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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Nintedanib
Vom 3. September 2015
(BAnz. AT 07.10.2015 B2)
Archiv: 06/2015
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 3. September 2015 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 16. Juli 2015 (BAnz AT 11.09.2015 B1), wie folgt zu ändern:
In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Nintedanib in dem Anwendungsgebiet "Nintedanib (Vargatee) wird angewendet in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie" gemäß dem Beschluss vom 18. Juni 2015 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:
Zugelassenes Anwendungsgebiet
(laut Zulassung vom 15. Januar 2015):
Nintedanib (Ofeva) wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF).
1. Ausmaß des Zusatznutzens des Arzneimittels
Nintedanib ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bestimmt gemäß 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (Verf0) das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 Verf0 festgelegten Kriterien.
Ausmaß des Zusatznutzens:
Geringer Zusatznutzen
Studienergebnisse 1:
| Studie | Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | ||
| N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | HR [95 %-KI] p-Wert 2 | |
| Mortalität | |||||
| Zeit bis zum Tod, unabhängig von der Ursache | |||||
| INPULSIS-1 | 309 | 13 (4,2) | 204 | 13 (6,4) | 0,63 [0,29; 1,36] 0,2880 |
| INPULSIS-2 | 329 | 22 (6,7) | 219 | 20 (9,1) | 0,74 [0,40; 1,35] 0,2995 |
| Test auf Heterogenität: p = 0,75; I 2 = 0 % | |||||
| INPULSIS (gepoolt) | 638 | 35 (5,5) | 423 | 33 (7,8) | 0,70 [0,43; 1,12] 0,13 |
| Zeit bis zum respiratorisch bedingten Tod | |||||
| INPULSIS-1 | 309 | 10 (3,2) | 204 | 10 (4,9) | 0,61 [0,25; 1,47] 0,3515 |
| INPULSIS-2 | 329 | 14 (4,3) | 219 | 11 (5,0) | 0,86 [0,39; 1,90] 0,6654 |
| Test auf Heterogenität: p = 0,57; I 2 = 0 % | |||||
| INPULSIS (gepoolt) | 638 | 24 (3,8) | 423 | 21 (5,0) | 0,74 [0,41; 1,33] 0,31 |
| 1) Analyse auf Basis des Treated Set
2) p-Wert berechnet mittels Log-Rank Test | |||||
Abkürzungen:
HR: Hazard Ratio;
KI: Konfidenzintervall;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis
| Studie | Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | ||
| N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | Hazard Ratio [95 %-KI] p-Wert 2 | |
| Morbidität | |||||
| Zeit bis zur ersten akuten Exazerbation 3 | |||||
| INPULSIS-1 | 309 | 19 (6,1) | 204 | 11 (5,4) | 1,15 [0,54; 2,42] 0,6728 |
| INPULSIS-2 | 329 | 12 (3,6) | 219 | 21 (9,6) | 0,38 [0,19; 0,77] 0,0050 |
| Test auf Heterogenität: p = 0,03; I 2 = 78 % | |||||
| Zeit bis zur ersten adjudizierten akuten Exazerbation 4 | |||||
| INPULSIS-1 | 309 | 7 (2,3) | 204 | 8 (3,9) | 0,55 [0,20; 1,54] 0,2551 |
| INPULSIS-2 | 329 | 5 (1,5) | 219 | 16 (7,3) | 0,20 [0,07; 0,56] ,0020 |
| Test auf Heterogenität: p = 0,17; I 2 = 46 % | |||||
| INPULSIS (gepoolt) | 638 | 12 (1,9) | 423 | 24 (5,7) | 0,33 [0,12; 0,90] 0,0299 |
1) Analyse auf Basis des Treated Set
2) p-Wert berechnet mittels Log-Rank Test
3) Vom Prüfarzt diagnostiziert
4) Durch das IAC bestätigte oder vermutete akute Exazerbationen
Abkürzungen:
HR: Hazard Ratio;
IAC: Independent Adjudication Commitee;
KI: Konfidenzintervall;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis
| Studie | Intervention | N 1 | Baseline | Woche 52 | jährliche Abnahme | Effekt |
| MW2 [ml] (SD) | MW2 [ml] (SD) | MWD3 [ml] (SE) | MWD 3 [ml] (SE) [95 %-KI] p-Wert | |||
| Morbidität | ||||||
| Jährliche Abnahme der FVC (Primärer Studienendpunkt) | ||||||
| INPULSIS-1 | Nintedanib | 309 | 2.756,8 (735,12) | 2.669,0 (772,04) | 114,65 (15,327) | 125,26 (24,209) [77,68; 172,84] < 0,0001 |
| Placebo | 204 | 2.844,5 (820,11) | 2.664,4 (834,01) | 239,91 (18,709) | ||
| INPULSIS-2 | Nintedanib | 329 | 2.672,8 (775,96) | 2.637,3 (811,80) | 113,59 (15,726) | 93,73 (24,907) [44,78; 142,68] 0,0002 |
| Placebo | 219 | 2.619,0 (787,35) | 2.512,5 (821,44) | 207,32 (19,309) | ||
| Test auf Heterogenität: p = 0,36; I 2 = 0 % | ||||||
| INPULSIS (gepoolt) | Nintedanib | 638 | 2.713,5 (757,03) | 2.652,6 (792,29) | 113,59 (10,984) | 109,94 (k. A.) [75,92; 143,97] < 0,0001 |
| Placebo | 423 | 2.727,7 (810,25) | 2.585,1 (829,76) | 223,53 (13,448) | ||
1) Analyse auf Basis des Treated Set
2) Nicht adjustierter Mittelwert
3) MWD [95 %-KI] und p-Wert berechnet mittels Random-Coefficient-Model
Abkürzungen:
FVC: forcierte Vitalkapazität;
KI: Konfidenzintervall;
MW: Mittelwert;
MWD: Mittelwertdifferenz;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
SD: Standardabweichung;
SE: Standardfehler
| Studie | Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | ||
| N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | RR [95 %-KI]
p-Wert | |
| Lebensqualität | |||||
| SGRQ-(< - 4Punkte)-Responder | |||||
| INPULSIS-1 | 309 | 63 (20,4) | 204 | 49 (24,0) | 0,85 [0,61; 1,18] 0,4298 |
| INPULSIS-2 | 329 | 83 (25,2) | 219 | 37 (16,9) | 1,49 [1,05; 2,11] 0,0218 |
| Test auf Heterogenität: p = 0,02; I 2 = 81% | |||||
1) Analyse auf Basis des Treated Set
Abkürzungen:
KI: Konfidenzintervall;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis;
RR: Risk Ratio;
SGRQ: St. George's Respiratory Questionnaire
| Studie | Intervention | Baseline | Woche 52 | Veränderung | Effekt | |||
| N 1 | MW 2 (SD) | N 1 | MW 2 (SD) | N 1 | MW 2 (SD) | MWD 3 (SE) [95 %-KI] p-Wert | ||
| Lebensqualität | ||||||||
| Veränderung SGRQ-Gesamtscore (Punkte) | ||||||||
| INPULSIS-1 | Nintedanib | 298 | 39,55 (17,628) | 240 | 42,67 (20,187) | 289 | 4,34 (0,799) | -0,05 (1,248) [-2,50; 2,40] 0,9657 |
| Placebo | 202 | 39,79 | 163 (18,478) | 42,36 | 200
(21,391) | 4,39 (0,960) | ||
| INPULSIS-2 | Nintedanib | 326 | 39,46 (20,471) | 267 | 40,33 (21,977) | 320 | 2,80 (0,730) | -2,69 (1,151) [-4,95; -0,43] 0,0197 |
| Placebo | 217 | 39,39 | 179 (18,647) | 42,24 | 213 (21,113) | 5,48 (0,891) | ||
| Test auf Heterogenität: p = 0,12; I 2 = 58 % | ||||||||
| Veränderung SGRQ-I-Gesamtscore (Punkte) | ||||||||
| Der SGRQ-I-Gesamtscore wurde mittels einer Transformationsgleichung aus den Daten des SGRQ berechnet. Die Validität des transformierten SGRQ-I-Scores ist unklar, weshalb der Endpunkt Veränderung SGRQ-I-Gesamtscore nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen wird. | ||||||||
| Veränderung SOBQ-Gesamtscore (Punkte) | ||||||||
| Keine statistisch signifikanten Ergebnisse in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und INPULSIS (gepoolt) | ||||||||
| Veränderung CASA-Q Husten-Symptom (Punkte) | ||||||||
| Keine statistisch signifikanten Ergebnisse in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und INPULSIS (gepoolt) Veränderung CASA-Q Husten-Impact (Punkte) | ||||||||
| Keine statistisch signifikanten Ergebnisse in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und INPULSIS (gepoolt) | ||||||||
1) Analyse auf Basis des Treated Set
2) nicht adjustierte Mittelwerte
3) MWD [95 %-KI] und p-Wert berechnet mittels MMRM
Abkürzungen:
CASA-Q: Cough and Sputum Assessment Questionnaire;
IPF: Idiopathische Lungenfibrose;
KI: Konfidenzintervall;
MW: Mittelwert;
MWD: Mittelwertdifferenz;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
SD: Standardabweichung;
SE: Standardfehler;
SGRQ: St. George's Respiratory Questionnaire;
SGRQ-I: SGRQ IPF spezifische Version;
SOBQ: Shortness of Breath Questionnaire
| Studie | Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | ||
| N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | N 1 | Patienten mit Ereignis bis Woche 52 n (%) | RR [95 %-KI]
p-Wert | |
| Lebensqualität | |||||
| Patient's Global Impression of Change (PGI-C) | |||||
| INPULSIS-1 | 309 | 188 (60,8) | 204 | 112 (54,9) | 1,11 [0,95; 1,29] 0,18 |
| INPULSIS-2 | 329 | 203 (61,7) | 219 | 118 (53,9) | 1,15 [0,99; 1,33] 0,07 |
| Test auf Heterogenität: p = 0,76; I 2 = 0 % | |||||
| INPULSIS (gepoolt) | 638 | 391 (61,3) | 423 | 230 (54,4) | 1,13 [1,01; 1,25] 0,03 |
1) Analyse auf Basis des Treated Set
Abkürzungen:
KI: Konfidenzintervall;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis;
RR: Risk Ratio
| Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | |||
| Studie | N 1 | n (%) | N 1 | n (%) | RR [95 %-KI] p-Wert |
| Nebenwirkungen INPULSIS-1 | |||||
| UE allgemein | |||||
| UEs gesamt | 309 | 298 (96,4) | 204 | 181 (88,7) | 1,09 (1,03; 1,15] < 0,001 |
| UEs CTCAE-Grad > 3 | 309 | 81 (26,2) | 204 | 37 (18,1) | 1,15 [0,87; 1,53] k. A. |
| SUEs gesamt | 309 | 96 (31,1) | 204 | 55 (27,0) | 1,45 [1,02; 2,04] 0,318 |
| permanente Dosisreduktion aufgrund von UEs | 309 | 52 (16,8) | 204 | 2 (1,0) | 17,17 [4,23; 69,69] k. A. |
| Therapieabbruch aufgrund von UEs | 309 | 65 (21,0) | 204 | 22 (10,8) | 1,95 [1,24; 3,06] 0,002 |
| Tod aufgrund von UEs | 309 | 12 (3,9) | 204 | 10 (4,9) | 0,79 [0,35; 1,80] 0,577 |
| UE von besonderem Interesse (a priori) | |||||
| Diarrhoe | 309 | 190 (61,5) | 204 | 38 (18,6) | 3,30 [2,45; 4,46] < 0,001 |
| Übelkeit | 309 | 70 (22,7) | 204 | 12 (5,9) | 3,85 [2,14; 6,92] < 0,001 |
| Erbrechen | 309 | 40 (12,9) | 204 | 4 (2,0) | 6,60 [2,40; 18,17] < 0,001 |
| Appetitlosigkeit | 309 | 26 (8,4) | 204 | 14 (6,9) | 1,23 [0,66; 2,29] 0,521 |
| Gewichtsverlust | 309 | 25 (8,1) | 204 | 13 (6,4) | 1,27 [0,67; 2,42] 0,467 |
1 Analyse auf Basis des Treated Set
Abkürzungen:
CTCAE: Comnnon Terminology Criteria for Adverse Events;
k. A.: Keine Angabe;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis;
RR: Risk Ratio;
(S)UEs: (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse
| Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | |||
| Studie | N 1 | n (%) | N 1 | n (%) | RR [95 %-KI] p-Wert |
| Nebenwirkungen INPULSIS-2 | |||||
| UE allgemein | |||||
| UEs gesamt | 329 | 311 (94,5) | 219 | 198 (90,4) | 1,05 [0,99; 1,10] 0,066 |
| UEs CTCAE-Grad > 3 | 329 | 93 (28,3) | 219 | 62 (28,3) | 0,91 [0,70; 1,17] k. A. |
| SUEs gesamt | 329 | 98 (29,8) | 219 | 72 (32,9) | 1,00 [0,76; 1,31] 0,444 |
| permanente Dosisreduktion aufgrund von UEs | 329 | 49 (14,9) | 219 | 0 (0,0) | 66,00 [4,09; 1064,43] k. A. |
| Therapieabbruch aufgrund von UEs | 329 | 58 (17,6) | 219 | 33 (15,1) | 1,17 [0,79; 1,73] 0,430 |
| Tod aufgrund von UEs | 329 | 25 (7,6) | 219 | 21 (9,6) | 0,79 [0,46; 1,38] 0,411 |
| UE von besonderem Interesse (a priori) | |||||
| Diarrhoe | 329 | 208 (63,2) | 219 | 40 (18,3) | 3,46 [2,58; 4,64] < 0,001 |
| Übelkeit | 329 | 86 (26,1) | 219 | 16 (7,3) | 3,58 [2,16; 5,93] < 0,001 |
| Erbrechen | 329 | 34 (10,3) | 219 | 7 (3,2) | 3,23 [1,46; 7,16] 0,002 |
| Appetitlosigkeit | 329 | 42 (12,8) | 219 | 10 (4,6) | 2,80 [1,43; 5,45] 0,001 |
| Gewichtsverlust | 329 | 37 (11,2) | 219 | 2 (0,9) | 12,31 [3,00; 50,57] < 0,001 |
1) Analyse auf Basis des Treated Set
Abkürzungen:
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
k. A.: Keine Angabe;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis;
RR: Risk Ratio;
(S)UEs: (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse
| Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | |||
| Studie | N 1 | n (%) | N 1 | n (%) | RR [95 %-KI] p-Wert |
| Nebenwirkungen INPULSIS (gepoolt) | |||||
| UE allgemein | |||||
| UEs gesamt Test auf Heterogenität: p = 0,30; I 2 = 7 % | 638 | 609 (95,5) | 423 | 379 (89,6) | 1,06 [1,03; 1,11] 0,001 |
| UEs CTCAE-Grad > 3 Test auf Heterogenität: p = 0,21; I 2 = 36 % | 638 | k. A. | 423 | k. A. | 1,01 [0,80; 1,28] 0,91 |
| SUEs gesamt Test auf Heterogenität: p = 0,10; I 2 = 63 % | |||||
| permanente Dosisreduktion aufgrund von UEs Test auf Heterogenität: p = 0,37; I 2 = 0 % | 638 | 101 (15,8) | 423 | 2 (0,005) | 22,55 [6,45; 78,80] < 0,001 |
| Therapieabbruch aufgrund von UEs Test auf Heterogenität: p = 0,09; I 2 = 65 % | |||||
| Tod aufgrund von UEs Test auf Heterogenität: p = 1,00; I 2 = 0 % | 638 | 37 (5,8) | 423 | 31 (7,3) | 0,79 [0,50; 1,25] 0,32 |
| UE von besonderem Interesse (a priori) | |||||
| Diarrhoe Test auf Heterogenität: p = 0,82; I 2 = 0 % | 638 | 398 (62,4) | 423 | 78 (18,4) | 3,38 [2,74; 4,17] < 0,001 |
| Übelkeit Test auf Heterogenität: p = 0,85; I 2 = 0 % | 638 | 156 (24,5) | 423 | 28 (6,6) | 3,69 [2,52; 5,41] < 0,001 |
| Erbrechen Test auf Heterogenität: p = 0,27; I 2 = 17 % | 638 | 74 (11,6) | 423 | 11 (2,6) | 4,31 [2,15; 8,61] < 0,001 |
| Appetitlosigkeit Test auf Heterogenität: p = 0,08; I 2 = 68 % | |||||
| Gewichtsverlust Test auf Heterogenität: p = 0,002; I 2 = 90 % | |||||
1) Analyse auf Basis des Treated Set
Abkürzungen:
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
k. A.: Keine Angabe;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis;
RR: Risk Ratio;
(S)UEs: (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse
| Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | |||
| N 1 | n (%) | N 1 | n (%) | RR [95 %-KI] p-Wert | |
| Nebenwirkungen INPULSIS-1 | |||||
| UE von besonderem Interesse (zusätzlich, laut Angaben im Dossier) | |||||
| Gastrointestinale Perforationen | 309 | k. A. | 204 | k. A. | k. A. |
| Leberenzymerhöhung (AST, ALT) > 3 x U2 | 309 | k. A. | 204 | k. A. | k. A. |
| Bilirubinerhöhung > 1,5 x ULN | 309 | k. A. | 204 | k. A. | k. A. |
| ALKP-Erhöhung > 1,5 x ULN | 309 | k. A. | 204 | k. A. | k. A. |
| Unerwünschte kardiale Ereignisse | 309 | 30 (9,7) | 204 | 19 (9,3) | 1,04 [0,60; 1,80] 0,882 |
| Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse | 309 | 14 (4,5) | 204 | 11 (5,4) | 0,84 [0,39; 1,81] 0,657 |
| Tödliche kardiale Ereignisse | 309 | 1 (0,3) | 204 | 2 (1,0) | 0,33 [0,03; 3,62] 0,340 |
| Myokardinfarkt/akuter Myokardinfarkt | 309 | 5 (1,6) | 204 | 1 (0,5) | 3,30 [0,39; 28,05] 0,2449 |
| Arterielle thromboembolische Ereignisse | 309 | 8 (2,6) | 204 | 1 (0,5) | 5,28 [0,67; 41,91] 0,0764 |
| Bronchitis | 309 | 36 (11,7) | 204 | 28 (13,7) | 0,85 [0,54; 1,35] 0,486 |
| Nasopharyngitis | 309 | 39 (12,6) | 204 | 34 (16,7) | 0,76 [0,50; 1,16] 0,199 |
| Unerwünschte Blutungsereignisse | 309 | 29 (9,4) | 204 | 17 (8,3) | 1,13 [0,64; 2,00] 0,6832 |
1) Analyse auf Basis des Treated Set
2) Laut Fachinformation wird bei einer Transaminaseerhöhung (AST, ALT) von > 3 x ULN eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie mit Nintedanib empfohlen
Abkürzungen:
k. A.: Keine Angabe;
N: Gesamtanzahl Treated Set;
n: Anzahl der Studienteilnehmer im Treated Set mit Ereignis;
RR: Risk Ratio;
ULN: Upper Limit of Normal (oberer Normgrenzwert)
| Interventionsgruppe Nintedanib | Kontrollgruppe Placebo | Intervention vs. Kontrolle | |||
| N 1 | n (%) | N 1 | n (%) | RR [95 %-KI] p-Wert | |