. anti-Xa	20 Fertigspritzen	11 - 14 Fertigspritzen
1) für die Behandlung optimale Packungsgröße

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Bezeichnung der Therapie	Kosten/Packung (Apothekenabgabepreis)	Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte ^{1, 2}
Apixaban (ELIQUIS®)	43,44 - 76,36	37,22 - 65,97 (2,05 ¹; 4,17 ²; 8,34 ²)
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	110,53 ³	108,48 Euro (2,05 Euro) ¹
1) Rabatt nach § 130 SGB V 2) Rabatt nach § 130a SGB V 3) Festbetrag

Stand Lauer-Taxe 15. April 2012

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: keine

Jahrestherapiekosten ^a:

Bezeichnung der Therapie	Therapiekosten pro Patient/Operation
zu bewertendes Arzneimittel
Apixaban (ELIQUIS®)	65,97 - 103,19 ¹
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	108,48

a) ohne Berücksichtigung der Krankenhaus- und Rehabilitationsaufenthalte
1) optimale Packungsgrößenkombination

b) Patienten mit elektiver Hüftgeleksersatzoperation

Behandlungsdauer:

Bezeichnung der Therapie	Behandlungsmodus	Anzahl Behandlungen pro Patient pro Operation	Behandlungsdauer je Behandlung (Tage)	Behandlungstage pro Patient pro Operation
Apixaban (ELIQUIS®)	2 x täglich 2,5 mg	1 Episode	32 - 38 ¹	32 - 38
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	1 x täglich (4000 I.E. anti-Xa)	1 Episode	11 - 35 ²	11 -35
1) Behandlungsdauer gemäß Fachinformation 2) Behandlungsdauer gemäß Fachinformation: "[...] solange ein erhöhtes Thromboembolierisiko besteht, im Mittel 7 - 10 Tage [...]" hier: Angaben analog den Angaben IQWiG-Nutzenbewertung A11-30 S. 64, Mindestbehandlungsdauer analog Kniegelenksersatzoperationen 11 Tage

Verbrauch:

Bezeichnung der Therapie	Wirkstärke	Menge pro Packung ¹	Durchschnittsverbrauch/ Operation
zu bewertendes Arzneimittel
Apixaban (ELIQUIS®)	2,5 mg	10, 20, 60 Tabletten	64 - 76 Tabletten
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	4000 I.E. anti-Xa	20 Fertigspritzen	11 - 35 Fertigspritzen
1) für die Behandlung optimale Packungsgröße

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Bezeichnung der Therapie	Kosten (Apothekenabgabepreis)	Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte ^{1, 2}
Apixaban (ELIQUIS®)	43,44 - 206,11	37,22 - 179,05 (2,05 ¹; 4,17 ²; 8,34 ²; 25,01 ²)
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	110,53 ³	108,48 Euro (2,05 Euro) ¹
1) Rabatt nach § 130 SGB V 2) Rabatt nach § 130a SGB V 3) Festbetrag

Stand Lauer-Taxe 15. April 2012

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: keine

Jahrestherapiekosten ^a:

Bezeichnung der Therapie	Therapiekosten pro Patient/Operation
zu bewertendes Arzneimittel
Apixaban (ELIQUIS®)	216,28.245,02 ¹
zweckmäßige Vergleichstherapie
Enoxaparin	108,48 Euro - 216,96 Euro ¹
a) ohne Berücksichtigung der Krankenhaus- und Rehabilitationsaufenthalte 1) optimale Packungsgrößenkombination

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf der Homepage des Gemeinsamen Bundesausschusses am 7. Juni 2012 in Kraft.

1) DRG-Abrechnung 2010

ENDE